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       首頁(yè) >> 中醫(yī)基礎(chǔ)常識(shí) >> 雜談
    
      

      


      
    
      
        
      中藥新藥研究開(kāi)發(fā)的思路與方法
      
        
      
            醫(yī)案日記
            2023-06-08 22:09:10
        
      

        
      
           
      關(guān)鍵詞 中藥新藥 研究開(kāi)發(fā) 現(xiàn)狀 方法
      21世紀(jì)將是科學(xué)技術(shù)發(fā)展突飛猛進(jìn)的時(shí)代
      ，科學(xué)發(fā)展的綜合化
      ，技術(shù)發(fā)展的高新化以及高新科技的產(chǎn)業(yè)化是21世紀(jì)科學(xué)技術(shù)發(fā)展的主要特征，這一趨勢(shì)將在新藥研究開(kāi)發(fā)中得到充分的體現(xiàn)
      。本文試論世紀(jì)之交中藥新藥研究開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀及思考
      ，以期加快中藥新藥創(chuàng)新的步伐
      。
      一
      、現(xiàn)狀
      美國(guó)輝瑞公司生產(chǎn)治療男性勃起功能障礙的藥物——“偉哥”
      ，一些樂(lè)觀的預(yù)測(cè)甚至認(rèn)為它年銷(xiāo)售額能達(dá)到創(chuàng)紀(jì)錄的110億美元
      。偉哥自1998年3月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)以來(lái)
      ，風(fēng)靡世界，說(shuō)明新藥可獲取幾乎是無(wú)限的高額利潤(rùn)
      。即使深知一類(lèi)創(chuàng)新藥在發(fā)達(dá)國(guó)家耗時(shí)10～12年
      ，耗資2億美元以上，且高風(fēng)險(xiǎn)
      ，世界各大跨國(guó)公司仍然投入其年?duì)I業(yè)額的15%～20%研究開(kāi)發(fā)新藥［1
      ，2］。
      中藥研究開(kāi)發(fā)是國(guó)際熱門(mén)課題：國(guó)際市場(chǎng)每年藥用植物及制品(包括保健品等)的交易額超過(guò)300億美元
      。日本是較重視中藥研究開(kāi)發(fā)的國(guó)家
      ，年銷(xiāo)售額達(dá)1500億日元。美國(guó)國(guó)會(huì)1994年批準(zhǔn)了把草藥列為《飲食補(bǔ)充劑》的法案之后
      ，1997年又制定了“植物藥在美批準(zhǔn)法”(草案)
      ，不再要求草藥產(chǎn)品是已知結(jié)構(gòu)的單體純品，而可以是成分固定
      、療效穩(wěn)定
      、安全可靠的復(fù)方混合制劑。德國(guó)在歐洲是傳統(tǒng)藥年銷(xiāo)售額最大國(guó)家
      ，達(dá)22億美元［2］
      。德國(guó)Dr Schwabe生產(chǎn)的銀杏葉提取物制劑Tebonine(促進(jìn)腦血管循環(huán))年銷(xiāo)售額超過(guò)1億美元，銀杏葉及其制劑僅在歐洲市場(chǎng)年銷(xiāo)售額就達(dá)幾億美元
      ；德國(guó)寶靈家大藥廠(chǎng)則是新型植化產(chǎn)品的主要開(kāi)發(fā)者
      ，開(kāi)發(fā)喜樹(shù)堿系列、莨菪胺類(lèi)和育享賓等產(chǎn)品
      ；其它德國(guó)公司還在開(kāi)發(fā)山梗菜堿(可幫助戒煙)以及一種可用于合成抗抑郁藥和抗老年癡呆癥新藥的中間體“檳榔堿”
      。在東亞國(guó)家中印度植物中開(kāi)發(fā)出若干種有藥用價(jià)值的新成分，胡黃連中提取的“胡黃連素”
      ，用于治療漫性乙肝
      ，以及來(lái)自巴戟天根的一種新型成分“bacoside”，作為增智藥品
      ，用于提高人的記憶力［3］
      。
      我國(guó)的中藥新藥研究開(kāi)發(fā)已走上科學(xué)化
      、規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化和法制化的軌道
      。至今已有1141種中藥新藥通過(guò)注冊(cè)
      ，其中一類(lèi)新藥占11.5%，二類(lèi)占6.5%
        ，三
        、四類(lèi)各占40%，五類(lèi)占2%
        。反映新藥研制水平的一二類(lèi)新藥的數(shù)量明顯偏少
        ；對(duì)于三類(lèi)新藥的研制也多相重復(fù)，忽視了發(fā)展創(chuàng)新
        、基礎(chǔ)研究及科研水平的提高
        ；研制的整體水平不高，低水平重復(fù)現(xiàn)象嚴(yán)重［4］
        。盡管如此
        ，新藥仍取得了很高的經(jīng)濟(jì)效益，占整個(gè)藥品銷(xiāo)售額10%以上
        ，利潤(rùn)大約在20%以上
        ，1997年年銷(xiāo)售額超過(guò)1億元的中藥新藥50個(gè)品種以上。從野生植物黃花蒿分離抗瘧有效成分青蒿素對(duì)急性腦瘧療效較好
      ，是新型結(jié)構(gòu)的抗瘧藥
      ；為提高抗瘧效價(jià)，進(jìn)行了大量結(jié)構(gòu)改造工作
      ，成功地研制出蒿甲醚
      、雙氫青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物
      ，此藥被國(guó)際認(rèn)可
      ，引起了廣泛注意?div   id="jpandex"   class="focus-wrap mb20 cf">？乖缭兴幪旎ǚ酆湍杏帽茉兴幟薹右彩艿絿?guó)內(nèi)外重視
      。
      中藥的發(fā)展前景十分廣闊，已受到世界的矚目
      。中國(guó)已向美國(guó)FDA進(jìn)行了首次的復(fù)方中藥注冊(cè)申請(qǐng)
      ，并分別于1997年12月和1998年3月通過(guò)了“復(fù)方丹參滴丸”和“銀杏靈”新藥臨床研究(IND)預(yù)審，實(shí)現(xiàn)了中藥的歷史性突破［5］
      ，隨之而來(lái)將會(huì)有更多成熟的中藥品種進(jìn)入世界
      。
      二、面向21世紀(jì)中藥新藥研究、開(kāi)發(fā)的思考
      1.加強(qiáng)天然產(chǎn)物活性成分研究
      ，從中尋找一類(lèi)新藥
      1805年從阿片中分離出嗎啡標(biāo)志著單體化合物作為新藥來(lái)源時(shí)期開(kāi)始
      。近年來(lái)，從天然產(chǎn)物中研究開(kāi)發(fā)新藥
      ，最引人矚目的成果當(dāng)算紫杉醇
      ，1992年批準(zhǔn)上市，作為治療卵巢癌的首選藥物
      。近70年來(lái)
      ，我國(guó)先后研制出70余種高特新藥廣泛應(yīng)用于臨床，其中
      ，兩個(gè)舉世公認(rèn)的具有劃時(shí)代意義的麻黃素和青蒿素
        ，都是從我國(guó)常用中藥發(fā)掘出來(lái)的。對(duì)天然藥物進(jìn)行深入的化學(xué)與生理活性的研究
        ，從而發(fā)現(xiàn)臨床上有用的原型藥物，存在著極大的機(jī)遇
        ，發(fā)現(xiàn)具有開(kāi)發(fā)前景的新類(lèi)型結(jié)構(gòu)化合物作為先導(dǎo)化合物
        ，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾和改造，尋找療效更高
        、結(jié)構(gòu)更為簡(jiǎn)單
        ，并且便于大生產(chǎn)的、安全有效的候選化合物
        ，再經(jīng)臨床驗(yàn)證判斷這個(gè)化合物是否能成為新藥而上市
        。據(jù)報(bào)道，現(xiàn)在臨床用藥一半來(lái)自天然產(chǎn)物及其衍生物
        。如嗎啡研究發(fā)展了異喹啉類(lèi)生物堿的研究
        ，導(dǎo)致了鎮(zhèn)痛藥杜冷丁的發(fā)現(xiàn)。我國(guó)學(xué)者從實(shí)踐中總結(jié)了寶貴經(jīng)驗(yàn)
        ，歸納上升到理論(1)生物同型基取代說(shuō)
        ，(2)活性成分相結(jié)合，(3)受體假說(shuō)
        ，(4)藥物潛伏化
        ，(5)中草藥有效化學(xué)成分配位化學(xué)學(xué)說(shuō)，并獲得一些成果
        ?div   id="m50uktp"   class="box-center">  ？傊瑥囊陨隙喾N途徑拓展了由中草藥有效成分創(chuàng)新的廣闊領(lǐng)域
        ，成功率高
      。它是當(dāng)今擺脫我國(guó)西藥研究以仿制為主的被動(dòng)局面的出路所在。此外，有關(guān)近代生物轉(zhuǎn)化和生物合成理論和技術(shù)
      ，也應(yīng)認(rèn)真汲取
      ，以開(kāi)闊新藥研制思路［6］。
      2.進(jìn)行新藥的二次開(kāi)發(fā)
      對(duì)過(guò)去研究方面得出的一些不太成熟的成果進(jìn)行系統(tǒng)的學(xué)習(xí)和總結(jié)
      ，選擇有潛力的苗頭進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)
      。從分離出混合組分作為藥物的可以進(jìn)一步把各個(gè)單體分開(kāi)，分別檢驗(yàn)其療效
      ，然后或者單用
      ，或者用化學(xué)單體組方。如抗感染的雙黃連和抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的白芍總甙［1］
      。又如最近報(bào)道的常用中藥黃芪通過(guò)系統(tǒng)成分分析
      ，從黃芪總皂甙分離出21種成分，其中黃芪皂甙Ⅲ
      、Ⅳ
      、Ⅵ治療心力衰竭有效，以黃芪皂甙Ⅳ療效最佳
      ，可能成為新型的非洋地黃類(lèi)強(qiáng)心藥物
      。又據(jù)最近信息，美
      、韓從高麗參發(fā)現(xiàn)一種全新成分人參甙Rf
      ，可能作為新型非成癮性高效止痛劑［6］。
      3.從古方
      、驗(yàn)方研究開(kāi)發(fā)中藥新藥
      古方
      、驗(yàn)方通常是千百年來(lái)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，許多方劑療效確切
      ，這是我國(guó)的優(yōu)勢(shì)
      ，是新藥研究的前提。從臨床
        、藥理證明青黛是治療慢性粒細(xì)胞白血病“當(dāng)歸蘆薈丸”的有效單味藥
        ，從中分得有效成分靛玉紅，再經(jīng)結(jié)構(gòu)改造合成了“異靛甲”
        ，其療效更高
        ，毒性更小。陳竺教授等對(duì)民間用于治療淋巴結(jié)核
      、皮膚癌等有效的驗(yàn)方(含砒霜
      、輕粉、蟾酥)逐一篩選
      ，從復(fù)方到單味中藥砒霜
      ，又到化學(xué)純?nèi)趸?div   id="d48novz"   class="flower left">
      ，終于研制成功“以毒攻毒”的“癌靈一號(hào)”注射液，創(chuàng)造了白血病臨床治療的“人間奇跡”
      。
      4.加強(qiáng)中藥有效部位研究
      ，提高中藥新藥研制水平
      中藥有效部位研究，可為相關(guān)學(xué)科的融合滲透提供新的增長(zhǎng)點(diǎn)和新領(lǐng)域
      ，創(chuàng)造有中國(guó)特色的新醫(yī)藥學(xué)
      。
      中醫(yī)臨床用藥的主要形式是中藥復(fù)方，它是中醫(yī)理法方藥的具體運(yùn)用
      ，體現(xiàn)了中醫(yī)治療重視扶正祛邪
      ，標(biāo)本兼治等整體觀、系統(tǒng)論和辨證施治的法則
      ，是多系統(tǒng)
      、多靶點(diǎn)和多層次發(fā)揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達(dá)到的
      。根據(jù)中醫(yī)理論和臨床經(jīng)驗(yàn)
      ，開(kāi)發(fā)中藥復(fù)方的有效部位能較好地顯示這種優(yōu)勢(shì)和特色［4］。
      喬延江等從化學(xué)的角度對(duì)有效中藥復(fù)方研究進(jìn)行了全面的探討［7］
      。因?yàn)閺?fù)方藥效不僅與藥效物質(zhì)或藥效物質(zhì)群有關(guān)
      ，而且與輔助成分也有關(guān)。因此
      ，越來(lái)越多的人開(kāi)始進(jìn)行所謂的多模式、多指標(biāo)控制體系的研究工作
      ?div   id="4qifd00"   class="flower right">
      ；瘜W(xué)模式識(shí)別被認(rèn)為是較理想的方法之一，用化學(xué)計(jì)量學(xué)的方法關(guān)聯(lián)化學(xué)數(shù)據(jù)陣與藥效數(shù)據(jù)陣
      ，確定可用于復(fù)方質(zhì)量控制的模式
      ，并對(duì)未知樣本進(jìn)行識(shí)別。直接試驗(yàn)方法應(yīng)用于中藥復(fù)方全方篩選
      、優(yōu)化研究取得了可喜的結(jié)果
      ；直接試驗(yàn)設(shè)計(jì)運(yùn)用蒙托卡洛方法，在規(guī)定的實(shí)驗(yàn)域內(nèi)隨機(jī)模擬取點(diǎn)
      ，結(jié)合藥效實(shí)驗(yàn)
      ，經(jīng)分析、整和
      、比較
      、評(píng)價(jià)等操作，最終確定“最優(yōu)”復(fù)方
      。
      確定復(fù)方有效部位
      ，探討有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐
      、使)
      ，建立復(fù)方量效關(guān)系，對(duì)有效部位中主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)或者主要藥效物質(zhì)群的研究是中藥復(fù)方化學(xué)研究的重點(diǎn)
      ，也是探明中藥復(fù)方配伍規(guī)律
      、藥效作用機(jī)制的基礎(chǔ)。只有這樣才能不斷推出組方合理
      、工藝先進(jìn)
      、高效安全、體現(xiàn)中醫(yī)藥特色的中藥新藥
      ，推動(dòng)中藥走向世界
      。
      5.將生物技術(shù)應(yīng)用于中藥新藥的研究
      應(yīng)用生物技術(shù)特別是基因工程，對(duì)于開(kāi)發(fā)新藥有重要的指導(dǎo)意義
      。中藥化學(xué)成分代謝關(guān)鍵酶的基因調(diào)控
      、發(fā)酵培養(yǎng)條件的調(diào)控，可以大大增加有效成分的含量
      ，在研制開(kāi)發(fā)中藥新藥的過(guò)程中
      ，對(duì)活性成分的分離純化，構(gòu)效關(guān)系的研究
      ，定向誘導(dǎo)有效活性成分的生成
      ，新劑型、新工藝的研制等都可應(yīng)用生物技術(shù)［8］
      。
      6.測(cè)試分析方法的現(xiàn)代化是提高中藥新藥研制水平的保證
      長(zhǎng)期以來(lái)檢測(cè)中藥及其制劑是以TLC
      、HPLC等為主，這些手段所提供的參數(shù)
      ，如Rf值
      、tR值等都不是絕對(duì)的，而是儀器設(shè)備依存的
      ；作為標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)
      ，尚存在一定困難。從分析儀器發(fā)展的趨勢(shì)來(lái)看
      ，聯(lián)用技術(shù)將會(huì)逐漸替代獨(dú)立的分離和分析儀器
      。氣質(zhì)聯(lián)用(GC/MC)或氣相色譜傅里葉變換紅外光譜聯(lián)用(GC/FTIR)或氣相色譜傅里葉變換紅外光譜質(zhì)譜聯(lián)用(GC/FTIR/MS)用于中藥揮發(fā)性樣品分析。電噴霧(ESI)或離子噴霧技術(shù)以及近期發(fā)展起來(lái)的大氣壓離子化技術(shù)能夠把極性強(qiáng)
      、不揮發(fā)和熱不穩(wěn)定的化學(xué)成分的離子從溶液中蒸發(fā)出來(lái)
      ，進(jìn)行質(zhì)譜分析，從指紋鑒定的角度來(lái)看它是遠(yuǎn)較色譜優(yōu)越
      ，如質(zhì)荷比
      ，是一個(gè)物理參數(shù)
      ，不會(huì)受儀器和實(shí)驗(yàn)條件不同變化，容易建立標(biāo)準(zhǔn)譜圖庫(kù)
      ；質(zhì)譜儀提供的分子量是指示成分化學(xué)屬性的重要參數(shù)
      ；對(duì)于一些非極性成分可以應(yīng)用大氣壓化學(xué)電離(APCI)。除上述優(yōu)點(diǎn)外
      ，還提供液相色譜質(zhì)譜(LC/MS)以及液相色譜質(zhì)譜質(zhì)譜(LC/MS/MS)聯(lián)用等技術(shù)
      ，亦可與新興的分離技術(shù)如毛細(xì)管電泳(CE)相結(jié)合，使成分分離的能力大大提高
      ；CE/MS和CE/MS/MS是研究中藥復(fù)雜體系
      ，尤其是復(fù)方的有力工具。此外超臨界色譜(SFC)和高速逆流色譜(HSCCC)在中藥分析中頗為有用
      。
      上述的高新科技儀器無(wú)疑會(huì)在中藥研究和質(zhì)量析方面產(chǎn)生突破性的沖擊
      ，這些高效率和高信息量的分析方法將不可避免地成為質(zhì)量分析方法的主流［9］。
      7.制劑工藝現(xiàn)代新技術(shù)新方法的應(yīng)用
      如微波萃取
      、超臨界萃取
      、液滴逆流萃取、超聲波萃取等和分離技術(shù)中的層離技術(shù)
      、大孔吸附技術(shù)
      、凝膠分子篩選技術(shù)、模分離技術(shù)
      、超速離心技術(shù)等
      ，以及干燥技術(shù)的噴霧干燥、冷凍干燥等
        。此外
      ，尚有新輔料、固體分散技術(shù)和β環(huán)糊精包合等技術(shù)的應(yīng)用［4
      ，10］。
      8.其它
      重視中藥新藥新釋藥系統(tǒng)(drug delivery system,DDS)的研究和海洋藥物［6］及中藥非處方藥的研究開(kāi)發(fā)
      。
      開(kāi)發(fā)惡性腫瘤
      ，艾滋病，心腦血管疾病
      ，肝病
      ，感染性疾病，風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕病
      ，老年性常見(jiàn)病如前列腺肥大
      、骨質(zhì)疏松、更年期綜合癥
      、糖尿病
      、老年性癡呆等
      ，抗衰老及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的補(bǔ)益類(lèi)等具有高效、低毒
      、速效
      、長(zhǎng)效的中藥新藥，將有很好的前景［11］
      。
      三
      、結(jié)語(yǔ)
      總之，中藥新藥的研究開(kāi)發(fā)必須堅(jiān)持以中醫(yī)藥理論和經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)
      ，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的方法
      ，開(kāi)展中西醫(yī)藥學(xué)相結(jié)合的研究方向，多學(xué)科的滲透與協(xié)作
      ，推行國(guó)際規(guī)范
      ，走真正創(chuàng)新之路，中藥新藥在21世紀(jì)必將創(chuàng)造輝煌!
      參考文獻(xiàn)
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      春季吃野菜　時(shí)尚又抗癌
      
                        
      春季轉(zhuǎn)眼之間就要到了
        ，各種野菜長(zhǎng)得蓬蓬勃勃。隨著人們生活水平的提高
        ，吃野菜也成為時(shí)尚之舉
        。野菜的吃法很多，可清炒
        ，可煮湯
        ，可做餡
        ，營(yíng)養(yǎng)豐富，物美價(jià)廉
        ，殊不知野菜在抗癌方面也有一手
 
                
            
      
                
      
                    
                        
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