腫瘤化療輔助用藥研究進(jìn)展
作者：董 梅
隨著化療在腫瘤治療中地位的提高及越來越多新化療藥物的應(yīng)用，人們對化療不良反應(yīng)的認(rèn)識也更加深刻
?div id="4qifd00" class="flower right">
。
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一.5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑
化療引起的惡心、嘔吐是癌癥患者最為恐懼的不良反應(yīng)，對惡心
、嘔吐控制不足會產(chǎn)生一系列相關(guān)的并發(fā)癥
。化療引起的惡心
、嘔吐可分為急性反應(yīng)
、延遲性反應(yīng)和預(yù)期性反應(yīng)三類。已有多種藥物用于化療引起的惡心、嘔吐的控制，如吩噻嗪類、多巴胺拮抗劑、抗組胺藥等
。自1987年開發(fā)出第一代高選擇性5-HT3受體拮抗劑恩丹西酮（Ondansetron
，樞復(fù)寧）以來，一批5-HT3拮抗劑的衍生物相繼問世，如格拉司瓊（Gramisetron，康泉
，凱特瑞）
、托烷司瓊（Tropisetron
，嘔必停）
、拉莫司瓊（Ramosetron
、
，奈西雅）
、阿扎司瓊（Azasetron，蘇羅同）和尚未在中國上市的Dolasetrone等。
1.藥理學(xué)及作用機(jī)制
細(xì)胞毒性化療藥物引起的惡心、嘔吐主要由這些藥物導(dǎo)致消化道黏膜損傷開始，尤其是回腸黏膜的損傷。黏膜損傷導(dǎo)致腸上皮嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT
，刺激傳入迷走神經(jīng)的5-HT3受體，從而興奮嘔吐中樞引起嘔吐反應(yīng)
，或通過興奮化學(xué)感受器傳遞至嘔吐中樞引起嘔吐
。5-HT3受體拮抗劑主要通過競爭性地阻斷消化道黏膜釋放出的5-HT與5-HT3受體結(jié)合
，從而具有抗嘔吐的作用
。
利用放射性配體的研究證實(shí)，所有5-HT3受體拮抗劑均可選擇性地與5-HT3受體相結(jié)合，恩丹西酮、格拉司瓊、托烷司瓊可直接與5-HT3受體相結(jié)合，而且與5-HT1、5-HT2
、多巴胺D1、D2型受體
、毒蕈堿受體及組胺H1受體均無結(jié)合
。有研究表明
，托烷司瓊與5-HT4受體有較弱的結(jié)合力
。比較恩丹西酮和格拉司瓊與5-HT3受體的結(jié)合力發(fā)現(xiàn)
，后者對5-HT3受體有更強(qiáng)的結(jié)合。下表簡略列出了幾種5-HT3受體拮抗劑的藥代動力學(xué)特點(diǎn)
。幾種藥物口服的生物利用度均高于50%
，因此口服應(yīng)用也是一種較好的途徑
。這類藥物多經(jīng)肝臟代謝，因此肝功能不良的患者對藥物的清除能力有影響
。
2臨床應(yīng)用
多數(shù)研究證明
，5-HT3受體拮抗劑在防治化療所致急性嘔吐方面有效率高、耐受性好
，因此目前被大多數(shù)醫(yī)生作為治療急性嘔吐的常用藥物
。但是在臨床應(yīng)用中，多種因素可以影響止吐藥物的療效
，如化療藥物致吐性的強(qiáng)弱、藥物的劑量、用法，患者方面的因素包括既往是否接受過化療、年齡
、性別、酗酒史等。化療藥物中
，順鉑（DDP）是最強(qiáng)的致吐藥物
，DDP單次劑量超過50mg/m2時(shí)
，不用止吐藥的患者中90%會出現(xiàn)急性嘔吐。
（1）中度致吐性藥物所致惡心嘔吐的治療
5-HT3受體拮抗劑對中度致吐性藥物所引起的惡心嘔吐均明確有效
。單藥應(yīng)用時(shí)
，Dolasetrone的完全控制率為44-83%，恩丹西酮的完全控制率為50-89%
，格拉司瓊為50-76%
，托烷司瓊為75%左右
。但由于判定有效的標(biāo)準(zhǔn)不同，很難將不同研究的結(jié)果進(jìn)行直接比較
。
周際昌等在193例患者中進(jìn)行了一項(xiàng)開放的
、多中心的研究探討了恩丹西酮預(yù)防非順鉑所致嘔吐的療效。所有患者化療前20分鐘靜脈注射恩丹西酮8mg
，化療后口服恩丹西酮片劑4mg
，每日二次
，共一日
。結(jié)果單用恩丹西酮對化療所致的急性嘔吐的有效率為93.3%（其中完全緩解率為86.0%），第1-5天止吐的有效率分別為93.3%
、94.8%
、96.9%
、99.5%%和99.5%
，提示單用恩丹西酮對預(yù)防非順鉑引起的嘔吐療效較高
，而且對延遲性嘔吐也有很好的療效
。
Perez 等進(jìn)行了一項(xiàng)大宗
、隨機(jī)、雙盲的對照研究探討了靜脈應(yīng)用格拉司瓊（10μg/kg）及恩丹西酮（32mg）預(yù)防環(huán)磷酰胺、阿霉素治療初治乳腺癌患者的療效。二藥的完全控制率分別為58%和62%，但恩丹西酮在24小時(shí)內(nèi)控制惡心嘔吐方面略好于格拉司瓊（48%和39%）
，48小時(shí)再評價(jià)二藥的療效結(jié)果無差異（23%和28%）
。
另一項(xiàng)研究對比了口服恩丹西酮（8mg/d）或格拉司瓊（1mg/d）治療中度致吐性化療所致的惡心嘔吐
。止吐藥均在化療前1小時(shí)應(yīng)用
。在預(yù)防急性嘔吐方面
，格拉司瓊的有效率稍高一些
，完全控制率及減少惡心的發(fā)生率方面均優(yōu)于恩丹西酮（P
有作者研究了口服格拉司瓊與靜脈應(yīng)用恩丹西酮治療初治癌癥患者中度惡心嘔吐的療效。結(jié)果24小時(shí)和48小時(shí)后，二組的完全控制率相似
，分別為73%、71%和59%
、59%。提示口服用藥與靜脈應(yīng)用在防治中度致吐性化療所引起的惡心嘔吐方面療效相當(dāng)。
（2）重度致吐性藥物所引起惡心嘔吐的治療
5-HT3受體拮抗劑對重度致吐性藥物所引起的急性惡心
、嘔吐明確有效
。單藥應(yīng)用時(shí)，
Dolasetrone的完全控制率為48-57%
，恩丹西酮為46-58%，格拉司瓊為46-70%，托烷司瓊為47-73%。多組隨機(jī)、雙盲的研究對比了幾種不同5-HT3受體拮抗劑防治強(qiáng)致吐性藥物所引起的惡心嘔吐，結(jié)果幾種藥物的有效率基本相似
。
張頻等進(jìn)行了一項(xiàng)開放的
、多中心、中心內(nèi)均衡隨機(jī)、自身交叉的研究對比了拉莫司瓊與格拉司瓊預(yù)防化療引起的胃腸反應(yīng)的臨床研究。在接受順鉑（≥50mg/m2）化療的患者中，二藥對急性嘔吐控制的有效率分別為72.1%和59%
，對急性惡心的控制和食欲的影響方面，二組的有效率分別為59%和42.6%以及54.1%和42.6%（P>0.05）。提示二藥對急性胃腸反應(yīng)的療效相似
，并且對第2、3天胃腸反應(yīng)的控制率也相當(dāng)。
Navari等進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、平行對照的研究對比了格拉司瓊和恩丹西酮在初治患者中的療效。格拉司瓊10ug/kg或40ug/kg
，單次靜脈注射
；恩丹西酮0.15mg/kg
，化療前30分鐘
、療后4小時(shí)、8小時(shí)各靜脈注射一次
。二組的有效率分別為47%（格拉司瓊10ug/kg）
、48%（格拉司瓊40ug/kg）和51%（恩丹西酮）。
另一項(xiàng)研究對比了口服格拉司瓊和靜脈應(yīng)用恩丹西酮在1054例接受DDP ≥60mg/m2化療患者中的療效
。結(jié)果表明，單次口服格拉司瓊2mg與單次靜脈應(yīng)用恩丹西酮32mg的總有效率相似（55%和58%）。本研究證實(shí)，對強(qiáng)致吐性藥物所引起的急性嘔吐反應(yīng)，口服應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑與靜脈用藥同樣有效
。
（3）延遲性反應(yīng)的治療
5-HT3受體拮抗劑對多數(shù)化療藥物引起的急性嘔吐反應(yīng)療效較好
，大約可使80-90%的急性嘔吐得到緩解
，但對延遲性嘔吐控制的有效率僅在50%以下。意大利止吐研究組對比了恩丹西酮單用或合用地塞米松對延遲性嘔吐的作用
。結(jié)果表明
，在化療的第2-5天，單用地塞米松對中度致吐性藥物引起的延遲性惡心嘔吐也能取得與恩丹西酮同樣的作用
。并且通過對患者反應(yīng)的分析表明
，控制延遲性惡心嘔吐最好的辦法是控制好急性惡心嘔吐
。
Lofter等進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲
、隨機(jī)研究對比了Dolasetrone與恩丹西酮對中度致吐藥物引起延遲性嘔吐的控制
。結(jié)果表明
，化療24小時(shí)后
，二組的完全控制率分別為57%和67%（P=0.013）
，但第7天時(shí)，再評價(jià)二組的有效率基本相似
。
（4）與地塞米松合用
單用5-HT3受體拮抗劑雖然能夠取得較好的療效，但尚不能完全滿意地控制化療引 起的消化道反應(yīng)
。與地塞米松合用通?div id="m50uktp" class="box-center"> ？商岣哌@類藥物的有效率。地塞米松是一種腎上腺皮質(zhì)激素，其止吐作用的機(jī)制不明，認(rèn)為可能通過干擾膠質(zhì)細(xì)胞中前列腺素中介過程而起作用。
徐兵河等進(jìn)行了一項(xiàng)多中心的研究
，在773例患者中對比了恩丹西酮單用或恩丹西酮與地塞米松合用預(yù)防順鉑所致嘔吐的療效
。單用恩丹西酮組的330例患者中
，急性嘔吐控制的有效率為86.7%，而聯(lián)合用藥組的443例患者中
，有效率為94.8%（P
3.不良反應(yīng)
總的來看
，5-HT3受體拮抗劑的耐受性良好
，而且最重要的一點(diǎn)是這類藥物沒有椎體外系反應(yīng)
。最常見的不良反應(yīng)包括頭痛
、便秘
、腹瀉、鎮(zhèn)靜、輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高等
。過量可能出現(xiàn)幻視和血壓升高。也有引起一過性心電圖改變的報(bào)道
。
二.造血細(xì)胞集落刺激因子（CSFs）
1985年Welte.K成功地從人膀胱癌細(xì)胞株5637的培養(yǎng)上清液中純化并精制出G-CSF（hG-CSF）
，然后Welte.K與美國的AMGEN公司的Souza.L.M又進(jìn)一步確定這種hG-CSF的N段氨基酸排列順序
，將來源于5637細(xì)胞株的hG-CSF基因克隆化，采用基因工程技術(shù)將該基因插入大腸桿菌成功地澩锍鰄G-CSF（rhG-CSF）而開發(fā)出rhG-CSF（Filgrastin
，惠爾血）。該藥1991年美國FDA批準(zhǔn)上市，1993年在我國上市。hG-CSF由中華倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO細(xì)胞）產(chǎn)生的rhG-CSF來源于人口腔底細(xì)胞的基因（Granocyte
，格拉諾塞特）是一種含有174個(gè)氨基酸的糖蛋白，其氨基酸序列和糖鏈組分與人體G-CSF相同
，1991年日本批準(zhǔn)上市，1994年在我國上市。
1.CSFs的生物學(xué)功能及藥理作用
機(jī)體各種血細(xì)胞都是從全能（或多能）干細(xì)胞分化而來，它們的增殖、分化、分布和 功能受到多種細(xì)胞因子的調(diào)控
，這樣機(jī)體在正常情況下才能保持各類血細(xì)胞水平的相對穩(wěn)定。CSFs是造血系統(tǒng)中細(xì)胞成熟
、分化的重要調(diào)控因子
，對髓系細(xì)胞的發(fā)育和分化非常重要
。CSFs是作用于造血細(xì)胞的糖蛋白
，它與特殊的細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)分化及一些終末細(xì)胞功能活化
。腫瘤化療中應(yīng)用的CSFs主要是粒細(xì)胞和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF
、GM-CSF）
，已廣泛地應(yīng)用于腫瘤的常規(guī)治療中。主要產(chǎn)生G-CSF的細(xì)胞是單核巨噬細(xì)胞
、內(nèi)皮細(xì)胞
、成纖維細(xì)胞
，產(chǎn)生GM-CSF的細(xì)胞是T細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞
、成纖維細(xì)胞。這些細(xì)胞受到抗原刺激如細(xì)菌感染可誘導(dǎo)產(chǎn)生G-CSF和GM-CSF
。G-CSF能特異地作用于粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞（CFU-GM）
，促進(jìn)其增殖分化，不僅能增加中性粒細(xì)胞的數(shù)目
，還作用于成熟的中性粒細(xì)胞
，促進(jìn)其從骨髓向外周釋放，增強(qiáng)其游走、吞噬及殺菌能力
。GM-CSF除對中性粒細(xì)胞的作用與G-CSF大致相同外
，還能增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞的吞噬能力。
2.臨床應(yīng)用
（1）預(yù)防常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少
對于初次接受細(xì)胞毒性藥物化療的患者，如果預(yù)期化療后患者可能出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減 少，則應(yīng)用CSFs可使這種并發(fā)癥發(fā)生率下降50%。但對骨髓抑制較輕
，不會出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的患者
，預(yù)防性應(yīng)用CSFs則沒有多大價(jià)值
。這種應(yīng)用方法稱為一級預(yù)防
。對初治的腫瘤患者
，一級預(yù)防不應(yīng)作為常規(guī)用藥。
對于經(jīng)歷過發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的患者，預(yù)防性應(yīng)用CSFs稱為二級預(yù)防，它能顯著降低再次出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率
，同時(shí)，也不會因骨髓抑制減少藥物劑量或使化療延期。
Crawford等對接受CAE方案（環(huán)磷酰胺
、阿霉素和足葉乙甙）化療的小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行篩選
，給第一周期化療后出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的患者在下一周期化療后預(yù)防性應(yīng)用G-CSF，結(jié)果第二周期的中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間明顯縮短（第一周期為6天，第二周期為2.5天）
，而且由于中性粒細(xì)胞減少引起發(fā)熱的比例也從100%下降到23%
。
馮奉儀等采用多中心
、隨機(jī)分組、自身交叉對照的方法在57例腫瘤患者中進(jìn)行了GM-CSF預(yù)防化療引起白細(xì)胞減少的研究
。結(jié)果顯示，GM-CSF治療組與對照組相比
，白細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間明顯縮短（6天和13天，P
（2）治療常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少
對于化療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少但無發(fā)熱的患者，一出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少就應(yīng)用CSFs 對患者并無多大好處
；對于合并發(fā)熱的患者
，由于常會合并嚴(yán)重的感染
、敗血癥
、休克、多臟器功能衰竭，因此應(yīng)用CSFs及抗菌素可防止這些嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生
。
關(guān)于G-CSF治療化療引起的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的較大規(guī)模的研究是在澳大利亞進(jìn)行的
。所有化療后出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的患者隨機(jī)接受G-CSF12μg/kg/d
，同時(shí)應(yīng)用抗菌素，或單用抗菌素治療
。結(jié)果顯示
，G-CSF治療組的中性粒細(xì)胞恢復(fù)到正常值的時(shí)間僅比對照組快1天，但患者發(fā)熱的持續(xù)時(shí)間
、應(yīng)用抗菌素的時(shí)間均明顯縮短
，治療組的住院時(shí)間較對照組縮短11天
。其它一些相關(guān)研究也獲得了類似的結(jié)果。
（3）通過增加藥物劑量和/或縮短化療間隔時(shí)間來增加化療的劑量強(qiáng)度
化療的劑量強(qiáng)度對取得療效至關(guān)重要
，提高劑量強(qiáng)度在某些腫瘤中可明顯提高緩解 率
，如乳腺癌
、惡性淋巴瘤等。但同時(shí)骨髓抑制也更加嚴(yán)重
。CSFs可使化療的劑量強(qiáng)度提高8%-20%
，有利于取得更好的療效
。
國外多數(shù)臨床研究表明
，應(yīng)用CSFs可明顯減輕由于提高化療劑量強(qiáng)度所引起的白細(xì)胞減少的程度
。提高劑量的同時(shí)，避免化療周期的延長或由于化療毒性導(dǎo)致藥物減量
。如果預(yù)期接受某一劑量強(qiáng)度化療的患者中40%可能出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少
，則應(yīng)考慮應(yīng)用CSFs支持
。
（4）用于骨髓（外周血干細(xì)胞）移植
高劑量化療合并自體骨髓（外周血干細(xì)胞）移植的患者
，CSFs可明顯縮短中性粒細(xì) 胞減少持續(xù)的時(shí)間
，降低感染性并發(fā)癥的發(fā)生率
。因此常用于骨髓（外周血干細(xì)胞）移植 后造血功能的恢復(fù)。同時(shí)
，在移植前的動員中
，CSFs合并化療藥物也是目前公認(rèn)的一種有效方式
。
（5）用于髓性惡性腫瘤的輔助治療
可用于急性髓性白血病誘導(dǎo)化療后
，中性粒細(xì)胞減少癥的治療。骨髓異常增生綜合征（MDS）患者出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少及反復(fù)發(fā)生的感染時(shí)可間斷應(yīng)用CSFs
，但不主張長期持續(xù)用藥。
3.不良反應(yīng)
G-CSF的主要副作用是骨痛
，15%-39%的患者接受5μg/kg/d的G-CSF治療后出現(xiàn)骨痛
，當(dāng)劑量提高后，這種反應(yīng)的發(fā)生率會更高
。另外常見的反應(yīng)還有發(fā)熱
、頭痛
、肌肉疼痛
、皮疹
，大多能耐受
。其它罕見的副作用有低血壓
、惡心、腹瀉、水腫、過敏
、毛細(xì)血管滲漏綜合征
、呼吸困難等
。GM-CSF的不良反應(yīng)包括發(fā)熱
、惡心
、疲乏
、頭痛、骨痛
、寒戰(zhàn)、食欲減退及注射部位的疼痛等。
4.用法用量
G-CSF的推薦劑量為5μg/kg/d
，GM-CSF的推薦劑量為250μg/m2/d。可皮下給藥
，也可靜脈給藥
。一般在化療結(jié)束后24~72小時(shí)內(nèi)開始應(yīng)用
，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用到中性粒細(xì)胞最低點(diǎn)過后計(jì)數(shù)>10X109/L為止，亦可根據(jù)具體情況適當(dāng)縮短給藥時(shí)間
。必須指出的是
，CSFs不能與化療或放療同時(shí)應(yīng)用
。
CSFs在腫瘤中的應(yīng)用應(yīng)以判斷腫瘤治療最重要的指標(biāo)-臨床效益進(jìn)行全面綜合評估，包括無病生存期、總生存期
、生活質(zhì)量
、毒性、醫(yī)療費(fèi)用及療效等
。國外正在進(jìn)行CSFs在惡性淋巴瘤
、乳腺癌
、肺癌
、卵巢癌、睪丸腫瘤
、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等惡性腫瘤的相關(guān)研究
。國外的研究還初步顯示rhGM-CSF除可治療白細(xì)胞減少外，還有調(diào)節(jié)免疫功能
、抗微生物
、抗腫瘤及炎癥和促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的作用
，但尚需臨床進(jìn)一步證實(shí)
。
三.氨磷汀
氨磷?div id="d48novz" class="flower left">
。ˋmifostine
，Ethyol）是一種有機(jī)硫代磷酸鹽
，50年代由美國軍人從4400個(gè)化合物中篩選出來
，代號為UR2721，用作核輻射的保護(hù)劑
。其前體為WR-2721，它產(chǎn)生的巰基可清除對細(xì)胞產(chǎn)生損傷的氧自由基
。但它與其它藥物的不同之處在于
，它是廣譜的細(xì)胞保護(hù)劑
。臨床前研究顯示，氨磷汀幾乎可以選擇性地保護(hù)所有正常組織（除中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外）
，而對腫瘤組織無保護(hù)作用
。
1.作用機(jī)制
氨磷汀在體內(nèi)經(jīng)堿性磷酸酶（AKP）活化后脫去磷酸化基團(tuán)
，變?yōu)楹坞x巰基的活性代謝產(chǎn)物WR1605，它可清除氧自由基從而修復(fù)損傷的分子
。氨磷汀對正常組織的選擇性保護(hù)作用主要因?yàn)檎＝M織可攝取更高濃度的自由巰基
。
腫瘤組織通常由于生長旺盛而導(dǎo)致血供不足
，細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)
，PH值較正常組織低，血供不足以及較低的PH值使AKP不但在腫瘤細(xì)胞中含量少
，而且其活性大大降低。AKP是一種PH依賴的與細(xì)胞膜結(jié)合的酶
，腫瘤組織中AKP濃度比正常組織細(xì)胞中的濃度明顯低
，氨磷汀在正常組織中可以快速脫磷酸
，游離巰基的濃度較高，而腫瘤組織的濃度較低
。游離巰基一方面通過清除化療藥物產(chǎn)生的氧自由基、過氧化物（氧自由基、過氧化物能損害細(xì)胞膜、DNA及細(xì)胞內(nèi)的其它成分）
，另一方面可與鉑類
、烷化劑的活性部分結(jié)合或中和而保護(hù)正常組織
。自由巰基在正常組織如骨髓
、腎臟、唾液腺和心臟中的濃度可達(dá)到腫瘤組織中濃度的100倍。
2.臨床應(yīng)用
（1）用于減輕化療導(dǎo)致的腎毒性
腎毒性在化療的合并癥中并不常見
，但是一旦出現(xiàn)即很嚴(yán)重
。劑量相關(guān)的腎毒性是順 鉑（DDP）的主要劑量限制性毒性
。在氨磷汀的III期臨床研究中
，2424例晚期卵巢癌患者隨機(jī)接受相同劑量的環(huán)磷酰胺和DDP合用或不合用氨磷?div id="d48novz" class="flower left">
。?10mg/m2）
，氨磷汀治療組有10%的患者出現(xiàn)肌酐清除率下降
，而對照組為40%
。二組的腫瘤緩解率和中位生存期相近。因此
，美國FDA將減輕化療所致的腎毒性作為氨磷汀的首要適應(yīng)癥
。
（2）減輕血液學(xué)毒性
化療所致的血液學(xué)毒性因所用藥物的不同而存在差異，但總的來說
，粒細(xì)胞減少是很 多化療藥物的劑量限制性毒性。研究表明，氨磷汀可明顯減輕化療所致的粒細(xì)胞減少癥
。在上述的III期臨床研究中
，氨磷汀治療組出現(xiàn)4度粒細(xì)胞減少的患者為10%
，而對照組為21%（P=0.019）
，氨磷汀組患者的住院日也顯著減少（分別為111天和284天
，P=0.031）
。
另一組接受卡鉑治療的患者隨機(jī)分為合用氨磷汀及對照組
，二組血小板最低值分別為127X109/L及88X109/L（P=0.023）。但有些研究并未得到相同的結(jié)果
。
（3）神經(jīng)毒性和耳毒性 長期應(yīng)用DDP
，尤其是與紫杉類藥物合用時(shí)
，外周神經(jīng)毒性會成為主要的不良反應(yīng)
。通常當(dāng)DDP的劑量>300-600mg/m2時(shí)
，會出現(xiàn)神經(jīng)毒性
，有時(shí)是不可逆的
。DDP引起的耳毒性主要表現(xiàn)為高頻聽力喪失，約30%的患者會出現(xiàn)這種毒性反應(yīng)。但目前的研究尚不足以證明氨磷汀能夠減輕這二種毒性反應(yīng)
。因此并不支持氨磷汀用以預(yù)防DDP和紫杉類藥物引起的神經(jīng)毒性和耳毒性
。
3.不良反應(yīng)
總的來說耐受性良好
。主要的不良反應(yīng)為低血壓
。發(fā)生低血壓的機(jī)制尚不清楚
，僅有5%以下的患者由于低血壓需要降低藥物劑量
。其它不良反應(yīng)包括惡心
、嘔吐
、頭暈
、熱感
、輕度嗜睡
、口中有金屬味
，偶有過敏反應(yīng)
。也有一過性低鈣血癥的報(bào)道
，可能是由于氨磷汀對甲狀旁腺素的抑制以及直接抑制骨吸收的作用導(dǎo)致的
。
4．用法用量
氨磷汀的推薦劑量為910mg/m2
，溶于0.9%的氯化鈉溶液
。這種配制好的溶液在室溫中可穩(wěn)定6小時(shí)
，在冷藏條件下穩(wěn)定24小時(shí)
。于化療前30分鐘，靜脈滴注15分
。由于可能會出現(xiàn)低血壓，因此患者應(yīng)在輸注過程中保持臥床
，并每隔3-5分鐘測血壓一次
。如果患者的血壓明顯下降或出現(xiàn)相關(guān)癥狀，應(yīng)立即停止輸注
。低血壓一般發(fā)生在輸注將近結(jié)束時(shí)
，停藥同時(shí)維持補(bǔ)液，患者的血壓大多會自行恢復(fù)
。由于氨磷汀有胃腸道反應(yīng)
，療前可應(yīng)用止吐藥物。
四.雙膦酸鹽
骨轉(zhuǎn)移在晚期惡性腫瘤中頗為常見，常導(dǎo)致病人出現(xiàn)頑固性疼痛、功能障礙、病理性骨折、脊髓壓迫及高鈣血癥等一系列問題
，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。對骨轉(zhuǎn)移患者的治療
，目前臨床上除了常規(guī)的抗腫瘤治療（化療、放療、同位素治療）外，雙膦酸鹽類藥物也是常用的藥物之一
。
腫瘤骨轉(zhuǎn)移主要是破骨細(xì)胞的骨吸收，大多表現(xiàn)為溶骨性病變
，即使是成骨性骨轉(zhuǎn)移也是首先由破骨細(xì)胞通過破壞骨表面準(zhǔn)備位點(diǎn)
，為成骨細(xì)胞提供構(gòu)建腫瘤的基礎(chǔ)。骨轉(zhuǎn)移劇烈疼痛是由于腫瘤相關(guān)因子釋放使破骨細(xì)胞活性增高
，形成溶骨性骨質(zhì)破壞
，腫瘤分泌前列腺素、乳酸
、白介素II及腫瘤壞死因子等一些疼痛介質(zhì)及腫瘤侵犯骨膜
、周圍神經(jīng)
、軟組織所致，其中破骨細(xì)胞的激活起了關(guān)鍵的作用
。
1.藥理作用
雙磷酸鹽是內(nèi)源性的焦磷酸鹽類似物
，以一個(gè)碳原子取代了中間的氧原子。這種碳原子的取代使該化學(xué)物能夠抵抗水解
，并允許另外兩條不同結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈的連接。其中一條側(cè)鏈通常包括部分羥基，可使鈣離子晶體與骨質(zhì)無機(jī)物高度親和
，另一條側(cè)鏈的差別使不同的雙磷酸鹽抗骨吸收的能力不同。新一代雙磷酸鹽類藥物
，如Ibandronate和Zoledronate比起老的同類藥物，如Etidronate其作用強(qiáng)10000至100000倍。
雙磷酸鹽與骨有高度親和力
，并能優(yōu)先被轉(zhuǎn)運(yùn)到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉積到骨表面
，就會被具有破骨作用的破骨細(xì)胞攝取
。它能抑制破骨細(xì)胞對骨小梁的溶解和破壞，因此
，能阻止腫瘤引起的溶骨性病變、減少骨吸收
、減輕疼痛及由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其它并發(fā)癥
。目前還認(rèn)為腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致骨質(zhì)破壞，而破壞的骨質(zhì)釋放的細(xì)胞因子或生長因子又能刺激腫瘤細(xì)胞的活性和生長
。雙膦酸鹽類藥物能阻斷這種作用
，減慢骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和發(fā)展
，并可導(dǎo)致某些腫瘤細(xì)胞的死亡。雙磷酸鹽對骨質(zhì)疏松癥也有一定療效
。
2.臨床應(yīng)用
世界各地有7種雙磷酸鹽類藥物在不同情況下應(yīng)用（見表2）
。
表2不同類型的雙磷酸鹽
通用名 專用名 相對強(qiáng)度* 目前狀況
Etidronate Didronel（公司名）1FDA-O（PO）
Clodronate Bonefos10FDA-HC
（氯磷酸鈉）（骨磷） 正在進(jìn)行已完成III期研究
Tiludronate Skelid10FDA-O
Pamidronate Aredia100FDA-B&MM（IV）
（帕米磷酸鈉）（阿可達(dá)） FDA-HC（IV）
Aledronate Fosamax1000FDA-O（PO）
（阿倫磷酸鈉）（固邦）
Ibandronate Bondronat10000已完成III期研究
（幫助力）
Zoledronate100000正進(jìn)行III期研究
縮寫：FDA-
，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于
；O
，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥
；PO
，口服
；HC
，高鈣血癥
；B&MM
，有溶骨性
病變的乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤
*與Etidronate的相對強(qiáng)度
第一代雙膦酸鹽類藥物羥乙膦酸鈉（Etidronate）
、氯屈膦酸鈉（Clodronate骨膦），第二代雙膦酸鹽類藥物帕米膦酸鈉（Pamidronate 阿可達(dá)
、博寧）
，大量的臨床研究表明這類藥物在改善乳腺癌、肺癌
、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤患者的疼痛、控制病情
、預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的并發(fā)癥和提高生存質(zhì)量方面起了較好的作用
。第一代雙膦酸鹽類藥物不宜長期使用
，現(xiàn)已逐漸被療效更強(qiáng)
、在骨礦化上無副作用的第二代雙膦酸鹽類藥物所替代
。第三代雙膦酸鹽類藥物Bondronat（Ibandronate 幫助力）在國外已上市
，它能顯著降低惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的高鈣血癥，降低尿鈣的吸收
，并可增加骨礦密度，減少骨代謝紊亂
。目前還可用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松
。更新一代的雙膦酸鹽類藥物英卡膦酸二鈉（Incardronate）國內(nèi)正在進(jìn)行臨床研究
。
在雙磷酸鹽類藥物的應(yīng)用過程中應(yīng)注意以下幾個(gè)問題：
（1）雙磷酸鹽類藥物對腫瘤患者的總生存率沒有影響
，對證實(shí)有明確骨破壞的患者應(yīng)用雙 磷酸鹽類藥物對減少由于骨轉(zhuǎn)移引起并發(fā)癥有一定好處。
對影像學(xué)證實(shí)有溶骨性骨轉(zhuǎn)移的患者推薦使用雙磷酸鹽是基于設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照研究的結(jié)果。所有研究均未能發(fā)現(xiàn)改善生存
。主要是減少骨骼并發(fā)癥如病理性骨折、骨折或脊髓壓迫癥
，高鈣血癥
。
在接受化療的女性乳癌患者中
，Hortobagyj等選擇了至少有一處有溶骨病變的382例患者，隨機(jī)接受帕米磷酸鈉90mg
，或靜脈給予安慰劑
，持續(xù)2小時(shí)
，每月1次
，共12個(gè)月
。在出現(xiàn)第一次骨骼并發(fā)癥的時(shí)間方面
，帕米磷酸鈉組優(yōu)于安慰劑（中位時(shí)間分別為13.1月和7.0月
，P=0.005）
，發(fā)生任何骨骼并發(fā)癥患者的比例（分別為43%和56%P=0.008）
、疼痛程度改變（P=0.046）和體力狀態(tài)評分（P=0.027）等方面
，帕米磷酸鈉組療效均優(yōu)于安慰劑組
。48%的患者完成1年的研究性治療后，繼續(xù)隨機(jī)接受治療最多達(dá)2年
。在總的骨骼并發(fā)癥方面
，帕米磷酸鈉治療組在15
、18
、21、24月時(shí)一直維持療效優(yōu)勢
。首次出現(xiàn)骨骼并發(fā)癥的時(shí)間也顯示了帕米磷酸鈉組的優(yōu)勢（中位時(shí)間分別為7.0和13.9月，P
兩項(xiàng)隨機(jī)分組研究證實(shí)了口服雙磷酸鹽治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的價(jià)值
。Patterson等進(jìn)行了隨機(jī)
、雙盲
、安慰劑對照的研究
，觀察口服氯磷酸鈉1600mg/d與安慰劑對照治療可評價(jià)的骨轉(zhuǎn)移
。不同時(shí)進(jìn)行全身治療。結(jié)果顯示氯磷酸鈉組療效顯著優(yōu)于安慰劑組
，在總的高鈣血癥發(fā)生事件（28/52P
Van Holten-Verzantvoort等進(jìn)行了開放的隨機(jī)分組研究，161名骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)口服帕米磷酸鈉或?qū)φ账幬?div id="m50uktp" class="box-center"> 。帕米磷酸鈉的初始劑量為600mg/d
，但是由于發(fā)現(xiàn)入組的81名口服帕米磷酸鈉的患者中
，29名出現(xiàn)消化道毒性反應(yīng)
，將其減量為300mg/d
。帕米磷酸鈉治療組高鈣血癥減少65%
，嚴(yán)重骨痛減少30%
，需要其它治療（包括全身化療和放療）者減少35%
。兩組中位生存期在24個(gè)月時(shí)基本相似
。
因此
，美國FDA已批準(zhǔn)帕米磷酸鈉用于臨床
。
（2）基于以上研究結(jié)果，美國臨床腫瘤協(xié)會建議對經(jīng)影象學(xué)檢查證實(shí)有明確骨破壞的患者
應(yīng)用雙磷酸鹽類藥物
；對僅有骨掃描異常，而無影象學(xué)確診的骨破壞，或無局部疼痛的患者沒有充分理由建議應(yīng)用這類藥物
；對沒有骨轉(zhuǎn)移的患者
，即使出現(xiàn)骨外其它器官的轉(zhuǎn)移，也不應(yīng)使用雙磷酸鹽類藥物
。
對僅有骨掃描異常而無X線片
、斷層X線片
、CT或MRI證實(shí)有骨質(zhì)破壞且無局部疼痛的患者，此類臨床情況尚未經(jīng)研究
，并將是臨床研究的新熱點(diǎn)，目前不贊成使用雙磷酸鹽
。
Kanis等在133例復(fù)發(fā)乳腺癌但無骨轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者中進(jìn)行了隨機(jī)
、雙盲、安慰劑對照的臨床研究
，計(jì)劃療程為3年
。氯磷酸鈉組與安慰劑組相比，盡管前者骨轉(zhuǎn)移患者數(shù)少于對照組（15/19），但無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異
。
Van Holten—Verzantvoort等也對124例有高危因素（局部晚期或骨外轉(zhuǎn)移）而無骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者進(jìn)行了口服帕米磷酸鈉300mg/d與安慰劑對照的小樣本研究
，結(jié)果顯示
，出現(xiàn)第一次影像學(xué)證實(shí)骨轉(zhuǎn)移的時(shí)間和轉(zhuǎn)移數(shù)目方面，二組無明顯差異
。
（3）雙磷酸鹽在輔助治療方面作用的研究結(jié)果尚不一致
。對于任何期別的非骨性病變
，無
論其將來出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性有多高
，目前均不推薦應(yīng)用雙磷酸鹽。
雙磷酸鹽在輔助治療預(yù)防骨轉(zhuǎn)移方面的研究很多
，但結(jié)果卻很不一致
。部分研究證實(shí)雙磷酸鹽類藥物對骨轉(zhuǎn)移有預(yù)防作用
，但有些研究卻得出了相反的結(jié)果
，因此雙磷酸鹽輔助性治療的好處尚不能確定
，同時(shí)療程也不清楚
。
（4）可用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。口服雙磷酸鹽可作為骨質(zhì)疏松癥的治療。
（5）雙磷酸鹽的應(yīng)用還不能代替目前癌痛的標(biāo)準(zhǔn)治療-止痛藥物和局部放療
。由于在對照研究中發(fā)現(xiàn)雙磷酸鹽對疼痛有輕度控制作用
，因此對于全身治療或放療后仍有疼痛的患者應(yīng)用雙磷酸鹽類藥物。
3.不良反應(yīng)
雙膦酸鹽類藥物有較好的耐受性
，主要的副作用為體溫增高、流感樣癥狀
、一過性疼痛
、胃腸道反應(yīng)
、一過性肌病
、關(guān)節(jié)病等
，偶有注射部位的輕度反應(yīng)。很少有患者因不良反應(yīng)而中斷治療
。未見到有長期的不良反應(yīng)
。
對于多數(shù)有明確骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者，雙磷酸鹽類藥物可提供有意義的支持治療
。進(jìn)一步的研究應(yīng)明確何時(shí)開始和停止治療的臨床指征，用藥的療程，明確其作為輔助治療在預(yù)防骨轉(zhuǎn)移中的作用以及與其它方法綜合治療骨轉(zhuǎn)移的應(yīng)用。
五.美斯那（Mesna）
烷化劑異環(huán)磷酰胺（IFO）和環(huán)磷酰胺（CTX）在治療多種惡性腫瘤中有重要作用，但是IFO和大劑量的CTX會導(dǎo)致出血性膀胱炎的發(fā)生，因此這也成為這二種藥物的劑量限制性毒性
。IFO和CTX出血性膀胱炎的發(fā)生率報(bào)道不一
，隨著藥物劑量的增加發(fā)生率也也相應(yīng)增高。Mesna是特異性的尿路保護(hù)劑，它的應(yīng)用顯著減少了出血性膀胱炎的發(fā)生率。
1.藥理學(xué)
Mesna（2-巰乙基磺酸鈉）是一種硫醇成分
，它的功能是磷酸異惡唑代謝物的局部解 毒劑
?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">？诜蜢o脈應(yīng)用Mesna后在血漿中迅速氧化為Dimesna
，僅有一小部分以生理活性形式保留在循環(huán)中。無論是Mesna還是Dimesna均有極強(qiáng)的親水性
，因此它們能保留在血管中并很快被腎臟清除
。Mesna游離的磺酸基團(tuán)可以直接與丙烯醛以及其它4-羥基-Oxazaphophorine代謝物等具有腎毒性的藥物形成雙重結(jié)合
，生成穩(wěn)定的無毒成分。由于尿路中Mesna的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血漿濃度
，因此它可在尿路局部起到清除毒物的作用
。Mesna這種僅局限于尿路中的作用意味著它既不保護(hù)Oxazaphophorine腎毒性以外的其它毒性，對其細(xì)胞毒性也沒有干擾
。I、II期臨床研究中
，Mesna 在70-100mg/kg靜脈滴注時(shí)無骨髓、肝
、腎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性
，但當(dāng)劑量增大時(shí)患者會出現(xiàn)惡心和嘔吐
。
口服應(yīng)用后
，Mesna 的生物利用度為50-75%
，Mesna在尿路中的濃度接近靜脈應(yīng)用同樣劑量濃度的一半
。Mesna的終末相半衰期為0.4小時(shí)，Dimesna的半衰期為1.2小時(shí)。靜脈應(yīng)用Mesna后，在2-4小時(shí)內(nèi)大部分從尿中排出
，但口服后8小時(shí)才能達(dá)到排泄高峰
。
2.臨床應(yīng)用
（1）與IFO合用
Mesna可降低IFO導(dǎo)致的泌尿系毒性的發(fā)生率。有作者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)分組、雙盲、安慰劑對照的研究
，91例患者隨機(jī)分為2組：45例接受Mesna（分別在第0
、4
、8小時(shí)靜脈推注相當(dāng)于IFO劑量20%的Mesna）
