細(xì)胞周期調(diào)控因子預(yù)測晚期胃癌預(yù)后

細(xì)胞周期調(diào)控因子預(yù)測晚期胃癌預(yù)后

韓國Lee等的研究表明，細(xì)胞周期調(diào)控因子的表達(dá)對晚期胃癌患者有臨床價值。

有報道說,細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）及其抑制因素的失控在胃癌的發(fā)生及發(fā)展中起關(guān)鍵作用，但對胃癌病人的臨床意義仍不清楚。

Lee等的研究納入Asan醫(yī)療中心102例晚期胃癌患者，后者均在1994年接受手術(shù)治療。對切除胃標(biāo)本進(jìn)行細(xì)胞周期蛋白D1、CDK抑制因子（p16、p21及p27）及p53免疫組化染色，觀察上述因子的表達(dá)與臨床病理資料的關(guān)系。

結(jié)果顯示，102例病人中11例（11％）病人表達(dá)細(xì)胞周期蛋白D1，26例（25％）病人表達(dá)p53，59例（58％）病人不表達(dá)p16、p21及p27，15例（15％）病人和77例（75％）病人p16表達(dá)與p21、p27、p53及細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)顯著相關(guān)（P＜0.05）。而且，p21的表達(dá)與p27的表達(dá)顯著相關(guān)（P＜0.05）。p53陽性的晚期胃癌病人遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較常見（P＜0.05）。p21表達(dá)降低與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.05）。p16、p21、p27及p53陽性病 性病人及陰性病人的生存期無顯著差異。過度表達(dá)細(xì)胞周期蛋白D1的晚期胃癌病人生存期顯著短于不表達(dá)細(xì)胞周期蛋白D1的病人（生存期中位數(shù)分別為26個月對60個月，P＜0.05）。

胃癌晚期后癥狀

晚期胃癌從某些癥狀上來說是胃癌早期癥狀的放大，因此有些晚期癥狀是我們可以預(yù)見的。
　　第一、瘦弱和貧血
　　根據(jù)臨床統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：胃癌晚期患者有90%身體都非常的瘦弱，這種體重減輕的程度是遞增的，比如第一次是3公斤，然后就有5公斤以上，之后趨于平緩；胃癌晚期患者大約有50%的人都患有貧血，如四肢乏力、精神萎靡等癥狀。
　　第二、胃癌晚期癥狀的患者上腹疼痛明顯且持續(xù)時間較長，而且不易緩解。
　　當(dāng)然這也與患者的個體有關(guān)，因此疼痛程度輕重不一。嚴(yán)重癥狀的患者可有脹痛、水腫、鈍痛、銳痛等表現(xiàn)，進(jìn)食后不能緩解，而且這些癥狀反而會有所加重。有的患者還伴有食欲不振、惡心嘔吐、飽脹、吞咽困難等癥狀，這些癥狀并有逐漸加重的趨勢。
　　第三、晚期胃癌的轉(zhuǎn)移幾率比較大，一般可直接蔓延至鄰近的胰腺、肝臟、橫結(jié)腸等，也可經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)移至胃周圍淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)，有的在左鎖骨上可觸及質(zhì)硬不活動的淋巴結(jié)。還可通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)移至肝、肺、腦、骨骼、卵巢等處，從而出現(xiàn)腹水、黃疸、肝臟腫大等癥狀。還可引起胃穿孔、出血、壞死、梗阻等并發(fā)癥。晚期胃癌的癥狀還有嘔血、黑便或大便隱血陽性等。
　　第四、上腹痛。
　　該癥狀是胃癌癥狀中最常見的，不僅是胃癌晚期的癥狀，而且會在胃癌的早期癥狀和中期癥狀中出現(xiàn)。初起時僅感上腹脹、沉重感，常被認(rèn)為是胃炎、潰瘍病等，給予相應(yīng)治療后可暫緩解，但短期內(nèi)又重復(fù)發(fā)作。如疾病進(jìn)一步發(fā)展，癥狀將加重，疼痛發(fā)作頻繁并可向腰背部放射，此時已是疾病的中晚期表現(xiàn)。
　　第五、食欲減退、消瘦、乏力
　　這是另一組常見而又不特異的癥狀，同樣的不僅是胃癌晚期的癥狀，而且會在胃癌的早期癥狀和中期癥狀中出現(xiàn)。但有時可作為胃癌的首發(fā)癥狀。本組癥狀可能為疾病消耗出現(xiàn)惡病質(zhì)，亦可能為進(jìn)食后腹脹不適而自動限食所致。
　　第六、惡心、嘔吐
　　表現(xiàn)為進(jìn)食后飽脹或惡心感，此癥狀常是因腫瘤引起梗阻或胃功能紊亂所致。
　　第七、出血和黑便
　　為潰瘍形成、胃癌腫瘤侵蝕黏膜下血管所致，可出現(xiàn)在胃癌患者初期到后期的癥狀。
　　第八、其他癥狀
　　賁門部的胃癌可有進(jìn)食不順利感，進(jìn)而發(fā)展為吞咽困難及食物反流。胃癌引起急性穿孔則有全腹疼痛及腹膜炎的癥狀。部分患者可出現(xiàn)腹瀉、便秘及下腹不適，也可有發(fā)熱等。

姐姐得了癌癥晚期………………

您好,全家好! 患惡性腫瘤有望治愈{注:放療后腫瘤一但破裂很難救治}
據(jù)本人所知,目前全球醫(yī)藥界無法控制腫瘤及癌細(xì)胞擴散,更談不上腫瘤痿縮,一切化療,最終結(jié)果殺不死腫瘤細(xì)胞,反而殺死了人體正常細(xì)胞,化療后當(dāng)大量營養(yǎng)輸入后,造成腫瘤擴散更快.人正常細(xì)胞尚未恢復(fù),而腫瘤細(xì)胞迅速擴散全身,真正懂得化療所帶來的傷害,不能化療,如此繼續(xù)下去,最終提前結(jié)束可貴的生命,到目前為止,只有本人已有能力治愈此病,需要可隨時來電.趙媽患惡性腫瘤后期轉(zhuǎn)移,大醫(yī)院醫(yī)治無效，經(jīng)我治療服藥3個月,明顯從X片檢測數(shù)據(jù)看出腫瘤痿縮,服藥3天舌色變，脈變，隨后天天向好轉(zhuǎn)變,一直從脈實，脈細(xì)弱,沉弱等一直往脈浮粗轉(zhuǎn)變;目前治療惡性腫瘤后期患者8位,都向好轉(zhuǎn)變,都同步從各醫(yī)學(xué)檢測數(shù)據(jù)，看出病好，只要根據(jù)中醫(yī)標(biāo)本兼治,扶正祛邪綜合治療方?只要用藥得當(dāng),此病不難治愈,無論何種腫瘤,都無需手術(shù),盡管被當(dāng)今醫(yī)科藥界認(rèn)為無治愈良藥, （那怕腫瘤后期轉(zhuǎn)移）,照樣在藥物作用下腫瘤痿縮,,隨著法律不斷完善,不久將發(fā)輝中醫(yī)本來面目,過去幾年幾千年的不可能,很快,不但將都成為可能,而且都將變成事實,隨著中醫(yī)振興時機到來,不久將服務(wù)與患者,不但造福我們民族, 也服務(wù)與全人類;祝您全家好運；不妨點擊登絡(luò)以下網(wǎng)頁可作參考；
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參考資料：查看央視自傲/bbs/userbook.jsp?qt=0&qm=1&pn=1&qw=%D7%D4%B0%C111

大體發(fā)展過程：胃潰瘍--胃穿孔--胃癌
臨床表現(xiàn)

(一)癥狀

1．早期胃癌70％以上無明顯癥狀，隨著病情的發(fā)展，可逐漸出現(xiàn)非特異性的、酷似胃炎或胃潰瘍的癥狀，包括上腹部飽脹不適或隱痛、泛酸、噯氣、惡心，偶有嘔吐、食欲減退、黑便等。

2．進(jìn)展期胃癌癥狀見胃區(qū)疼痛，常為咬嚙性，與進(jìn)食無明顯關(guān)系，也有類似消化性潰瘍疼痛，進(jìn)食后可以緩解。上腹部飽脹感、沉重感、厭食、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、消瘦、貧血、水腫、發(fā)熱等。

賁門癌主要表現(xiàn)為劍突下不適，疼痛或胸骨后疼痛，伴進(jìn)食梗阻感或吞咽困難；胃底及賁門下區(qū)癌常無明顯癥狀，直至腫瘤巨大而發(fā)生壞死潰破引起上消化道出血時才引起注意，或因腫瘤浸潤延伸到賁門口引起吞咽困難后始予重視；胃體部癌以膨脹型較多見，疼痛不適出現(xiàn)較晚；胃竇小彎側(cè)以潰瘍型癌最多見，故上腹部疼痛的癥狀出現(xiàn)較早，當(dāng)腫瘤延及幽門口時，則可引起惡心、嘔吐等幽門梗阻癥狀。

癌腫擴散轉(zhuǎn)移可引起腹水、肝大、黃疸及肺、腦、心、前列腺、卵巢、骨髓等的轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。

(二)體征

絕大多數(shù)胃癌病人無明顯體征，部分病人有上腹部輕度壓痛。位于幽門竇或胃體的進(jìn)展期胃癌有時可捫及腫塊，腫塊常呈結(jié)節(jié)狀、質(zhì)硬，當(dāng)腫瘤向鄰近臟器或組織浸潤時，腫塊常固定而不能推動，女性病員在中下腹捫及腫塊，常提示為krukenbe瘤可能。當(dāng)胃癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時，可在腫大的肝臟觸及結(jié)節(jié)狀塊物。當(dāng)腹腔轉(zhuǎn)移腫塊壓迫膽總管時可發(fā)生梗阻性黃疸。有幽門梗阻者上腹部可見擴張之胃型，并可聞及震水聲，癌腫通過胸導(dǎo)管轉(zhuǎn)移可出現(xiàn)左鎖骨上淋巴結(jié)腫大。晚期胃癌有盆腔種植時，直腸指檢于膀胱(子宮)直腸窩內(nèi)可捫及結(jié)節(jié)。有腹膜轉(zhuǎn)移時可出現(xiàn)腹水。小腸或系膜轉(zhuǎn)移使腸腔縮窄可導(dǎo)致部分或完全性腸梗阻。癌腫穿孔導(dǎo)致彌漫性腹膜炎時出現(xiàn)腹肌板樣僵硬、腹部壓痛等腹膜刺激癥狀，亦可浸潤?quán)徑坏琅K器而形成內(nèi)瘺。

(三)常見并發(fā)癥

1、 當(dāng)并發(fā)消化道出血，可出現(xiàn)頭暈、心悸、解柏油樣大便、嘔吐咖啡色物。
2、 胃癌腹腔轉(zhuǎn)移使膽總管受壓時，可出現(xiàn)黃疸，大便陶土色。
3、 合并幽門梗阻，可出現(xiàn)嘔吐，上腹部見擴張之胃型、聞及震水聲。
4、 癌腫穿孔致彌漫性腹膜炎，可出現(xiàn)腹肌板樣僵硬、腹部壓痛等腹膜刺激癥。
5、 形成胃腸瘺管，見排出不消化食物。

常規(guī)治療

外科治療在胃癌的治療中有重要地位，是目前能達(dá)到治愈目的的主要治療方法。對不能做根治性切除的也應(yīng)根據(jù)病人具體情況爭取做原發(fā)灶的姑息切除術(shù)。此外，根據(jù)胃癌的病期、腫瘤的生物學(xué)特性及患者的機體情況全面考慮，選擇化療、放療、中醫(yī)中藥治療、免疫治療。

（一）外科治療
凡臨床檢查無明顯轉(zhuǎn)移征象，各重要臟器無嚴(yán)重器質(zhì)性病變，估計全身營養(yǎng)狀態(tài)、免疫功能能忍受手術(shù)者均應(yīng)予剖腹探查的機會。有時即使有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或伴有幽門梗阻、穿個等嚴(yán)重并發(fā)癥而一般情況尚能耐受手術(shù)者，亦應(yīng)予以姑息性手術(shù)的機會，以緩解癥狀，減輕痛苦，
胃癌手術(shù)治療的效果與胃癌的早期診斷、病理形態(tài)和手術(shù)方案的選擇有很大關(guān)系。根據(jù)對胃癌生物學(xué)行為的研究，上部胃癌比中下部胃癌手術(shù)預(yù)后差，因中下部胃癌以團生者多，而上部胃癌以彌生者多。腫瘤大小對預(yù)后無明顯關(guān)系，浸潤彌漫型胃癌因其邊緣不清，手術(shù)切除范圍不易確定，且此種類型的胃癌有轉(zhuǎn)移者多而廣泛，手術(shù)不易徹底清除．故：年生存率較低。而團生型胃癌胃周淋巴結(jié)多屬輕度轉(zhuǎn)移且位于癌灶附近，手術(shù)容易徹底清除，故預(yù)后較好。綜合30年來國內(nèi)外胃癌術(shù)后的5年生存率在20％一30％。

(二)化學(xué)治療
胃癌的化療有效率較低，只能作為輔助療法，即一般作為手術(shù)的術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后的符助治療，可以達(dá)到以下目的：(1)使病灶局限，以提高手術(shù)切除率。(2)減少術(shù)中腫瘤細(xì)胞播散、種植的機會。(3)根治術(shù)后輔助化療，以消滅可能存在的殘留病灶以防止轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。(4)姑息性手術(shù)治療后，可控制病情發(fā)展，延長生存期。

(三)放射治療
凡未分化癌，低分化癌，管狀腺癌、乳頭狀腺癌對放療有一定的敏感性，癌灶小而淺者、無潰瘍者效果最好，可使腫瘤全部消失。粘液腺癌及印戒細(xì)胞癌對放療無效，故為禁忌。
胃癌的術(shù)前放療能使60％以上病員的原發(fā)腫瘤有不同程度的退縮，切除率比單純手術(shù)組提高5．3％－20％，5年生存率可提高11．9％。對原發(fā)灶已切除、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在兩組以內(nèi)或原發(fā)灶侵及漿膜面并累及胰腺、無腹膜及肝轉(zhuǎn)移者可行術(shù)中放療。對手術(shù)中無法切除者，應(yīng)在癌殘留處以銀莢標(biāo)記之，術(shù)后經(jīng)病理證實其組織學(xué)類型非粘液癌或印戒細(xì)胞癌可行術(shù)后補充放療。

(四)免疫治療
免疫治療的適應(yīng)證包括：①早期胃癌根治術(shù)后適合全身應(yīng)用免疫刺激劑；②不能切除的或姑息切除的病例可在殘留癌內(nèi)直接注射免疫刺激劑；③晚期病人伴有腹水者適于腹腔內(nèi)注射免疫增強藥物。

（五）內(nèi)鏡治療
早期胃癌患者如有全身性疾病不宜手術(shù)切除者可采用內(nèi)鏡治療術(shù)，此外通過內(nèi)鏡應(yīng)用激光、微波及注射無水酒精等亦可取得根治效果。

熱點綜述 | circRNA在癌癥和腫瘤學(xué)中的新作用

在過去的十年中，環(huán)狀RNA (circRNAs)作為一大類主要是非編碼RNA分子出現(xiàn)，通過不同的作用機制在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此前，《 Nature Reviews Clinical Oncology 》發(fā)表了題為“The emerging roles of circRNAs  in cancer and oncology”的綜述文章， 回顧了目前關(guān)于circRNA在癌癥中的生物發(fā)生、調(diào)節(jié)和功能的知識，以及它們作為生物標(biāo)記物、治療劑和藥物靶點的臨床潛力。

circRNA的生物生成依賴于典型的剪接體機制，但其效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于常規(guī)的線性剪接。然而，一旦circRNAs形成，它們就特別穩(wěn)定，并能在細(xì)胞質(zhì)中積累。

典型RNA剪接通過內(nèi)含子將上游5′剪接位點（剪接供體）連接到下游3′剪接位點（剪接受體），導(dǎo)致相鄰?fù)怙@子之間的內(nèi)含子被移除。然而，許多前mRNA可以進(jìn)行反剪接，即下游剪接供體與上游剪接受體相連接，跨越一個或多個外顯子，產(chǎn)生一個共價封閉的circRNA。對于許多基因來說，前mRNA的線性剪接和反剪接之間會發(fā)生競爭，有幾個因素會影響這兩種剪接方式的平衡。在癌癥中，這種平衡經(jīng)常被破壞，導(dǎo)致circRNA的表達(dá)失調(diào)。

反向剪接需要在下游剪接供體和上游剪接受體位點兩側(cè)的內(nèi)含子上繞圈，使這些剪接位點接近，并產(chǎn)生外顯子circRNAs（EcircRNAs）；或者，如果內(nèi)含子保留在環(huán)中，則產(chǎn)生外顯子-內(nèi)含子環(huán)狀RNA（EIciRNAs）。反向內(nèi)含子重復(fù)序列（如Alu元件）、非重復(fù)互補序列或RNA結(jié)合蛋白（RBPs）的二聚化可促進(jìn)環(huán)狀結(jié)構(gòu)的形成。

一種新型的circRNAs，即readthrough circRNAs，是通過轉(zhuǎn)錄終止的失敗而產(chǎn)生的，轉(zhuǎn)錄本由此延伸到下游基因并隨后反向擴增。因此，circRNA可以包含來自相鄰基因的外顯子。轉(zhuǎn)錄終止的整體效率已被證明在癌癥中發(fā)生了改變，這增加了readthrough circRNAs影響疾病表型的可能性。

由于易位連接上游和下游內(nèi)含子中互補序列的并置，染色體易位可導(dǎo)致融合circRNAs（f-circRNAs），這可能獨立于其融合蛋白對應(yīng)物而促進(jìn)癌癥的發(fā)展。與致癌融合蛋白結(jié)合，f-circRNA甚至可以促進(jìn)體內(nèi)白血病的進(jìn)展。

此外，circRNA可以通過其宿主基因啟動子的超甲基化或改變組蛋白修飾而經(jīng)歷癌癥特異性轉(zhuǎn)錄沉默。

EcircRNAs主要定位于細(xì)胞質(zhì)，而EIciRNAs和ciRNAs通常保留在細(xì)胞核中。circRNAs如何從細(xì)胞核中輸出尚不完全清楚，但ATP依賴的RNA螺旋酶DDX39A和剪接體RNA螺旋酶DDX39B已被證明參與這一過程，其方式取決于circRNA的長度。此外，N6-甲基腺苷（m6A）修飾經(jīng)常出現(xiàn)在circRNA中，并被證明會影響其出核。

circRNA對線性RNA降解機制有抵抗力，circRNA降解的機制尚待完全闡明。例如ciRS-7（也稱為CDR1as），可以通過依賴于特定miRNA的高度互補結(jié)合位點miR-671的方式降解，該位點可以觸發(fā)Argonaute 2（AGO2）對產(chǎn)生的雙鏈RNA雙鏈體的切割，Argonaute 2是RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物的關(guān)鍵成分。在一個更全面的層面上，核內(nèi)核糖核酸酶與circRNA降解有關(guān)。此外，高度結(jié)構(gòu)化的circRNAA可能會受到ATP依賴性解旋酶UPF1和G3BP1介導(dǎo)的降解，其降解方式可能取決于G3BP1固有的內(nèi)切核酸酶活性。

circRNA發(fā)揮其功能從而影響癌癥發(fā)生和發(fā)展的機制多種多樣。circRNA的序列和穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)錄后修飾、二級結(jié)構(gòu)以及它們的積累方式和定位決定了它們的功能。

MicroRNA sponging。 位于細(xì)胞質(zhì)中的circRNAs可以通過對miRNAs的海綿化作用參與轉(zhuǎn)錄后的基因調(diào)控，從而阻止特定的miRNAs與靶mRNAs相互作用并抑制它們。最好的miRNA海綿候選者ciRS-7含有超過60個miR-7結(jié)合位點，可能在某些組織中作為競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）發(fā)揮作用。然而，ciRS-7在癌細(xì)胞中作為ceRNA發(fā)揮作用的觀點受到了挑戰(zhàn)，在推斷circRNA的miRNA海綿特性時，應(yīng)考慮該領(lǐng)域的一些爭議。CircHIPK3是另一個具有潛在海棉特性的circRNA的例子，它可能結(jié)合幾種不同的miRNA，包括抑制腫瘤的miR-124，沉默這種circRNA可以抑制細(xì)胞生長。

蛋白質(zhì)相互作用。 一些circRNAs可以與RBP相互作用，起到蛋白質(zhì)海綿或抑制劑的作用，可以作為支架使不同的蛋白質(zhì)接近，或者可以將蛋白質(zhì)招募到特定的亞細(xì)胞隔室。例如一種在HeLa細(xì)胞中具有蛋白質(zhì)海綿特性的circRNA，即circPABPN1，它與線性 PABPN1 mRNA競爭結(jié)合ELAV1（也稱為HuR），從而抑制PABPN1翻譯。

circRNA的翻譯 。檢測circRNA衍生肽或蛋白質(zhì)的實驗存在許多缺陷，因此應(yīng)仔細(xì)設(shè)計。作為一個類別，circRNAs通常被認(rèn)為是非編碼的；然而，包括circ-ZNF609和circMbl在內(nèi)的特定circRNA含有內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點（IRES），可以進(jìn)行不依賴于cap的翻譯，而包括circARHGAP35在內(nèi)的其他circRNA可以進(jìn)行m6A依賴翻譯。一些circRNA，包括一個來源于E-鈣粘蛋白基因（CDH1）的circRNA（命名為circ-E-Cad），編碼在癌癥中具有潛在功能相關(guān)性的獨特肽，本綜述稍后將進(jìn)一步討論。circRNA還可以編碼與癌癥功能相關(guān)的較大蛋白質(zhì)（如circARHGAP35和circMAPK1產(chǎn)生的致癌蛋白質(zhì)）。此外，來源于病毒的circRNA可以被翻譯，如來源于人乳頭瘤病毒的circE7，其在宮頸癌和頭頸癌中大量表達(dá)并具有致癌活性。

circRNA主要是在疾病背景下研究的，但越來越多的證據(jù)也表明在正常生理條件下具有重要功能。在這里，我們關(guān)注與癌癥相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程。有趣的是， 多項研究指出了特定circRNA在維持胚胎和成人干細(xì)胞的干細(xì)胞和多能干細(xì)胞中的關(guān)鍵作用，而其他研究表明circRNA是干細(xì)胞分化和組織發(fā)育、維持和恢復(fù)的重要決定因素。

在致癌轉(zhuǎn)化過程中，經(jīng)常觀察到從頭獲得的干細(xì)胞和發(fā)育基因表達(dá)程序，由此產(chǎn)生的細(xì)胞具有無限的自我更新潛力。因此 circRNA包括上面描述的那些作用，有望在解除管制時在癌癥發(fā)展中發(fā)揮作用。 例如，circ-ZNF609已在癌癥中被廣泛研究，并顯示通過增強肝癌細(xì)胞的干性促進(jìn)肝癌的發(fā)生。在機制上，circ-ZNF609通過分泌miR-15a-5p和miR-15b-5p激活HCC細(xì)胞中的Hedgehog信號，其參與Hedgehog信號通路轉(zhuǎn)錄因子GLI2的轉(zhuǎn)錄后沉默。CircZKSCAN1和circEPHB4是另外兩個分別調(diào)節(jié)肝癌和膠質(zhì)瘤中腫瘤干細(xì)胞特性的circRNA的例子。此外，來源于E-鈣粘蛋白前體mRNA的circ-E-Cad編碼肽C-E-Cad，與EGFR相互作用并激活下游STAT3信號，從而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、存活和侵襲，從而有助于維持膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的癌干細(xì)胞狀態(tài)。源自致癌病毒的circRNAs也可能誘發(fā)癌癥干細(xì)胞的特性，如胃癌中Epstein-Barr病毒衍生的circLMP2A就是一個例子。

除了癌細(xì)胞干性之外，在所有常見的癌癥類型和許多罕見的惡性腫瘤中都觀察到廣泛的circRNA表達(dá)失調(diào)，在快速增殖的癌細(xì)胞中circRNA水平通常降低。

調(diào)控細(xì)胞周期的circRNA。 已發(fā)現(xiàn)許多單獨的環(huán)狀RNA促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展。研究者們發(fā)現(xiàn)許多circRNA是細(xì)胞增殖所必需的，包括circHIPK3和circKLHL，對于這些circRNAs，用短發(fā)夾RNA介導(dǎo)的敲除法也觀察到了類似的表型。對circFAM120A進(jìn)一步的機制分析，發(fā)現(xiàn)這種circRNA通過競爭性地與IGF2BP2（一種翻譯抑制劑）結(jié)合，促進(jìn)了來自其宿主基因FAM120A（一種參與AKT信號通路的腫瘤基因）的mRNA的有效翻譯，盡管circRNA的含量比mRNA少。這一發(fā)現(xiàn)意味著IGF2BP2優(yōu)先與circRNA轉(zhuǎn)錄物結(jié)合，而circFAM120A的m6A修飾被證明是其增強IGF2BP2結(jié)合能力的原因。與FAM120A一樣，MAPK1是一個直接參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的致癌基因，導(dǎo)致細(xì)胞增殖。在肺鱗癌中，源自TP63基因的circRNA的上調(diào)，circTP63也能促進(jìn)細(xì)胞增殖。Circ-ZNF609還通過調(diào)節(jié)G1/S轉(zhuǎn)換直接參與細(xì)胞周期。CircPVT1來自非編碼的PVT1基因座，是另一個在癌癥中被廣泛研究的circRNA，大多數(shù)研究表明其致癌活性是通過增強細(xì)胞周期的進(jìn)展。

circRNA與細(xì)胞凋亡或自噬。 盡管獲得了大量的遺傳和表觀遺傳畸變，避免細(xì)胞凋亡是癌細(xì)胞繼續(xù)增殖的關(guān)鍵--因此也是腫瘤生長的關(guān)鍵。許多單獨的circRNAs已經(jīng)被證明可以通過抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來發(fā)揮作用。后者的一個例子是circ-Foxo3，它與MDM2結(jié)合并阻止其與FOXO3相互作用，從而抑制其宿主基因的蛋白體產(chǎn)物的泛素介導(dǎo)的蛋白體降解。自噬是另一個在癌癥中起重要作用的過程，已證明可促進(jìn)自噬的circRNA實例包括卵巢癌和乳腺癌中的circRAB11FIP1和circr-DNMT1。

參與血管生成的circRNA。 血管生成是癌細(xì)胞進(jìn)入血管系統(tǒng)并隨后轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。在膀胱癌中，circHIPK3的下調(diào)與侵襲性腫瘤表型和不利的臨床結(jié)果有關(guān)，可能反映了這種circRNA在血管生成和轉(zhuǎn)移中的抑制作用。circHIPK3已被證明能海綿化miR-558，鑒于它與啟動子區(qū)域結(jié)合并上調(diào)HPSE的轉(zhuǎn)錄，其具有miRNA的非經(jīng)典功能。HPSE編碼肝素酶，這是一種內(nèi)切糖苷酶，可裂解細(xì)胞表面和細(xì)胞外基質(zhì)硫酸肝素蛋白多糖，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）的釋放，兩者都是重要的促血管生成因素。circSMARCA5是抑制血管生成的circRNA的另一個例子。相反，circRNA可以誘導(dǎo)血管生成，例如circ-CCAC1在膽管癌中的應(yīng)用和circPOK在肉瘤中的應(yīng)用。

circRNA與無限增殖。 保護染色體末端的端粒對于癌細(xì)胞無限增殖的能力至關(guān)重要，一些circRNA被認(rèn)為可以影響端粒酶的活性，包括circMEG3和circWHSC1。

circRNA與細(xì)胞能量。 癌細(xì)胞需要重新規(guī)劃它們的能量代謝，以便在氧氣和葡萄糖供應(yīng)的波動條件下不斷為細(xì)胞的生長和分裂提供能量。α-烯醇化酶由ENO1編碼，是一種重要的糖酵解酶，有助于癌癥的進(jìn)展。有趣的是，該基因還產(chǎn)生一種circRNA：circ-ENO1，已被證明通過分泌miR-22-3p促進(jìn)糖酵解和肺腺癌的進(jìn)展，導(dǎo)致其線性mRNA對應(yīng)物的上調(diào)。而circATP2B1則是促進(jìn)糖酵解的另一個例子。

circRNA和腫瘤免疫監(jiān)測。 免疫系統(tǒng)協(xié)調(diào)各種保護性反應(yīng)以對抗腫瘤的發(fā)展，內(nèi)源性circRNA通過結(jié)合和抑制蛋白激酶R（PKR）參與抑制先天性免疫反應(yīng)。核酸傳感器RIG-I也可以檢測到外源（但不是內(nèi)源性）circRNA，它誘導(dǎo)I型和III型干擾素應(yīng)答。circNDUFB2通過破壞其解旋酶和CARD結(jié)構(gòu)域之間的分子內(nèi)相互作用來激活RIG-I，從而增強了RIG-I和線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）之間的相互作用，從而增強了NSCLC細(xì)胞的免疫原性。來自小鼠模型的數(shù)據(jù)證實了這些發(fā)現(xiàn)。

circRNA在侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用。 癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴散是癌癥最致命的方面。EMT是腺癌進(jìn)展的關(guān)鍵過程之一，并已被證明其由若干circRNA和circRNA生物發(fā)生因子促進(jìn)。其他已被證明促進(jìn)轉(zhuǎn)移的circRNA包括分別來自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌中FLI1（FECR）和EML4–ALK融合基因（F-circEA-2a）的circRNA。

circRNA通常以組織特異性甚至細(xì)胞類型特異性的方式表達(dá)。此外，許多單個的circRNA在腫瘤中相對于相鄰非惡性組織有差異表達(dá)，并與某些臨床特征相關(guān)，如腫瘤大小、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移（TNM）分期等。這些發(fā)現(xiàn)突出了circRNA作為有前途的診斷和預(yù)后生物標(biāo)記物的重要性，其在生物流體（如血漿、唾液和尿液）中的高穩(wěn)定性和可檢測性進(jìn)一步證實了這一點。

circRNA作為預(yù)后生物標(biāo)志物。 ciRS-7被認(rèn)為是通過在癌細(xì)胞中海綿化miR-7而發(fā)揮癌基因的功能，并與大多數(shù)癌癥類型的預(yù)后不良有關(guān)。然而，2020年公布的數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)典癌基因驅(qū)動型腺癌的癌細(xì)胞中完全沒有這種circRNA。雖然這些發(fā)現(xiàn)似乎相互矛盾，但ciRS-7在位于這些腫瘤內(nèi)的基質(zhì)細(xì)胞中非常豐富，并且在包括結(jié)腸、乳腺和肺在內(nèi)的多種腺癌中，高比例的基質(zhì)細(xì)胞是一個強有力的獨立預(yù)后因素。在一些研究中被認(rèn)為是預(yù)后生物標(biāo)志物的其他circRNAs包括circUBAP2和circLARP4。盡管circRNA的 panels或signatures被證明可能是更可靠的生物標(biāo)志物，但是單獨的circRNA也可能具有預(yù)后價值。

circRNA作為診斷生物標(biāo)記物 。有證據(jù)表明circRNA具有區(qū)分癌癥亞型的潛力，這通常有助于指導(dǎo)治療決策。例如，在非小細(xì)胞肺癌中，circACVR2A的低表達(dá)和circCCNB1的高表達(dá)可能分別有助于區(qū)分腺癌和鱗狀細(xì)胞癌。此外，circRNAs也可以被非侵入性地檢測，并可能被用于診斷。

circRNA作為預(yù)測性生物標(biāo)記物。 通過預(yù)測對治療的反應(yīng)，circRNA可以幫助臨床醫(yī)生在限制毒性的同時實現(xiàn)最佳患者結(jié)局。例如在乳腺癌和前列腺癌中，可以通過測量特定circRNA的表達(dá)水平來預(yù)測內(nèi)分泌治療反應(yīng)。circRNA的表達(dá)水平也可能有助于預(yù)測對各種化療藥物的反應(yīng)。例如，在鼻咽癌患者中，基于circCRIM1表達(dá)和N分期，可以預(yù)測對含多西紫杉醇的誘導(dǎo)化療的不同反應(yīng)。此外，臨床前研究表明，circRNA也在免疫治療抵抗中發(fā)揮作用。circRNA還可能用于預(yù)測未來治療的不良反應(yīng)，有數(shù)據(jù)表明circRNA作為各種毒性的保護劑或介導(dǎo)劑的功能作用。

用于早期檢測的circRNA。 鑒于大多數(shù)癌癥一旦轉(zhuǎn)移就無法治愈，早期癌癥檢測是降低發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵。由于其高穩(wěn)定性和組織特異性表達(dá)，circRNA作為早期癌癥檢測的微創(chuàng)生物標(biāo)記物具有巨大潛力。一項多中心研究的數(shù)據(jù)表明，基于血漿的circRNA生物標(biāo)記物在早期檢測HCC方面表現(xiàn)良好，在區(qū)分HBV相關(guān)HCC患者與非HCC患者方面的準(zhǔn)確性高于甲胎蛋白。circRNA也被證明富含血清外小體，并具有早期診斷結(jié)直腸癌的潛力，而另一項研究顯示，來自血清細(xì)胞外小泡的兩種circRNA，circHIPK3和circSMARCA5,，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的早期診斷中具有強大的潛力。

circRNA功能喪失療法 。circRNA在腫瘤發(fā)生中的既定功能作用將其確定為抗癌治療的明顯靶點。使用反義技術(shù)可以選擇性地抑制或降解致癌的circRNA。一種選擇是使用CRISPR–Cas9系統(tǒng)，但是涉及倫理及不可預(yù)測的選擇性剪接事件風(fēng)險；可以選擇RNA干擾、CRISPR–Cas13系統(tǒng)等更常見的方式進(jìn)行。目前為止，大多數(shù)功能缺失的研究都是在臨床前動物模型中使用RNAi進(jìn)行circRNA敲除，并且還沒有circRNA靶向治療進(jìn)入臨床試驗。

circRNA功能獲得療法。 新的癌癥治療也可能基于circRNA功能的獲得，或者通過天然腫瘤抑制因子circRNA的過度表達(dá)，或者通過含有腫瘤抑制因子的人工circRNA的表達(dá)。在臨床前研究中，最常見的方法是提供含有重復(fù)miRNA結(jié)合位點的circRNA，它可以作為致癌miRNA的ceRNAs。此外，circRNA所發(fā)揮的治療作用并不局限于RNA元素，還可以是蛋白質(zhì)。

鑒于大多數(shù)circRNA的表達(dá)水平非常低，并且可能是非功能性的， 未來的研究應(yīng)更關(guān)注研究中circRNA的豐度。 此外，作者鼓勵旨在 解決作用機制和病理生理作用的研究。 考慮到m6A修飾已被證明能增強某些circRNA的蛋白質(zhì)吸附和翻譯潛能， 研究circRNA轉(zhuǎn)錄后化學(xué)修飾的功能相關(guān)性也將很重要 。

盡管circRNAs在癌癥中的作用機制和病理生理作用存在爭議，但這些分子作為診斷、預(yù)后和預(yù)測性生物標(biāo)記物仍具有特殊的前景。

目前circRNA表達(dá)譜僅在有限數(shù)量的癌癥實體中得到全面分析，而 circRNA表達(dá)譜與驅(qū)動癌基因突變之間的關(guān)系 通常知之甚少。此外，由于技術(shù)挑戰(zhàn)，缺乏 單細(xì)胞水平和空間分辨率的circRNA表達(dá)數(shù)據(jù) 。這些研究對于理解circRNA的功能以及推動未來生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展至關(guān)重要。

首發(fā)公號：國家基因庫大數(shù)據(jù)平臺

參考文獻(xiàn)

Kristensen L S, Jakobsen T, Hager H, et al. The emerging roles of circRNAs in cancer and oncology[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2021: 1-19.

胃癌晚期手術(shù)后能活多久？病人現(xiàn)在體內(nèi)已有癌細(xì)胞擴散

我外公08年查出的晚期胃癌，主治醫(yī)生（家里的親戚）特直接地跟我們說，做手術(shù)也是姑息性的，做好了也頂多能活1年多……我們家人考慮到姥爺本身已經(jīng)被病癥折磨的不成樣子了，手術(shù)也得不到什么徹底的治療、再把老人身體搞垮掉就更受罪了，所以就沒做手術(shù)。但是出院后就一直在吃解放軍第四醫(yī)院藏醫(yī)腫瘤科的藏藥，到現(xiàn)在已經(jīng)三年多了，我家上下都覺得藏藥是絕對功不可沒的，很感激?。?/p>

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