胃腸激素的研究概況

作者：田德峰　任慧霞 王彥輝

自Bayliss和Startling于1902年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)人類胃腸激素——促胰液素(secretin)以來(lái)，胃腸激素的研究大致經(jīng)歷了以下四個(gè)時(shí)期：消化生理時(shí)期(1902～)、化學(xué)時(shí)期(1960～)、免疫時(shí)期(1970～)和基因研究時(shí)期(1980～)。近年來(lái)，胃腸激素的發(fā)展非常迅速，它不僅涉及生理、生化、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、神經(jīng)學(xué)科、免疫學(xué)等許多學(xué)科，而且在臨床上日益顯示出其重要性。已發(fā)現(xiàn)胃腸激素不僅存在于消化系統(tǒng)，而且還存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如原來(lái)認(rèn)為只存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的肽，也在胃腸道中發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)在胃腸激素已用于許多疾病機(jī)制的研究，并用于診斷和治療。本文就胃腸激素的研究及應(yīng)用作一概述。

1　胃泌素(gastrin,Gas)

Gas是研究最早、最多的胃腸激素。它主要由胃竇及小腸粘膜的G細(xì)胞分泌，另外人胰島的D細(xì)胞也分泌。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、延髓的迷走神經(jīng)背核也含有Gas。按其所含氨基酸殘基數(shù)目的多少，Gas可分為多種形式，主要有Gas-34、Gas-17二種，二者同時(shí)存在于同一種細(xì)胞，也能同時(shí)釋放入血，并均有生物活性，Gas-17的生物活性比Gas-34大。有人認(rèn)為Gas分子大小不同的原因，可能是由于神經(jīng)及內(nèi)分泌細(xì)胞的不同，或者雖然細(xì)胞相同，但它們?cè)隗w內(nèi)的位置不同。

Gas的作用有很多。對(duì)消化系統(tǒng)，除刺激胃酸分泌外，還有營(yíng)養(yǎng)作用，但對(duì)它的營(yíng)養(yǎng)作用部位存在著分歧。實(shí)驗(yàn)證明外源性Gas-17的營(yíng)養(yǎng)作用僅局限在泌酸粘膜［1］，而五肽Gas也能對(duì)消化系統(tǒng)其它部分如十二指腸、結(jié)腸和胰腺產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)作用［2］。Gas產(chǎn)生這種不同結(jié)果的原因可能是所用Gas的分子形式不同所致。

何雙梧等［3］對(duì)大腸癌組織、癌旁粘膜及正常粘膜中Gas含量進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果癌組織及癌旁粘膜中Gas含量明顯高于正常大腸粘膜，提示大腸癌細(xì)胞具有自分泌Gas促生長(zhǎng)作用，Gas在癌組織周圍具更高的敏感性，從而導(dǎo)致癌腫的蔓延擴(kuò)大，說(shuō)明Gas同樣促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。這一結(jié)果提示Gas對(duì)某些癌癥診斷有意義。

幽門螺桿菌(Hp)可誘導(dǎo)高胃泌素血癥，但Hp誘導(dǎo)的高胃泌素血癥者中，患有十二指腸潰瘍(DU)者才有酸分泌增多，而Hp(+)的健康志愿者酸分泌不增多。研究發(fā)現(xiàn)DU患者和Hp(-)健康志愿者對(duì)Gas敏感性相似，但Hp(+)健康志愿者對(duì)Gas敏感性比以上二者低，而且DU患者無(wú)論與Hp(+)還是Hp(-)健康志愿者相比都有高的酸分泌。

Hp(+)健康志愿者和DU患者對(duì)Hp誘導(dǎo)的高胃泌素血癥產(chǎn)生不同酸反應(yīng)的主要原因，是前者對(duì)Gas的敏感性低和后者酸泌容量的增高［4］。

Gas對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有影響。閻長(zhǎng)棟等［5］發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室注射了Gas的小鼠跑完迷宮時(shí)間及出現(xiàn)錯(cuò)誤的次數(shù)高于對(duì)照組，而且隨著Gas濃度增加，小鼠跑完迷宮時(shí)間延長(zhǎng)。提示Gas可引起小鼠遺忘，可能它是作為一種神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)記憶活動(dòng)的。

2　生長(zhǎng)抑素(somatostatin,SS)

SS是由Brazeau在1974年從羊的下丘腦提取物中發(fā)現(xiàn)的，經(jīng)分離純化得到SS的純品，并測(cè)定了其一級(jí)結(jié)構(gòu)。起初發(fā)現(xiàn)它對(duì)生長(zhǎng)激素(GH)的分泌有抑制作用，故命名為生長(zhǎng)抑素。SS有多種分子形式，主要有SS-14和SS-28。SS受體有五種亞型(sst1～sst5)，它們分布于七個(gè)跨膜區(qū)，屬于G-蛋白偶聯(lián)受體超家族［6］。SS通過(guò)與這些特定的、高親和力的膜結(jié)合受體相結(jié)合而發(fā)揮作用［7］。

Martinez等［8］選用sst2缺陷型小鼠［C57/129sst2(-/-)］和野生型小鼠給予促SS分泌的藥物來(lái)闡明sst2在酸分泌調(diào)節(jié)中的作用。結(jié)果顯示sst2(-/-)小鼠胃內(nèi)pH明顯低于野生型小鼠，但Gas水平無(wú)差異；SS抗體使野生型小鼠基礎(chǔ)酸分泌量增加，對(duì)sst2(-/-)小鼠無(wú)影響；SS-14或sst2激動(dòng)劑DC32-87對(duì)野生型小鼠抑制由五肽Gas刺激的酸分泌，但不改變?nèi)毕菪∈蟮幕A(chǔ)酸分泌。說(shuō)明，在內(nèi)原性SS通過(guò)限制Gas的作用抑制胃酸分泌方面sst2是主要的受體亞型。

徐軍全等［9］測(cè)定了胃及十二指腸潰瘍患者胃竇粘膜中SS含量，結(jié)果潰瘍組的胃竇粘膜中SS濃度明顯低于其余各組?？赡苁荢S含量低，對(duì)刺激胃酸分泌的各種激素的分泌抑制作用減弱，使胃酸分泌過(guò)多而導(dǎo)致潰瘍。

近年來(lái)注意到SS及其類似物對(duì)許多腫瘤有治療效果，其機(jī)理可能為(1)通過(guò)與腫瘤本身的SS受體結(jié)合抑制其生長(zhǎng)；(2)抑制一些具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞生長(zhǎng)因子而間接起作用。因此人們合成了具有生長(zhǎng)抑素樣結(jié)構(gòu)、性質(zhì)穩(wěn)定的八肽生長(zhǎng)抑素，用于治療高分泌狀態(tài)疾病，特別對(duì)類癌綜合征、血管活性腸肽瘤和肢端肥大癥有特效。

3　膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)

CCK最初由Ivy在1928年研究膽囊收縮功能時(shí)發(fā)現(xiàn)，它是促進(jìn)膽囊收縮的主要激素之一。CCK與Gas C-末端的5個(gè)氨基酸順序相同，具有同源性。根據(jù)氨基酸數(shù)目的多少，CCK可有CCK-12、CCK-33、CCK-39和CCK-58等幾種形式。免疫組化顯示合成CCK的細(xì)胞主要分布于十二指腸和空腸上端的粘膜層，其中CCK-8的生物活性最強(qiáng)。

脂肪、蛋白質(zhì)、氨基酸是CCK釋放的有效促進(jìn)劑。Hildebrand等［10］對(duì)CCK的釋放進(jìn)行了研究，10個(gè)健康受試者，十二指腸灌注一種脂肪酶不可逆抑制劑(tetrehydrolipstatin，THL)，發(fā)現(xiàn)未用THL的對(duì)照組的脂肪酶分泌量，在攝食以后增加3倍。THL抑制脂肪酶活性，降低血漿CCK水平。從而表明，THL抑制甘油三酯水解和血漿CCK釋放。說(shuō)明CCK的釋放需要由脂肪酸酶催化的脂肪水解，同時(shí)也有人指出，只有特定碳鏈長(zhǎng)度的脂肪酸才能調(diào)節(jié)CCK分泌和胃動(dòng)力［11］。

CCK對(duì)胃酸分泌有雙向作用，具有兩個(gè)經(jīng)典受體CCK-A和CCK-B，內(nèi)源性SS通過(guò)前者抑制胃酸分泌，Gas通過(guò)后者即Gas受體，刺激胃酸分泌。

CCK與嗎啡鎮(zhèn)痛作用耐受性的關(guān)系實(shí)驗(yàn)［12］證明，CCK受體激動(dòng)劑蛙皮素(Caerulein)或CCK-8能降低嗎啡耐受性的進(jìn)展程度；CCK-A受體拮抗劑MK-329或者CCK-B受體拮抗劑L-365，260同樣也能降低嗎啡鎮(zhèn)痛作用的耐受性。這說(shuō)明CCK受體可調(diào)節(jié)嗎啡耐受性。

CCK可用于診斷膽囊運(yùn)動(dòng)障礙綜合征和通過(guò)其激發(fā)實(shí)驗(yàn)診斷隱匿性膽囊炎引起的膽絞痛。CCK維持人體胃粘膜完整性，保護(hù)胃粘膜免受乙醇等刺激物造成的損傷［13］。CCK對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的恐慌和焦慮有重要作用，初步發(fā)現(xiàn)CCK-B拮抗劑L-365，260可治療恐懼癥。

4　血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)VIP是一種堿性腸肽，由28個(gè)氨基酸殘基組成，在胃腸道中含量最高，主要分布于粘膜固有層和肌層神經(jīng)纖維。在其氨基酸順序中有8處與促胰液素相同，它和胰高血糖素(glucogan)、抑胃肽(GIP)同屬于促胰液素家族。

VIP能促進(jìn)血管、支氣管和肺擴(kuò)張；使胃底平滑肌松馳，抑制胃酸和胃蛋白酶分泌；刺激水和碳酸氫鹽分泌，增加膽汁流動(dòng)；使膽囊平滑肌松馳，抑制CCK的收縮；促進(jìn)胰島素、胰高血糖素、催乳素、生長(zhǎng)激素的釋放。

陳潛等［14］采用3H-胸腺嘧啶摻入研究了VIP對(duì)一株人胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。發(fā)現(xiàn)VIP在10-6mol/L和10-7mol/L對(duì)具有VIP受體的胰腺癌細(xì)胞有明顯的促生長(zhǎng)作用，且與濃度呈依賴關(guān)系。VIP能顯著促進(jìn)此株人胰腺癌細(xì)胞內(nèi)cAMP和多胺的產(chǎn)生，表明VIP的促生長(zhǎng)作用可能與細(xì)胞內(nèi)cAMP和多胺生物合成增加有關(guān)。

5　胃動(dòng)素(motilin,MOT)

MOT是由22個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，由于它刺激胃體運(yùn)動(dòng)而得名，它由M細(xì)胞分泌，主要分布于十二指腸和上段空腸。黃裕新等［18］采用特異胃動(dòng)素抗體對(duì)人十三種體液進(jìn)行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)各體液中胃動(dòng)素含量梯度從高到低依次為：十二指腸液、血漿、胃液、唾液、胸水、腹水、血清、尿液、腦脊液、羊水、乳汁、精液、膽汁。推測(cè)胃動(dòng)素分泌細(xì)胞具有腔內(nèi)分泌作用。

MOT主要生理作用是引發(fā)消化間期移行性運(yùn)動(dòng)綜合波(migarating motor complex,MMC)從而起腸道清道夫的作用。

紅霉素及其衍生物和胃動(dòng)素受體有交叉反應(yīng)，起著胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑的作用，它還能刺激內(nèi)源性胃動(dòng)素釋放。EM574是一種紅霉素衍生物，在狗的十二指腸預(yù)留插管，通過(guò)灌注EM574，發(fā)現(xiàn)EM574能提高胃竇動(dòng)力，加速胃內(nèi)液體和固體的排空，同時(shí)伴有飯后胰淀粉酶增加，但膽酸變化量不大［16］。研究證明［17］，紅霉素對(duì)清醒狀態(tài)下大鼠，能顯著提高直腸、小腸的電活動(dòng)效率。向榮成等［18］用紅霉素及復(fù)方氨基酸對(duì)膽石病患者膽囊收縮的協(xié)同作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)復(fù)方氨基酸加紅霉素組膽囊最大排空率與單獨(dú)用藥組相比，有明顯提高，且作用時(shí)間延長(zhǎng)。

6　結(jié)　語(yǔ)

胃腸激素的作用廣泛，臨床應(yīng)用也在不斷擴(kuò)大。該類物質(zhì)化學(xué)本質(zhì)為小分子肽，而肽類在循環(huán)中半衰期較短，極易在腸中降解，因此限制了其應(yīng)用。針對(duì)這些問(wèn)題，可對(duì)己知結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾或合成其類似物，以便制成口服有效、有較高生物利用度、半衰期長(zhǎng)和高度特異性的藥物。

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