人工神經網絡在中藥領域中的應用
20世紀70年代以來，隨著計算機技術的不斷發(fā)展
，人工神經網絡（ANN）的理論與實踐都得到了迅猛提高。ANN的概念來源于生物神經網絡（BNN）
。限于目前的理論與技術，ANN保留了腦神經網絡的基本結構
，反映腦神經系統(tǒng)的工作原理。在ANN中
，記憶的信息存貯在連接權上，外部刺激通過連接通道自動激活相應的神經元
，以達到自動識別的目的
。因而
，它是與現代計算機完全不同的系統(tǒng)。ANN模擬生物體中神經網絡的某些結構和功能
，并反過來用于工程或其他的領域
。1990年以來
，ANN技術在中藥研究領域得到了大量地應用
。因為ANN是通過自學習、自組織
，對電信號及圖像的直接處理過程，沒有任何人為干預
，該技術的應用專業(yè)性不強，非中藥專業(yè)研究人員也可操作
。因此，應用ANN可以更客觀
、公正地評價中藥。
ANN在中藥研究中的工作程序信號獲取
運用相關技術獲取全面反映中藥內在質量的電信號或圖像
，綜合評價中藥?div id="jfovm50" class="index-wrap">？梢杂蒙V法（GC、HPLC等）反映中藥中化學組分狀況
；用光譜法反映中藥中各種原子的化學環(huán)境；用顯微技術（顯微鏡
、電鏡等）及其他技術反映藥材的形態(tài)特征。
特征提取
常用的特征提取方法主要手段是傅里葉變換
、小波變換、特殊函數轉換和專用的圖像特征提取算法等
。當然
，壓縮后的數據經過某種規(guī)則的變換后可恢復原來的信號。
檢測
目前應用最多的是誤差逆?zhèn)鞑ゾW絡（B-P網絡）
。其特點是同一層內神經元不連接，在整個信號傳遞中不存在任何信號的反饋
。輸入層不具有運算功能，僅用來進行信號的分配和傳遞
。隱含層和輸出層的神經元具有運算功能，輸出整個網絡的最終運算結果
。
在中藥材分類識別中的應用
目前，中藥材的人工神經網絡評價在中藥研究中有許多報道
，也是該技術在中藥研究中較有前景的領域。
1993年
，蔡煜東等用B-P網絡模型評價中藥威靈仙的質量，采用氣相色譜分析方法
，對色譜峰與樣品抗炎作用的復雜對應關系進行預測，預測率為100%
，建立了中藥威靈仙的質量評價系統(tǒng)。他還用B-P網絡對中藥厚樸的氣相色譜分析得到的各組分相對含量進行分析
，將12個樣品分為3等，即優(yōu)質厚樸
、劣質厚樸及厚樸代用品
，與植物學鑒定結果完全一致
。
張亮等用紅外光譜技術
，采用B-P網絡對中藥雷公藤和昆明山海棠浸出物進行分類識別，識別率為90%
。
喬延江等對不同來源的62個蟾蜍樣品的高效液相圖譜進行識別
，結果準確、可靠
。
蘇薇薇等以苦丁茶中20種宏量
、微量元素為分類特征，對78個苦丁茶樣品進行分類
，所得結果和生藥鑒定結果一致
。
筆者也對中藥地榆及羌活的高效液相指紋圖譜用小波變換B-P網絡進行識別嘗試
，識別率大于95%
。
以上多是以光譜或色譜技術反映化學信息
，中藥化學成分的復雜及多樣性就更要求增加訓練樣本。另外
，對于神經網絡的建立，在進行訓練時應注意中藥鑒定的準確性
，否則將構建錯誤的網絡系統(tǒng)。
在中藥制劑分析中的應用中藥的有效性是不言而喻的
。但由于中藥化學成分的復雜性及有效成分的不確定性，對其進行質量控制也是中藥行業(yè)所面臨的重要問題之一
。對于中藥制劑是否按全處方投料，用現代分析方法檢測極其復雜
，甚至難于回答。在國際上得到認可的指紋圖譜技術最近在國內得到初步推廣
。但其數據處理非常煩瑣、復雜
。ANN為此提供了方便。
張亮等運用二值自適應共振理論網絡結合紅光光譜技術對中藥戊己丸的3個缺省藥材的混合物進行識別
，其識別率分別為85%
、80%
、90%
，平均正確率為85%
。可見ANN對中藥制劑進行分析具有可行性
。同時，科研工作者對一些化學藥品的組分含量測定也有探討
，結果均良好，甚至好于其他方法
。提示ANN也可以測定中藥指標性成分的含量，說明它可以作為一種有前途的化學計量方法
。
在中藥藥動學、藥效學中的應用藥物篩選是中藥新藥研制的前提
。ANN可以用作藥物分子的藥效預測，根據該化學成分的理化參數（折射率
、疏水性參數、取代位的電性參數等）
，既可以預測有無某藥效，又可預測藥效的大小
。另外，ANN可以對中藥的藥動學-藥效學的相關性進行分析
，能非常靈活地通過自組織、自學習等功能找到藥動學參數與藥效學參數之間的關系
，可以把藥物作用時間、劑量
、濃度和代謝活性物質的濃度作為輸入變量
，預測藥效
。同時
，也可以根據藥效學參數預測藥動學參數
。這種預測精度很高
，預測值與目標值的相關系數一般在0.99
。當然
，它不能代替生理相關性
，所以還不能取代動物實驗為基礎的分析方法
。
在中藥化學結構預測中的應用國外已應用ANN對化學成分的圖譜（質譜
、紫外光譜、紅外光譜
、近紅外光譜
、核磁共振光譜
、光學折射圖譜等）進行結構分析。庫瑞等設計了神經網絡系統(tǒng)用于識別判定圖譜的功能團
，表明該系統(tǒng)對某些功能團的判斷正確率達94%～99.5%。除上述外
，ANN還可以用于中藥對照品的HPLC色譜峰純度檢查以及組方優(yōu)化等。
ANN方法在科學上應用越來越廣泛
，盡管它仍處于發(fā)展階段，尤其是在中藥研究方面應用還較少
。但相信在不久的將來，關于ANN的方法
、參數、訓練樣本
、學習過程以及預測結果都會有更加詳盡的討論
。ANN在中藥研究領域將會有更加廣泛的應用。
陳皮化學成分研究：“陳久者良”，泡水后有這3大功效
陳皮為蕓香科植物橘CitrusreticulataBlanco及其栽培變種的干燥成熟果皮
，具有
理氣健脾，燥濕化痰之功 。陳皮作為藥用 歷史 悠久
，始載于《
神農本草經》
，名橘柚
，并將其列為上品。至唐代
，孟詵著《食療本草》首次明確提出“陳皮”這一稱謂。傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論認為陳皮“陳久者良”
，指出陳皮需放置陳久方能作為藥用。陳皮作為常用大宗藥材
，用途廣
、用量大，2015年版《中華人民共和國藥典》一部共收載含陳皮的成方制劑176種
，但陳化程度、陳化機理等研究相對薄弱
。因此，有必要考證陳皮“
陳久者良 ”的 歷史 沿革及分析陳皮陳用現代研究現狀
，以期為陳皮乃至陳藥“陳久者良”的研究提供參考。
本草關于陳皮“陳久者良”的論述
關于陳皮“陳久者良”
，歷代本草論述較多。梁代陶弘景云“
橘皮療氣大勝，以陳久者良 ”
，并在《本草經集注》中記載六味中藥須陳用，“凡狼毒
、枳實、橘皮
、半夏、麻黃
、吳茱萸皆須陳久者良，其余須精新也”
。劉宋時期《雷公炮炙論》言“其橘皮年深者最妙”。至唐代
，孟詵著《食療本草》首次明確提出“陳皮”這一稱謂，后世藥學典籍對橘皮之“陳”多有論述;孫思邈在《千金食治》中提到陳皮“
入藥以陳久桔皮辛辣氣稍和為佳 ”。至宋代
，經濟文化的發(fā)展帶動了本草的發(fā)展，關于陳皮陳用的論述出現頻率較高
，《圖經本草》云“收之并去肉，暴干
，黃橘以陳久者入藥良”;《紹興本草》亦云“唯橘皮以陳久者佳”?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">！稖罕静荨费浴?strong> 色紅故名紅皮，日久者佳
，故名陳皮 ”。明代關于陳皮以“陳久者良”的觀點以趨于成熟
，陳嘉謨《本草蒙筌》言“久藏者名陳皮，氣味辛烈
，痰實氣壅服妙”;《本草品匯精要》稱“至十月霜降后已成熟者
，味辛而黃大謂之橘皮
，醫(yī)家所用陳皮即經久者是也”;《本草乘雅半偈》謂“專勝在皮
，雖年深日久
，不但芳辛不改
，轉更清烈”;《藥鑒》在“六陳藥性”中提到“
陳皮須用隔年陳 ”
，又稱陳皮“必須年久者為美”;《本草匯言》亦云“
又他藥貴新，惟橘皮貴陳 ”
。
本草關于陳皮“陳久者良”原因的論述
陳皮為何需要陳久入藥，歷代本草亦有所論述
，李中梓在《雷公炮制藥性解》一書不僅指出橘皮“產廣中，陳久者良”
，還解釋其原因為“陳皮辛苦之性，能泄肺部
。金能制水，故入肝家
，土不受侮，故入脾胃
，采時性已極熱
，如人至老成
，則酷性漸減
，收藏又復陳久，則多歷梅夏而烈氣全消
，溫中而無燥熱之患，行氣而無峻削之虞
。［”清代吳儀洛在《本草從新》中再次闡述陳皮“陳久者良”的觀點:“橘皮，如人至老年
，烈性漸減
，經久而為陳皮
，則多歷寒暑，而躁氣全消也
。［16］”汪昂亦在《本草備要》中提到:“廣中陳久者良，故名陳皮
，陳則烈氣消，無燥散之患
。［17］”由此可知，古人認為橘皮久置可減少因辛燥之性而至的耗氣之弊
。
本草關于陳皮“陳久者良”貯藏年限的界定
關于陳皮陳化時限的界定，歷代本草說法不一
，有1年、2年
、3年至數十年、幾十年不等
，也有“陳久”、“陳年”
、“多年”、“經年”等不能明確具體時間的說法
。如《藥鑒》載有“陳皮須用隔年陳”［13］;明代《本草要略》云“陳皮隔年者方可用”;《怡堂散記》“(陳皮)新者氣烈，須備廣產
，二三年者為上”［18］;《食鑒本草》云橘皮以“多年者尤好”［19］;元代《日用本草》“陳皮多年者更妙”等論述。
歷代本草典籍主要對陳皮“陳久者良”新用
、陳用的區(qū)別以及貯藏年限加以論述，而現代主要從不同貯藏年限陳皮化學成分變化
、藥理作用的強弱比較
、貯藏年限的 探索 等幾個方面對其進行科學闡釋
。
不同貯藏年限陳皮化學成分研究
陳皮主要含黃酮類、生物堿類、揮發(fā)油及多糖類成分
，目前研究者對不同貯藏年限陳皮的化學成分研究主要集中在黃酮類及揮發(fā)性成分上。
黃酮類
不同貯藏年限陳皮黃酮類成分的變化
，不同學者研究結果也不一致。不同貯藏年限陳皮的黃酮類成分橙皮苷含量測定結果表明陳皮貯存的時間越長
，橙皮苷含量越高 。根據陳皮醇提物的紅外指紋特征吸收
，也驗證了橙皮苷的含量隨貯存期的延長而增加，貯存期的增加還伴隨著一些有機酸或有機酯類物質的產生
。比較不同年份新會陳皮總黃酮和橙皮苷含量的變化規(guī)律，結果表明貯存期越長
，總黃酮含量和橙皮苷含量越高
。分析不同貯藏年限陳皮中橘皮素、新橙皮苷
、柚皮苷
、橙皮苷
、川陳皮素
、槲皮素
、蘆丁
、圣草枸杞苷的含量表明5年
、3年陳皮中8種類黃酮組分的含量均高于1年、2年的陳皮和新鮮陳皮
。相反，有研究表明隨著貯藏年限的增加，陳皮提取物中多甲氧基黃酮的含量降低
。對不同貯藏年限陳皮中總黃酮含量變化規(guī)律進行研究，表明隨貯藏年限的增加其總黃酮含量有下降的趨勢
，但變化較微小。研究表明隨著貯藏時間的增加
，橙皮苷含量減少，3＇
，4＇，5
，7，8－五甲氧基黃酮含量隨著貯藏時間延長而增加
，4＇，5
，7，8－四甲氧基黃酮含量隨貯藏時間增加總體呈增加趨勢
，桔皮素和5－羥基－6
，7，8
，3＇，4＇－五甲氧基黃酮含量隨著貯藏時間增加呈波動變化
。
引起不同貯藏年限陳皮黃酮類變化的原因，也有相應的研究報道
。對“陳皮需用隔年陳”進行探討認為橙皮苷是一種黃酮類苷
，由蕓香糖基與橙皮苷元組成，存放時間越長
，陳皮內含的蕓香糖與橙皮苷元結合形成的橙皮苷越多，故含量越高。而有學者認為陳皮存放時間越長
，阻礙橙皮苷從陳皮中分離出來的揮發(fā)性物質越少，故橙皮苷能更充分地被分離出來
。研究表明廣陳皮中5個主要活性黃酮成分(橙皮苷、川陳皮素
、3，5
，6，7
，8
，3＇，4＇－七甲氧基黃酮
、桔皮素、5－羥基－6
，7，8
，3＇，4＇－五甲氧基黃酮)的含量隨貯藏年限的不同
，存在一定的變化，其變化趨勢基本一致:開始時
，黃酮類成分的含量隨貯藏年限的延長有一定增加趨勢，含量增高的原因比較復雜
，既有可能與藥材貯藏過程中相關酶的活性變化有關，又有可能與藥材所含揮發(fā)性成分的散失有關
。
首次發(fā)現黑曲霉 可以
促進陳皮中黃酮類物質的變化 ，其變化機理及其過程可能與黑曲霉相關代謝酶有關
。
揮發(fā)油
研究者對揮發(fā)性成分的研究結果也不盡相同
。在揮發(fā)油種類上
，發(fā)現不同貯藏年限新會陳皮揮發(fā)油成分在物質種類上基本一致
。認為相隔10年的新會陳皮在成分上多了一些分子量較大的醇
、酮
、酚
、酸
、酯及一些氧化物成分
。
廣陳皮隨著貯藏年限的增加 ，
揮發(fā)性成分種類減少 ，如里那
醇、香茅醛
、乙酸辛酯
、香芹酚等成分隨著貯藏年限的增加而逐漸消失 。更有研究者認為陳皮陳用的目的是通過其貯存日久而達到所含的揮發(fā)油揮發(fā)
，其氣味消失，
從而能理氣調中，又不因燥性烈而傷陰 。
在揮發(fā)油含量上
，研究表明揮發(fā)性成分
隨貯藏時間增加損失不顯著 ，也發(fā)現隨著貯藏年限的延長
，揮發(fā)油的效率并未降低，說明陳久的陳皮中仍然保留了揮發(fā)性藥效物質
。隨著貯藏時間的增加，揮發(fā)性成分的含量逐漸降低
。不同貯藏時期的廣陳皮揮發(fā)油總體上呈現分子量較小的成分減少，分子量較大成分增加的趨勢
。
新鮮及陳舊陳皮樣品的揮發(fā)油 ，各低沸點成分隨貯藏時間
延長均有下降 ，而較高沸點成分下降緩慢。揮發(fā)油成分對傘花烴研究結果相似
，3 30年陳皮對傘花烴含量先增加再降低:
3 18年不等的陳皮隨著貯藏年限的延長 ，對傘花烴的
含量幾乎以成倍的速率增長20 30年不等的陳皮對傘花烴的含量隨著貯藏年限的增加而降低 
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