粉防己堿藥理研究進(jìn)展

粉防己堿藥理研究進(jìn)展

粉防己堿，又名漢防己甲素（Tetrandrine，簡稱Tet）是從中草藥粉防己（Stephaniatetrandran）的根塊中提取的雙芐基異喹啉類生物堿，是粉防己的主要有效成分。早期的藥理研究表明：Tet具有消炎、鎮(zhèn)痛、降壓、抗硅肺等作用。臨床用于治療高血壓、硅肺等疾病，已取得了較好療效。近年來的研究證明，Tet是天然的非選擇性的鈣通道阻滯劑，又是鈣調(diào)蛋白的拮抗劑，有著廣泛的藥理作用和應(yīng)用前景。

1鈣拮抗作用

King等用心肌質(zhì)膜囊泡和膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)：6μM的Tet即可阻斷50％以上的跨膜鈣離子內(nèi)流，去除含Tet的介質(zhì)后，鈣離子內(nèi)流可恢復(fù)正常；另外，Tet可完全阻斷鈣通直阻滯劑地爾硫章（diltiazem）、部分阻斷D-600與鈣通道阻滯劑受體復(fù)合物的結(jié)合。認(rèn)為Tet是一種天然的可逆性慢鈣通道（L型）阻滯劑，作用位點(diǎn)是鈣通道阻滯劑受體復(fù)合物。Liu等報(bào)道Tet對心肌細(xì)胞L型鈣通道確有明顯的阻滯作用；另外，先用硝苯地平（nifedipine）封閉L型鈣通道后，Tet仍可阻斷40％的經(jīng)T型鈣通道的跨膜鈣內(nèi)流；用膜片鉗電壓控制技術(shù)亦證實(shí)Tet對T型和L型鈣通道均有阻滯作用，且有濃度依賴性和可逆性特點(diǎn)。Rossier等發(fā)現(xiàn)Tet可阻斷腎小球旁細(xì)胞T型鈣通道、干擾鈣離子信號傳遞而抑制醛固酮的產(chǎn)主，從而起到擴(kuò)張血管作用，另有研究發(fā)現(xiàn)：Tet是一種天然的非選擇性鈣通道阻滯劑，即不但阻斷電壓操縱型鈣通道（Voltage-operated caicium channels），還能阻斷受體操縱型鈣通道（Receptor-operated calcium channeis）。Tet還是鈣調(diào)蛋白的抑制劑。

2抗炎作用和免疫抑制作用

Tet是一種廣譜抗炎藥物，對全身各部位的各類急慢性炎癥均能有效抑制。其抗炎機(jī)制復(fù)雜，幾乎包括了炎癥反應(yīng)的各個環(huán)節(jié)。The報(bào)道Tet可明顯抑制單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生白三烯、前列腺素E2等炎癥介質(zhì)，其抑制機(jī)制不是通過抑制環(huán)氧化酶活性，而是通過其鈣拮抗作用，干擾跨膜信號傳遞而抑制5-脂氧化酶活性。腫瘤壞死因子（TNF）在許多炎癥反應(yīng)中起著重要作用，Tet在0.1～0.5μg/ml濃度時即可有效抑制人單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α。Seow報(bào)道Tet對單核細(xì)胞。巨噬細(xì)胞產(chǎn)主白細(xì)胞介素-1（IL-1）、TNF-α及淋巴細(xì)胞產(chǎn)生TNF-β有強(qiáng)的抑制作用，其作用強(qiáng)干小檗堿6～18倍。Tet亦可抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞趨化粘附及吞噬活性。急性過敏性大腦炎主要是T-細(xì)胞介導(dǎo)的髓鞘損傷，復(fù)發(fā)性過敏性大腦炎則有抗體及巨噬細(xì)胞參與，Tet可抑制多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，使實(shí)驗(yàn)性復(fù)發(fā)性大腦炎復(fù)發(fā)率下降79％。Whitehoase等報(bào)道在大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)中，Tet可以非常有效地抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，作用強(qiáng)于阿斯匹林，所用劑量為80mg?kg-1?d-1?？傊?，Tet抗炎機(jī)制主要通過抑制炎癥反應(yīng)時組胺、血小板活化因子、IL-1、PG、TNF及白三烯等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生；抑制中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞定向、趨化及吞噬活性；與其降低中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞胞漿內(nèi)鈣離子濃度有關(guān)。

Seow等報(bào)道：Tet可抑制分裂原刺激的淋巴細(xì)胞增殖，抑制B細(xì)胞合成抗體及NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，而且Tet的免疫抑制作用并非其本身具有細(xì)胞毒性，而是通過干擾細(xì)胞跨膜信號傳遞，認(rèn)為Tet是一種天然的免疫抑制劑。Li等在小鼠心臟移植實(shí)驗(yàn)中證實(shí)Tet具有免疫抑制作用，能顯著抑制延遲型過敏反應(yīng)和心臟移植排斥反應(yīng)。關(guān)于Tet免疫抑制機(jī)理的進(jìn)一步研究表明：Tet可持續(xù)抑制刀豆蛋白-A刺激的人淋巴細(xì)胞磷酸肌醇轉(zhuǎn)化，鈣離子跨膜內(nèi)流及蛋白激酶-C活性，干擾跨膜信號傳遞，從而發(fā)揮對細(xì)胞免疫和體液免疫的抑制作用。

3抗自由基損傷作用

Castranova等報(bào)道Tet不但可抑制巨噬細(xì)胞吞噬活性，而且能抑制由酵母多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞氧耗和氧自由基的產(chǎn)生，具有抗自由基損傷作用。Bach等亦發(fā)現(xiàn)Tet可抑制嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生超氧陰離子。Seow等報(bào)道：加入次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶后，Tet仍能明顯抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，但是該酶系的終產(chǎn)物尿酸并未減少，這說明Tet本身具有清除自由基作用。在腦缺血實(shí)驗(yàn)中，Tet可明顯增加腦組織中的SOD含量，減少M(fèi)DA含量，對腦組織有明顯的保護(hù)作用。

4其它

有學(xué)者用凝膠電泳和電鏡發(fā)現(xiàn)Tet可導(dǎo)致惡性淋巴瘤BM-13674細(xì)胞、白血病CEM-C7及HL-60細(xì)胞凋亡。在Tet作用下，BM-13674細(xì)胞生存率僅為22.6±2.1％，而對照組原淋巴細(xì)胞生存率為60.3±2.2％，Tet導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制尚未確定，目前認(rèn)為可能與其鈣拮抗作用及干擾跨膜信號傳遞有關(guān)。認(rèn)為Tet可能是一種有價(jià)值的新型抗腫瘤藥物。Lieberman等用BB大鼠（Ⅰ型糖尿病標(biāo)準(zhǔn)動物模型）研究Tet對糖尿病的治療作用，發(fā)現(xiàn)對照組大鼠一般在出生后80～90天開始發(fā)病，總發(fā)病率為60％～80％；Tet（20mg?kg-1?d-1）治療組大鼠出生35天開始灌胃給藥，并持續(xù)120天，糖尿病發(fā)生率僅為10.9％。另外，Tet治療組胰腺炎發(fā)生率明顯低于對照組，認(rèn)為Tet防治糖尿病的機(jī)制與其抗炎及免疫抑制作用有關(guān)。有學(xué)者報(bào)道：在大鼠矽肺實(shí)驗(yàn)中，Tet可抑制膠原合成及矽結(jié)節(jié)的產(chǎn)主。Reist等報(bào)道：Tet能直接抑制肺纖維母細(xì)胞的活性，抑制其增生、轉(zhuǎn)化及膠原合成，無明顯毒副作用，是治療矽肺的理想藥物。另有文獻(xiàn)報(bào)道Tet抗肺纖維機(jī)制與其抑制肺泡巨噬細(xì)胞，釋放氧自由基和IL-1有關(guān)。Tet還可通過抑制胞內(nèi)游離鈣離子濃度升高和磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)化，干擾跨膜信號傳遞而抑制磷脂酶A2活性，從而抑制血小板聚集及血小板活化因子的釋放，對血栓性疾病和哮喘等過敏性疾病有一定應(yīng)用前景。

5藥代動力學(xué)及安全性

Tet進(jìn)入大鼠及人體后，大部分以原形存在，少部分進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，已鑒別出的產(chǎn)物有漢甲素-N-2-氧化物異構(gòu)體和N-2-去甲基漢防己甲素。體內(nèi)半衰期90分鐘，清除率為38．6L?kg-1?h-1。在常用量時Tet無毒性作用，偶可引起色素沉著性藥疹。Tet最小致死量：蟾蜍前淋巴囊注射時為1000～1200mg/kg；小鼠腹腔注射時為700～800mg／kg；家兔靜注時為40～42mg／kg。Tet的藥理作用廣泛，無明顯毒副作用，應(yīng)用前景廣泛。

矽肺怎么治

治療
矽肺為進(jìn)行性肺疾病，即使停止接觸矽塵病變?nèi)钥蛇M(jìn)展，多年來國內(nèi)外為防治矽肺作了大量研究工作，迄今，對矽肺尚缺乏可靠而有效的療法。
1.立即脫離矽作業(yè)環(huán)境。根據(jù)病情、分期、代償功能進(jìn)行勞動力鑒定，然后安排適當(dāng)?shù)臒o塵輕工作或休息。
2.采取綜合措施，防治并發(fā)癥，減少痛苦，延長生命。加強(qiáng)營養(yǎng)，預(yù)防感染，堅(jiān)持鍛煉，以增強(qiáng)體質(zhì)，改善肺功能。
3.藥物治療
(1)克矽平(聚-2-乙烯吡啶氮氧化物，簡稱P204)：為高分子聚合物，通過其氧原子與石英表面的羥基形成氫鍵而產(chǎn)生治療作用，使巨噬細(xì)胞不受石英粉塵的損傷，從而防止巨噬細(xì)胞死亡和矽結(jié)節(jié)的形成。每周20～40mg/kg，肌內(nèi)注射，以3個月為1個療程，間隔1～3個月后可重復(fù)治療。肌內(nèi)注射過程中局部反應(yīng)較多，現(xiàn)在多以霧化吸入為主要途徑，320mg/d吸入，每周6次，3個月為1個療程，間隔1個月，可用數(shù)個至10多個療程?；虬?0～40mg/kg以生理鹽水200ml稀釋后，40滴/min，靜脈滴注，第1個月每周給藥1次，第2個月每2周給藥1次，第3個月以后每月給藥1次，持續(xù)治療1年。經(jīng)臨床試用近期及遠(yuǎn)期療效觀察，部分病例可延緩病情進(jìn)展。但矽肺的發(fā)生發(fā)展是長期緩慢的過程，由于接觸粉塵量、粉塵性質(zhì)、個體間的差異等因素，對其真實(shí)療效判斷需有可靠的對照和客觀的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)長期觀察才能確定其療效。少數(shù)病人用藥后肝大、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高但霧化吸入治療不良反應(yīng)甚少。
(2)哌喹類藥物：磷酸哌喹(抗矽14)為抗腫瘤藥物，同時具有抗纖維化作用。國內(nèi)通過動物實(shí)驗(yàn)研究證明其具有防治效果，并經(jīng)10年臨床驗(yàn)證表明該藥不僅可阻止某些矽肺發(fā)展，而且還可使某些病變好轉(zhuǎn)。目前認(rèn)為對呈現(xiàn)融合灶及新形成的結(jié)節(jié)性病變或病變發(fā)展較快的急性和快速性矽肺有一定療效。而對長期穩(wěn)定或進(jìn)展緩慢者療效較差。用于矽肺預(yù)防每次400mg，10～15天口服1次，用于治療每次500～700mg，每周1次，半年為1個療程，間歇1～2個月，連用3～4個療程，總療程2～5年。羥基磷酸哌喹(抗矽1號)首次口服0.5g，以后每次用0.2g，每周2次，6個月為1個療程，間歇3～6個月，共用3～4個療程。
磷酸哌喹的毒副作用主要為少數(shù)病人出現(xiàn)口干、面唇麻木、頭昏、嗜睡等反應(yīng)，多在數(shù)小時內(nèi)消失，部分病人出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶或鋅濁度一過性輕度升高，不影響用藥。大劑量磷酸羥基哌喹的慢性毒性的主要靶器官為肝和眼球，給藥期間應(yīng)對肝功能和視覺定期監(jiān)測，必要時及時停藥。
(3)粉防己堿(漢防己甲素)：為從粉防己科千年屬植物防己根塊中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿。經(jīng)我國學(xué)者多年實(shí)驗(yàn)研究證明能使矽肺內(nèi)膠原含量減少，膠原性質(zhì)發(fā)生改變，可溶性膠原含量相對增加。形態(tài)上更可見到膠原纖維有崩解、消散的現(xiàn)象。臨床應(yīng)用對急性及快速性矽肺療效較好。團(tuán)塊周圍霧狀陰影消散，團(tuán)塊縮小。部分團(tuán)塊中心的密度減低，陰影顯得稀疏、淺淡。粉防己堿(漢防己甲素)可能是現(xiàn)今所發(fā)現(xiàn)治療急性及快速進(jìn)展型矽肺較為滿意的藥物。
本藥為口服藥，自消化道吸收后，主要分布于肝、脾、腎上腺、腎及肺內(nèi)，其主要藥理機(jī)制為抑制肺巨噬細(xì)胞分泌超氧離子、過氧化氫及致纖維化因子等，從而抑制成纖維細(xì)胞合成前膠原，阻止其交聯(lián)聚合成膠原。對已形成的矽結(jié)節(jié)病灶中的膠原，可促進(jìn)其降解。每天口服200～300mg，分2～3次飯后服用，每周服6天，6個月為1個療程，以后每隔3個月服半年，共服4個療程。經(jīng)上述治療，X線胸片吸收好轉(zhuǎn)可占28.2%，病變穩(wěn)定者58.5%。有的矽肺患者服藥半年左右，X線胸片呈現(xiàn)大結(jié)節(jié)陰影明顯縮小，密度降低，但停藥數(shù)月后，結(jié)節(jié)影又可逐漸增大。
粉防己堿(漢防己甲素)的主要不良反應(yīng)為食欲不振，腹脹，腹瀉，一般在用藥2～3天后出現(xiàn)消化道癥狀，半個月左右可減輕或消失。另外還可有皮膚瘙癢，皮膚色素沉著，肝大，肝功能異常等。如治療后出現(xiàn)肝腫大和肝功能異常時，應(yīng)施行保肝療法并暫時停止治療，密切觀察。
(4)鋁制劑包括檸檬酸鋁、山梨醇鋁等：檸檬酸鋁于1986年通過鑒定，其藥理作用主要是檸檬酸鋁緊密覆蓋于石英塵粒表面，減弱其毒性作用，保護(hù)肺巨噬細(xì)胞，從而減弱其致纖維化作用。檸檬酸鋁為肌內(nèi)注射藥，10mg每周臀部肌內(nèi)注射1次，每3個月為1個療程，間歇1個月再開始下1個療程，一般應(yīng)用4個療程。部分病人注射局部形成硬結(jié)而影響病人繼續(xù)治療。
(5)矽寧(xinin)、替洛隆(梯絡(luò)龍，tilorone)：系小分子口服干擾素誘導(dǎo)劑，對實(shí)驗(yàn)性矽肺有明顯的療效，但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性毒性作用較大，為此，按梯絡(luò)龍的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在合成一系列梯絡(luò)龍衍生物中發(fā)現(xiàn)矽寧對大鼠及狗的實(shí)驗(yàn)性矽肺有明顯的療效。矽寧具有保護(hù)肺巨噬細(xì)胞，抑制其分泌超氧離子、過氧化氰、白細(xì)胞介素-1及肺表面活性物質(zhì)中磷脂含量及其組分。該藥自消化道吸收迅速而完全，主要分布于肝、腎上腺、腎及肺等臟器。矽寧以原形結(jié)構(gòu)從尿、糞中排出甚少，可能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化。該藥正在臨床中試用研究。
(6)黃根：是廣西地方區(qū)域性中藥，60%醇提取水溶部分是治療矽肺的有效部分，植化實(shí)驗(yàn)從黃根有效物中分離出含鋁量為7.1%的結(jié)晶物。大鼠和犬口服或肌內(nèi)注射黃根提取物5min血漿即可測得鋁化合物，1～2h達(dá)高峰，4h開始緩慢下降，藥物半衰期為18h。黃根經(jīng)廣西藥物研究所加工提取為片劑口服藥，2次/d，6片/次，6個月為1個療程，間歇3個月，總共治療4療程。毒副作用主要為部分病人在用藥最初幾天，有胃腸不適，影響食欲，口干，便秘，口服半年以上，部分病人出現(xiàn)蛋白尿，有報(bào)道長期用藥可出現(xiàn)視力改變。
(7)華北煤礦醫(yī)學(xué)院1982年在矽肺藥物篩選中，證明色甘酸鈉對大白鼠實(shí)驗(yàn)性矽肺有較好的療效。該藥于1984年通過鑒定。
色甘酸鈉為粉霧劑，每人每次用色甘酸鈉40mg (臨時用生理鹽水溶解)，經(jīng)超聲霧化后吸入，每次10～15min，1次/d，每周6次，3個月為1個療程，共治療8個療程。用色甘酸鈉治療的病人，每3～6個月做血、尿常規(guī)化驗(yàn)，肝功能和心電圖檢查，治療前后對比均在正常范圍之內(nèi)，用色甘酸鈉治療煤矽肺2年間，未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。
4.合并癥治療 矽肺合并肺結(jié)核者病情進(jìn)展迅速，常耐藥，難以控制，因此對二、三期矽肺應(yīng)常規(guī)反復(fù)查痰中結(jié)核桿菌，及早發(fā)現(xiàn)，及時治療。應(yīng)采用三聯(lián)或四聯(lián)用藥，療程至少2年。若有空洞者還需適當(dāng)延長治療時間。
5.支氣管肺泡灌洗 對于短期吸入高濃度矽塵，表現(xiàn)為肺泡蛋白沉著癥樣改變的病例可試行支氣管肺泡灌洗。

治療腦血栓的中藥有哪些

缺血性腦血管病的中醫(yī)治療 2.1 降纖、溶栓藥這類藥物中以蛇類、水蛭和地龍研究得較多，蛇包括各類毒蛇，如蝮蛇、白花蛇、烏梢蛇和眼鏡蛇等，蛇有祛風(fēng)通絡(luò)和護(hù)肝止痙的作用。治療中風(fēng)有名的古方，組方中有蛇者，如人參再造丸、回天再造丸、再造丸、舒風(fēng)再造丸、活絡(luò)丸、大活絡(luò)丸、人參搜風(fēng)丸等。水蛭具有破血逐瘀之功，是治療中風(fēng)的常用藥物，治療中風(fēng)各種古方、組方中有水蛭者如麝香抗栓丸。地龍有竄通經(jīng)絡(luò)和熄風(fēng)止痙的作用，治療中風(fēng)有名的古方在組方中有地龍者，如醒腦再造丸、回天再造丸、舒風(fēng)再造丸、麝香抗栓丸、大活絡(luò)丸、小活絡(luò)丸，還有王清任《醫(yī)林改錯》中有名的補(bǔ)陽還五湯。2.1.1 蛇毒制劑蛇毒是含蛋白質(zhì)的混合物，有20多種氨基酸，具有蛋白質(zhì)的特性、多種酶的作用，由蝮蛇毒中提取的一種酶制劑，稱為蝮蛇抗栓酶。蝮蛇抗栓酶（Svate）有大連蝮蛇抗栓酶、清栓酶、精制蝮蛇抗栓酶、江浙蝮蛇抗栓酶和去纖酶等。藥理作用:Svate是以精氨酸酯酶為主的復(fù)合酶制劑，除含凝血酶外，還含有精氨酸酯酶活性的激肽釋放酶（Kalliknein），這種酶有抗凝、溶栓、去纖、降脂、擴(kuò)張血管、改善腦循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)的作用。力源精純抗栓酶（Liyuan pure lysoethrombusase）又名注射用降纖酶，是以我國尖吻蝮蛇（又名五步蛇）毒為原料，經(jīng)現(xiàn)代生物技術(shù)分離、純化而精制的蛇毒制劑。藥理作用:力源精純抗栓酶為纈氨酸蛋白水解酶，能直接作用于血中的纖維蛋白α-鏈釋放出肽A，此時生成的肽A血纖維蛋白體的纖溶系統(tǒng)，誘發(fā)t-PA的釋放，增強(qiáng)t-PA的活性，促進(jìn)纖溶酶的生成，使已形成的血栓得以迅速溶解。由于降低了血中纖維蛋白原，產(chǎn)生明顯的抗凝效果，可防止血栓再形成。另外，還可降低血液粘度和降低血小板聚集，進(jìn)而清理、疏通和改善微循環(huán)，使缺血部位的功能得以恢復(fù)。本品不含出血毒素，因此很少引起出血并發(fā)癥。2.1.2 海王降纖酶（DF-Neptun）取材于尖吻蝮蛇毒素，是單一成分蛋白水解酶。藥理作用:海王降纖酶促使t-PA釋放，激活纖溶酶原，促使體內(nèi)纖溶酶抑制物PAI（Plasˉminogen Activator Inhibitor）等纖溶酶抑制因子的濃度降低，從而增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)的活性，使血栓快速溶解。海王降纖酶還有選擇性地促使血纖維蛋白原降解，使其濃度降至一定水平，減少血栓形成的基質(zhì)，進(jìn)而阻止血栓形成和抑制血栓增大。另外，還可降低血液粘度、抑制血小板和紅細(xì)胞聚集，從而改善微循環(huán)。2.1.3 巴曲酶（Batroxobin）是從巴西蝮蛇毒中提取。藥理作用:分解纖維蛋白原、抑制血栓形成。巴曲酶選擇性地作用于纖維蛋白原A鏈神經(jīng)末端的精氨酸和甘氨酸之間，釋放纖維蛋白肽A。此時所形成的纖維蛋白單體和血纖維蛋白多聚體容易被分解，形成血纖維蛋白分解產(chǎn)物（FDP）、血纖維蛋白原分解產(chǎn)物（FGDP），使凝固血栓的架橋在血中迅速被分解消失，因而可抑制血栓形成。溶解血栓，巴曲酶可促使血中t-PA的釋放，t-PA將血纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變成血纖維蛋白溶酶。另外，巴曲酶分解血纖維蛋白原，生成降解A鏈纖維蛋白單體，此單體對t-PA促進(jìn)血纖維蛋白溶酶的生成有增進(jìn)的作用?？傊?，巴曲酶能促使纖維蛋白溶酶的生成，而纖維蛋白溶酶是溶解血栓的重要物質(zhì)，另外，還能降低血粘度，抑制血小板的聚集，因而降低血管阻力和改善微循環(huán)。2.1.4 抗血栓素（ATX、Ⅰ-Ⅱ）是從眼鏡蛇毒中提取的抗凝物質(zhì)。藥理作用:ATX具增強(qiáng)纖溶活性、激活纖溶酶原-纖溶酶系統(tǒng)的作用，使纖維蛋白原溶解轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白原的降解產(chǎn)物，降低纖維蛋白原，有效地降低了血漿粘度，有利于梗塞區(qū)功能的恢復(fù)。中藥蛇毒制劑治療腦梗塞，與西藥溶栓藥一樣強(qiáng)調(diào)治療時機(jī)是取得療效的關(guān)鍵。蛇毒制劑的出血并發(fā)癥明顯低于西藥溶栓藥，應(yīng)用時一定要經(jīng)頭CT或MRI排除顱內(nèi)出血，無出血素質(zhì)或出血性疾病者。2.1.5 水蛭制劑鮮水蛭（Hirudo）主要含水蛭素（Hirudin）有破血逐瘀之功。藥理作用:水蛭有抗凝、溶栓、擴(kuò)張血管和改善微循環(huán)的作用?，F(xiàn)介紹幾種應(yīng)用于臨床的水蛭制劑:（1）抗卒丸系水蛭制劑:有報(bào)道119例腦梗塞和7例腦出血恢復(fù)期患者，CT改善時間30天以內(nèi)者半數(shù)以上，明顯高于對照組。作者認(rèn)為水蛭有明顯的抗凝作用，不適于出血性中風(fēng)患者。（2）血栓心脈寧:組方有川芎、丹參、水蛭等。（3）疏血通注射液:藥物組成為水蛭、地龍等。（4）通心絡(luò)膠囊:藥物組成有人參、水蛭、全蝎等。2.1.6 地龍制劑性善竄通，有通經(jīng)活絡(luò)之功效。（1）蚓激酶（Lumbrokionase）是由特殊品種蚯蚓用生化分離技術(shù)制備的水解蛋白酶，是一種多分酶制劑，分別屬于兩種類型酶，即纖維蛋白溶酶原激活物（Plasminogen Activator）和纖維蛋白溶酶（Plasmin）是一種降纖和溶栓藥物。藥理作用:主要是纖維蛋白溶酶原激活物和纖維蛋白溶酶，都是溶解血栓的重要物質(zhì)，它還含有類似t-PA的成分，使蚓激酶具有一種特性，在纖維蛋白存在時，才能夠起作用。因此，不會出現(xiàn)高纖溶狀態(tài)時的出血傾向，此特性優(yōu)于尿激酶和鏈激酶。另外，它還可降低纖維蛋白原含量、抑制纖維蛋白原生成纖維蛋白，并有降低血粘度和血小板聚集的作用。目前幾種蚓激酶有百奧蚓激酶、普恩復(fù)和博洛克等。（2）地龍粗制劑或復(fù)方:①補(bǔ)陽還五湯（現(xiàn)有消栓口服液）:藥物組成有黃芪、歸尾、川芎、赤芍、地龍、桃仁等。②小洛絡(luò)丸:藥物組成有膽南星、地龍、草烏、麝香、沒藥等。此方對腦血管病后遺的半身不遂、麻木、疼痛效果較好。③大活絡(luò)丸:藥物組成有人參、茯芩、地龍、蘄蛇等50味中藥。據(jù)曲戈霞選用ADP誘導(dǎo)體外血小板聚集實(shí)驗(yàn)、血粘度實(shí)驗(yàn)、復(fù)鈣實(shí)驗(yàn)測定、凝血酶原實(shí)驗(yàn)測定及纖溶活性測定等，五項(xiàng)測試指標(biāo)對比較常用的50種活血化瘀中藥進(jìn)行篩選，證明其中具有強(qiáng)烈抗凝、溶栓活性的中藥有白僵蠶、元胡、白附子、山豆根、姜黃、白干姜等6種，具有部分抗凝作用的中藥有當(dāng)歸、黃芪、五靈脂、牛膝、桂枝、益母草、紅花、桃仁等26種。 2.2 擴(kuò)張血管藥物2.2.1 銀杏葉及銀杏葉制劑銀杏樹又名百果樹，銀杏葉的治療作用在我國古代醫(yī)書中早有記載，銀杏葉提取物是純天然植物藥。20世紀(jì)70年代，我國已將銀杏葉提取物制成銀杏葉片，當(dāng)時取名為“6911”片，治療心血管疾病取得一 定的療效。當(dāng)時德法兩國將銀杏葉提取物用于治療腦血管病取得很好效果。1983年在銀杏葉提取物中發(fā)現(xiàn)銀杏苦內(nèi)酯（Ginkgolide）是一種高效的血小板活化因子（Platelet-activating factor，PAF）拮抗劑。如今銀杏葉提取物，在歐洲許多國家已有產(chǎn)品，如Tanakan（法國）、Tebonin（德國）、Rokan（德國）、金納多注射液（德國）;在國內(nèi)有銀杏葉片、杏靈顆粒、天保寧、舒血寧等。藥理作用:抗血小板聚集和抗血栓形成，銀杏葉提取物具有高效的抗血小板活化因子的作用，經(jīng)大量藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，PAF是迄今最強(qiáng)的致血小板聚集和形成血栓的內(nèi)源性活性物質(zhì)，因此，銀杏葉提取物是治療缺血性腦血管病一種比較理想的藥物。其還能逆轉(zhuǎn)異常的血液流變性，提高紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘度，有利于疏通小血管內(nèi)的血液瘀滯，有利于缺血后腦功能的恢復(fù)。銀杏葉提取物的主要成分是杏仁總黃酮苷，有較強(qiáng)的抗氧化，抗自由基以及升高SOD的活性和降低LPO含量的作用。此外還有擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，改善微循環(huán)和促進(jìn)智能恢復(fù)的作用。關(guān)于銀杏葉制劑治療腦梗塞的報(bào)道很多，如一組治療腦梗塞45例，總有效率94%，治療前后血液流變學(xué)有關(guān)指標(biāo)的變化亦有顯著差異。舒血寧與脈絡(luò)寧聯(lián)合治療腦梗塞患者118例，基本痊愈33例，顯效52例，進(jìn)步26例，總有效率94%，明顯優(yōu)于對照組。2.2.2 葛根制劑（1）葛根素注射液:是從豆科植物野葛干燥根的總黃酮提取物中，經(jīng)分離和純化而得，主要成分為葛根素，純度高達(dá)98%。藥理作用:能擴(kuò)張冠狀動脈和腦血管，具有降低TXA 2 、提高PGI 2 和提高HDL的作用，從而能抗腦血管痙攣，降低血小板聚集和血粘度。能擴(kuò)張冠狀動脈和腦血管，顯著改善缺血區(qū)腦組織的血液供應(yīng)。并且具有受體阻滯作用，主要作用于β受體，對β受體影響甚微，緩和地降低心率和血壓，使心臟負(fù)荷明顯減輕，心肌耗氧量顯著下降，從而有效地限制和縮小心肌梗死的范圍。降低兒茶酚胺，減少或阻斷細(xì)胞膜通道的開放，防止或減輕細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，從而起到保護(hù)心臟和擴(kuò)張腦血管的作用。（2）松齡血脈康:由葛根、珍珠粉等藥物組成。有活血化瘀、寧心安神和平肝潛陽等功效，有改善心、腦循環(huán)，增加腦血流量和降低血壓的作用。2.2.3 天麻制劑天麻具有平肝潛陽和熄風(fēng)止痙的作用，可根據(jù)不同癥候與養(yǎng)血、祛風(fēng)、化痰、通絡(luò)等類藥物同用，可治療各種類型的中風(fēng)。藥理作用:天麻含香莢蘭醇、香莢蘭醛、苷類和生物堿等。有改善腦血流灌注和改善腦微循環(huán)、降血壓、降血脂和止痛鎮(zhèn)痙的作用。常用制劑有全天麻膠囊、天眩清（天麻素注射液Gastrodin Injection）、強(qiáng)力天麻杜仲膠囊、天麻丸、天麻祛風(fēng)丸。2.2.4 脈絡(luò)寧注射液系由玄參、牛膝等藥物經(jīng)化學(xué)提取后制成的復(fù)方注射液。藥理作用:有擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，增加纖溶活性，降低紅細(xì)胞聚集，降低血液粘滯性等作用。2.2.5 當(dāng)歸制劑當(dāng)歸有補(bǔ)血、活血、破血、養(yǎng)血之功，因而有活血化瘀的功效，是治療中風(fēng)配方中常用藥物。經(jīng)現(xiàn)代研究表明當(dāng)歸主要成分含揮發(fā)油（主要是藁本內(nèi)酯、占47%），其次為丁烯基內(nèi)酯，有機(jī)酸（阿魏酸等）。藥理作用:能擴(kuò)張血管，降低血小板聚集和抑制血小板中5-羥色胺（5-HT）的釋放和降低血粘度。當(dāng)歸主要成分之一的阿魏酸鈉具有明顯的抗自由基和鈣拮抗作用。（1）當(dāng)歸注射液（Angerica Acutiloba Injection）:有一組報(bào)道當(dāng)歸注射液和甘露醇治療48例急性期腦梗塞患者，有效率77.5%，明顯優(yōu)于對照組，治療前后血液流變學(xué)變化有顯著改善（P<0.05），說明當(dāng)歸注射液可以顯著改善血液流變學(xué)性狀。（2）華陀再造丸:藥物組方有當(dāng)歸、川芎、白芍等。（3）活絡(luò)丸:藥物組方有蘄蛇、當(dāng)歸等。（4）回生再造丸:藥物組方有黨參、當(dāng)歸等。2.2.6 川芎制劑川芎有理氣活血之功，既能理氣，又能活血。川芎嗪注射液:1972年北京制藥工業(yè)研究所從川芎的生物堿中提取四甲基吡嗪（Terramethy pyrazine）命名為川芎嗪。藥理作用:能降低血小板聚集，擴(kuò)張心、腦血管，改善微循環(huán)，促進(jìn)腦功能的恢復(fù)。北京首都醫(yī)院應(yīng)用川芎嗪注射液治療腦梗塞31例，總有效率84%。2.2.7 黃芪注射液（Astragalus Injection） 黃芪有補(bǔ)中益氣，升陽固表等作用。黃芪主要成分有黃酮及黃酮類似物，黃芪皂苷類，氨基酸類和生物堿等。藥物作用:有降低血小板聚集，降低血液粘滯度，擴(kuò)張心、腦血管和清除自由基，有利于減輕腦缺血性損害。2.2.8 刺五加（Acanthopanax Senticosus Harms）注射液本草綱目中寫道:“五加治風(fēng)濕萎痹、壯筋骨、其功良深”。刺五加成分共有8個化合物，他們是異秦皮定、β-谷甾醇、黃酮類化合物，胡蘿卜苷、丁香苷、異秦皮定苷、紫丁香樹脂醇、琥珀酸和腺苷等。藥理作用:刺五加主要含黃酮類物質(zhì)，有擴(kuò)張血管，增加心腦血流量，降低血液粘稠度，改善微循環(huán)，增加紅細(xì)胞的氧飽和度作用。2.2.9 燈盞花主要成分是燈盞花素，有通經(jīng)活絡(luò)和活血化瘀之功效。藥理作用:有擴(kuò)張腦血管、降低血管阻力，提高血腦屏障通透性，改善腦循環(huán)，并能增加心腦血流量，提高免疫功能等。常用制劑有燈盞細(xì)辛片、燈盞花素、燈盞細(xì)辛注射液。昆明醫(yī)學(xué)院用燈盞細(xì)辛注射液治療62例腦梗塞患者總有效率91.9%，無明顯毒副作用。2.2.10 適腦脈-30（Aethroma-30）為小長春花提煉出來的生物堿，含有長春花素。藥理作用:有維持及恢復(fù)葡萄糖的氧化分解代謝的作用，使乳酸的產(chǎn)生恢復(fù)正常，二氧化碳的釋放亦恢復(fù)正常。由于生理性的二氧化碳張力的恢復(fù)，維持或恢復(fù)腦血管的擴(kuò)張，從而增加缺血區(qū)的正常腦血流，改善腦微循環(huán)。2.2.11 血栓通系三七總皂苷注射液，三七是五加科人參屬植物，具有活血化瘀、止血消腫和滋補(bǔ)強(qiáng)壯的功能。藥理作用:能抗血小板聚集，擴(kuò)張心、腦血管，降低血粘度，提高機(jī)體對缺氧的耐受力。2.2.12 心腦靈（Seniovita）組方有大蒜、山楂、白頭翁、大黃、山金車（野菊素）。藥理作用:擴(kuò)張血管，增加心腦血流量，降低血小板聚集，降低血脂和輕度降血壓作用。2.2.13 步長腦心通由黃芪、丹參、桃仁、紅花、乳香、地龍、全蝎等藥物組成，為益氣活血、化瘀通絡(luò)之品。藥理作用:擴(kuò)張心、腦血管，抗血小板聚集，降低血粘度，降血脂，激發(fā)免疫系統(tǒng)和增強(qiáng)抗病能力。 2.3 抗血小板聚集藥物2.3.1 丹參制劑丹參有養(yǎng)血安神、活血化瘀之功，是防治心腦血管疾病常用藥物。藥物作用:有明顯抗血小板聚集作用，還有擴(kuò)張血管，增加心、腦血流量，降低血粘度和抗自由基的作用。常用制劑有丹參片、復(fù)方丹參滴丸、活血 靈、麝香心腦樂、丹參舒心片、丹參注射液、復(fù)方丹參注射液。復(fù)方丹參滴丸組方為丹參、三七、冰片等，活血靈組方主要為丹參、赤芍、川芎、當(dāng)歸等。有一組報(bào)道應(yīng)用參脈注射液治療102例缺血性腦血管疾病患者，基本痊愈72例，顯效24例，進(jìn)步5例，明顯優(yōu)于對照組。麝香心腦樂組方主要有麝香和丹參。白求恩醫(yī)科大學(xué)治療82例腦血栓患者，總有效率97.6%。對TIA的效果最佳，治療前后血液流變學(xué)有關(guān)指標(biāo)對比有明顯改善（P<0.01）。丹參舒心片每片（素片）重0.25～0.26g，每片含丹參醇浸膏0.2g。復(fù)方丹參注射液組方為丹參和降香，每支2ml，每1ml相當(dāng)于丹參和降香各1g。2.3.2 川芎制劑川芎有理氣活血之功效。藥理作用:有抗血小板聚集，擴(kuò)張血管，增加心、腦血流量的作用。主要制劑有川芎素片（阿魏酸鈉）、腦安膠囊、華陀再造丸、川芎嗪注射液。腦安膠囊組方有川芎、當(dāng)歸、紅花、人參等，華陀再造丸組方有當(dāng)歸、川芎等。2.3.3 心腦舒通是由傳統(tǒng)中藥全草提制的甾體皂苷制劑。藥理作用:有抗血小板聚集，降低纖維蛋白原，改善紅細(xì)胞變形能力，降低血粘度和改善心、腦血液循環(huán)的作用。2.3.4 心達(dá)康（醋柳黃酮片）是以沙棘（俗名醋柳）果實(shí)為原料，經(jīng)用現(xiàn)代技術(shù)提取加工而成的純天然藥物制劑。藥理作用:有抗血小板聚集和擴(kuò)張心、腦血管的作用。2.3.5 地奧心血康膠囊系黃山藥甾體總皂苷。藥理作用:有抗血小板聚集，擴(kuò)張心腦血管和抗自由基作用。據(jù)國內(nèi)資料介紹，抗血小板聚集的中藥有效成分可以歸納為以下幾類:（1）生物堿類:川芎提取物川芎嗪可通過抑制TXA 2 合成酶的活性，而抑制TXA 2 的生成，并抑制鈣的釋放和利用而抑制血小板的聚集。鉤藤提取物鉤藤堿可通過抑制膠原誘導(dǎo)的花生四烯酸（AA）的釋放和二磷酸腺苷（ADP）的合成而抑制血小板聚集。粉防己堿可通過拮抗鈣調(diào)素而抑制AA的釋放，抑制內(nèi)源性PAF生成來抑制血小板聚集。由于川芎嗪抗血小板聚集的作用比較明確，因此臨床上是防治缺血性腦血管病的常用藥物。（2）皂苷類:人參皂苷可通過抑制AA、ADP及膠原誘導(dǎo)的TXA 2 合成而抑制血小板聚集。三七皂苷可通過升高PGI 2 含量、降低TXA 2 含量而抑制血小板聚集。另外，黃山藥皂苷、刺五加皂苷、蒺藜總皂苷、知母皂苷、燈盞花皂苷均有較強(qiáng)的抗血小板聚集作用。（3）有機(jī)酸類:這類藥中最常見的阿魏酸是從當(dāng)歸、川芎等活血化瘀中藥中提取的具有抗血小板聚集作用的活性成分，實(shí)驗(yàn)表明阿魏酸是通過選擇性抑制TXA 2 的生成從而達(dá)到抗血小板聚集的作用。（4）酚類:芍藥酚是牡丹皮的活性成分之一，它可以明顯抑制ADP、膠原和腎上腺素誘導(dǎo)的人血小板聚集，抑制環(huán)氧化酶的活性而抑制血小板的聚集，因其療效確切，是防治心腦血管病的常用藥物。（5）萜類:銀杏葉中分離提取的銀杏內(nèi)酯，為天然強(qiáng)活性PAF抑制劑，銀杏內(nèi)酯A、B、C、J均被證實(shí)具有強(qiáng)的拮抗血小板活化因子的作用，其中銀杏內(nèi)酯B作用最強(qiáng)，銀杏內(nèi)酯具有強(qiáng)烈的抗血小板聚集作用。（6）木脂素類:海風(fēng)藤酮是從海風(fēng)藤中分離提取的有效成分，實(shí)驗(yàn)證實(shí)它能明顯抑制PAF誘導(dǎo)的血小板聚集。（7）黃酮類:多種中草藥中含有天然黃酮類化合物，銀杏葉中含有30多種黃酮類成分，主要成分為槲皮素、山奈酚、異鼠李素等。實(shí)驗(yàn)證明，黃酮類具有明顯抗血小板聚集、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)作用，主要是通過抑制凝血酶誘導(dǎo)的Ca 2+ 內(nèi)流，從而達(dá)到抑制血小板聚集作用。同濟(jì)醫(yī)院郭國際教授和他的研究生張永順，研究復(fù)方中藥制劑的加工過程及對腦梗塞的治療作用，他們篩選出水蛭（Hirudo）、川芎（Rhizoma chuanxiong）、銀杏葉（Folium Ginkgo）三味中藥配伍組成一個復(fù)方，研究中藥復(fù)方制劑的加工過程及對缺血性腦梗塞的治療作用，使其具備溶栓、抗凝、擴(kuò)血管、腦保護(hù)的功效，然后分別對上述三味中藥進(jìn)行有效成分的提取和鑒定，將提取物按一定的比例混合，加入適量的蒸餾水及增溶劑制成復(fù)方制劑，再對復(fù)方制劑中的有效成分進(jìn)行鑒定。證明復(fù)方制劑中的各種有效成分基本不變。最后應(yīng)用大鼠大腦中動脈梗塞和血栓形成導(dǎo)致缺血性腦卒中的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，觀察復(fù)方制劑對腦缺血面積和由缺血造成的行為障礙的影響，同時進(jìn)行了復(fù)方制劑抗血小板聚集的研究。結(jié)果表明該中藥復(fù)方制劑明顯減少血栓形成后腦缺血面積，并能抑制由ADP誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集。在同等劑量下腦保護(hù)作用強(qiáng)于單味中藥銀杏葉提取物，抗栓作用強(qiáng)于水蛭提取物。說明應(yīng)用中藥水蛭、川芎和銀杏葉配伍制成的復(fù)方制劑對缺血性腦血管病有較好的治療效果。該研究將會有良好的開發(fā)前景。

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