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SARS冠狀病毒全基因組基因克隆成功(非典是怎么引起的？)

醫(yī)案日記 2023-06-14 21:20:05

SARS冠狀病毒全基因組基因克隆成功

由北京醫(yī)院衛(wèi)生部臨床檢驗中心分子生物學(xué)實驗室主任蔡劍平博士領(lǐng)導(dǎo)的課題組，經(jīng)過3個月的日夜奮戰(zhàn)，最近完成了SARS冠狀病毒全基因組基因的克隆工作

。有關(guān)專家指出
，SARS病毒全基因組基因的克隆成功，永久地保留了SARS冠狀病毒的遺傳物質(zhì)
，并可隨時復(fù)制、無傳染性
，解決了SARS相關(guān)研究

材料來源困難的問題

。

據(jù)了解

，目前國際上只有加拿大研究人員完成了SARS冠狀病毒全基因組基因的克隆工作
。我國專家認(rèn)為，北京醫(yī)院完成的這項研究
，對于SARS冠狀病毒蛋白質(zhì)組的研究、SARS實驗室診斷體系的研究
、SARS基因治療體系的研究
、抗SARS病毒藥物和疫苗的研制等都具有重要意義
。

非典是怎么引起的？

(一)流行病學(xué)
經(jīng)典冠狀病毒感染主要發(fā)生在冬春季節(jié)

，廣泛分布于世界各地。該病毒包括三個群
，第一
、二群主要為哺乳動物冠狀病毒
，第三群主要包括禽類冠狀病毒
。人冠狀病毒有兩個血甭型(HCo-229E,HCoV-OC43)，是人呼吸道感染的重要病原
，人類20%的普通感冒由冠狀病毒引起。冠狀病毒也是成人慢性氣管炎急性加重的重要病因之一
?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；蚪M學(xué)研究結(jié)果表明，SARS-CoV的基因與已知三個群經(jīng)典冠狀病毒均不相同
，第一群病毒血清可與SARS-CoV反應(yīng)
，而SARS患者血清卻不能與已知的冠狀病毒反應(yīng)。因此
，作為一種新的冠狀病毒，SARS-CoV可被歸為第四群
。
(二)形態(tài)結(jié)構(gòu)
SARS-CoV屬冠狀病毒科冠狀病毒屬
，為有包膜病毒
，直徑多為60-120nm
，包膜上有放射狀排列的花瓣樣或纖毛狀突起，長約20nm或更長
，基底窄，形似王冠
，與經(jīng)典冠狀病毒相似
。病毒的形態(tài)發(fā)生過程較長而復(fù)雜
，成熟病毒呈圓球形
、橢圓形，成熟的和未成熟的病毒體在大小和形態(tài)上都有很大差異
，可以出現(xiàn)很多古怪的形態(tài)，如腎形
、鼓槌形
、馬蹄形、鈴鐺形等
，很容易與細(xì)胞器混淆。在大小上
，病毒顆粒從開始的400nm減小到成熟后期的60-120nm
。在患者尸體解剖標(biāo)本切片中也可見到形態(tài)多樣的病毒顆粒
。
(三)生物學(xué)特性
病毒在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)增殖
，由RNA基因編碼的多聚酶利用細(xì)胞材料進(jìn)行RNA復(fù)制和蛋白合成，組裝成新病毒并出芽分泌到細(xì)胞外
。與以往發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒不同
，利用Vero-E6或Vero(綠猴腎細(xì)胞)細(xì)胞很容易對SARS-CoV進(jìn)行分離培養(yǎng)，病毒在37℃條件下生長良好
，細(xì)胞感染24小時即可出現(xiàn)病變，可用空斑進(jìn)行病毒滴定
，早期分離株的培養(yǎng)滴度一般可達(dá)1×106pfu/ml左右
。在RD(人橫紋肌腫瘤細(xì)胞)、MDCK(狗腎細(xì)胞)、293(人胚腎細(xì)胞)
、2BS(人胚肺細(xì)胞)等細(xì)胞系上也可以培養(yǎng)
，但滴度較低。
室溫24℃下病毒在尿液里至少可存活10天
，在腹瀉患者的痰液和糞便里能存活5天以上，在血液中可存活15天
，在塑料
、玻璃
、馬賽克
、金屬、布料
、復(fù)印紙等多種物體表面均可存活2-3天。
病毒對溫度敏感
，隨溫度升高抵抗力下降
，37℃可存活4天，56℃加熱90分鐘
、75℃加熱30分鐘能夠滅活病毒。紫外線照射60分鐘可殺死病毒
。
病毒對有機(jī)溶劑敏感
，乙醚4℃條件下作用24小時可完全滅活病毒
，75%乙醇作用5分鐘可使病毒失去活力
，含氯的消毒劑作用5分鐘可以滅活病毒。
(四)分子生物學(xué)特點(diǎn)
病毒基因組為單股正鏈RNA
，由大約30000個核苷酸組成，與經(jīng)典冠狀病毒僅有約60%同源性，但基因組的組織動工與其他冠狀病毒相似
?div id="d48novz" class="flower left">
；蚪M從5'到3'端依次為：5’-多聚酶-S-E-M-N-3'
。5'端有甲基化帽子結(jié)構(gòu)
，其后是72個核苷酸的引導(dǎo)序列?div id="d48novz" class="flower left">
；蚪MRNA約2/3為開放新聞記者框架(ORF)1a/1b，編碼RNA多聚酶(Rep)
，該蛋白直接從基因組RNA翻譯
，形成多蛋白前體，后者進(jìn)一步被病毒主要蛋白酶3CLpro切割
，主要負(fù)責(zé)病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。Rep的下游有4人ORF
，分別編碼S
、E
、M和N四種結(jié)構(gòu)蛋白
，它們從亞基因組mRNA中翻譯，亞基因組mRNA以不連續(xù)轉(zhuǎn)錄的機(jī)制合成
，其轉(zhuǎn)錄由轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列(TRS)啟始，后者的保守序列為AAACGAAC
?div id="4qifd00" class="flower right">
；蚪M3'端有polyA尾。
病毒包膜為雙層脂膜
，外膜蛋白包括糖蛋白S、M和小衣殼E蛋白
。M糖蛋白與其他冠狀病毒糖蛋白不同
，僅有短的氨基末端結(jié)構(gòu)域暴露于病毒包膜的外面
。長而彎曲的螺旋狀核衣殼結(jié)構(gòu)由單一分子的基因組RNA
、多分子的堿性N蛋白以及M蛋白的羧基末端組成。病毒的模擬結(jié)構(gòu)如圖1所示
。S蛋白負(fù)責(zé)細(xì)胞的黏附
、膜融合及誘導(dǎo)中和抗體，相對分子質(zhì)量大約150000-180000
，包括胞外域
、跨膜結(jié)構(gòu)域以及短羧基末端的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域
。在經(jīng)典冠狀病毒中
，E蛋白和M蛋白可能組成最小的裝配單位，E蛋白對病毒的組裝發(fā)揮關(guān)鍵作用
，M蛋白對于病毒核心的穩(wěn)定發(fā)揮重要作用。與其他冠狀病毒不同的是
，在S和E之間(X1-274aa
，X2-154aa)以及M和N(X3-63aa
，X4-122aa
，X5-84aa)之間有多于50個氨基酸的多肽潛在編碼序列
，M和N之間還有少于50個氨基酸的多肽潛在編碼序列
。同源性搜索結(jié)果表明
，這些潛在多肽與任何其他蛋白都沒有序列的相似性
。
圖1SARS冠狀病毒的結(jié)構(gòu)示意圖
目前，國內(nèi)外科學(xué)家已經(jīng)報道了多株SARS-CoV的全基因組序列
，發(fā)現(xiàn)其變異程度不高，來自新加坡4株
、加拿大1株
、美國1株、我國香港2株
、北京4株和廣東1株共13個病毒株中發(fā)現(xiàn)了129處變異。根據(jù)其進(jìn)化樹
，可以將目前的流行株分為2個基因組：一組包括我國北京4個毒株(BJ01-BJ04)
、廣州1株(GZ01)和香港中文大學(xué)測定的1個毒株(CUHK)
，其他毒株屬于另外一組
。分析病毒的變異特征，有可能為追蹤病毒來源提供線索
。
(五)免疫學(xué)特征
大多數(shù)情況下
，SARS-CoV感染時，人體免疫系統(tǒng)能夠激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)并逐漸控制感染
、清除病毒
。有許多證據(jù)表明
，SARS-CoV感染時
，人體免疫系統(tǒng)能夠激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)并逐漸控制感染、清除病毒
。有許多證據(jù)表明，SARS-CoV可以直接侵犯免疫系統(tǒng)
，導(dǎo)致患者淋巴細(xì)胞
、白細(xì)胞減少和外周淋巴組織的病理損傷。多數(shù)SARS患者外周血白細(xì)胞計數(shù)正?div id="jfovm50" class="index-wrap">；蚪档停鳦D3+
、CD4+
、CD8+、T淋巴細(xì)胞較正常人明顯降低
，病情越重，T淋巴細(xì)胞計數(shù)下降越明顯
，SARS患者恢復(fù)后
，T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能逐漸恢復(fù)正常
。SARS-CoV核酸一般在臨床癥狀出現(xiàn)后5天可以從患者鼻咽抽取物中檢出
，第10天左右達(dá)到高峰，然后開始降低;21天
，47%的患者鼻咽抽取物為陽性，67%糞便標(biāo)本為陽性
，21%尿液標(biāo)本為陽性
。N蛋白能誘發(fā)較強(qiáng)的免疫反應(yīng)，因此可用于抗體檢測
。對抗體的檢測表明，一般發(fā)病后1周
，患者體內(nèi)IgM開始產(chǎn)生
，最多可持續(xù)3個月;7-10天左右IgG開始產(chǎn)生
，隨后逐漸升高
，1具月左右抗體滴度達(dá)到高峰并全部陽轉(zhuǎn)
，至患者恢復(fù)后6個月仍持續(xù)高水平陽性。SARS是一種新發(fā)疾病
，人群普遍易感，流行病學(xué)資料表明
，SARS-CoV主要引起顯性感染
，尚缺少亞臨床感染的證據(jù)。本次SARS流行后
，并未在人群中形成免疫保護(hù)屏障，人群仍普遍易感
，檢測患者血清中SARS-VoV特異性抗體有助于臨床診斷
。
SARS是一種新近由SARS-CoV引起的傳染病，人們對其發(fā)病機(jī)制的了解還不清楚
，所得到的一些線索主要來自SARS死亡病例的尸體解剖資料、超微結(jié)構(gòu)研究
、核酸水平的SARS-CoV檢測和SARS患者的臨床資料
。認(rèn)識的許多方面仍屬推測
，而且不可避免地還會受到治療措施的影響。
SARS-CoV由呼吸道進(jìn)入人體
，在呼吸道黏膜上皮內(nèi)復(fù)制
，進(jìn)一步引起病毒血癥
。被病毒侵染的細(xì)胞包括氣管支氣管上皮細(xì)胞
、肺泡上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞
、巨噬細(xì)胞、腸道上皮細(xì)胞
、腎臟遠(yuǎn)段曲管上皮和淋巴細(xì)胞
。肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受累可損傷呼吸膜血?dú)馄琳系耐暾裕瑫r伴有炎癥性充血
，引起漿液和纖維蛋白原的大量滲出
，滲出的纖維蛋白原凝集成纖維素，進(jìn)而與壞死的肺泡上皮碎屑共同形成透明膜
。
機(jī)體對SARS-CoV感染的反應(yīng)可表現(xiàn)為肺間質(zhì)內(nèi)有巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞滲出
，激活的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞可釋放細(xì)胞因子和自由基
，進(jìn)一步增加肺泡毛細(xì)血管的通透性和誘發(fā)成纖維細(xì)胞增生
。受損的肺泡上皮細(xì)胞脫落到肺泡腔內(nèi)可形成脫屑性肺泡炎，且肺泡腔內(nèi)含有多量的巨噬細(xì)胞
。增生脫落的肺泡上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可形成巨細(xì)胞。就巨細(xì)胞表型來說
，主要為肺泡上皮細(xì)胞源(AE1/AE3陽性)
，少數(shù)為巨噬細(xì)胞源(CD68陽性)。巨細(xì)胞的形成可能與SARS-CoV侵染有關(guān)
。因為體外實驗證明，SARS-CoV感染可使Vero細(xì)胞融合形成合體細(xì)胞
。肺臟的以上改變符合彌漫性肺泡損傷(diffusealveolardamage,DAD)的滲出期變化
。病變嚴(yán)重或恢復(fù)不良的患者隨后出現(xiàn)DAD的增殖期和纖維細(xì)胞，并產(chǎn)生Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維
。腸道上皮細(xì)胞和腎臟遠(yuǎn)段曲管上皮細(xì)胞被SARS-CoV侵染，一方面可解釋部分臨床患者的消化道癥狀
，另一方面也可能在疾病的傳播途徑方面有一定意義
。
由于DAD和彌漫性肺變致的血氧飽和度下降，以及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等因素所引起的彌溫性血管內(nèi)凝血
，常常造成多器官功能衰竭而導(dǎo)致患者死亡。
SARS患者末梢血淋巴細(xì)胞減少
，特別是CD4+細(xì)胞數(shù)減少
，而且有證據(jù)表明SARS-CoV直接感染淋巴細(xì)胞，可能與SARS-CoV的細(xì)胞毒性作用以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用有關(guān)
。kjqdSARS患者的體液免疫反應(yīng)似乎正常，但從SARS患者恢復(fù)期血清有明顯的治療作用的角度看
，SARS-CoV感染也會不同程度地影響體液免疫反應(yīng)
。SARS-CoV影響細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)在SARS發(fā)生發(fā)展過程中起一定作用
，至少意味著細(xì)胞免疫和體液免疫損傷的患者預(yù)后較差
。
有關(guān)SARS活檢和尸檢的材料有限
，故對其病理改變的認(rèn)識還很有限?div id="m50uktp" class="box-center"> ；谀壳暗氖瑱z材料和少量支氣管活檢，SARS主要累及肺和免疫器官如脾和淋巴結(jié)
。其他臟器如心
、肝、腎
、腎上腺、腦等也可見出現(xiàn)不同程度的損害
。
肺：一般均明顯膨隆
，腫大，重量增加(圖2)
。除繼發(fā)感染者外，胸膜一般尚較光滑
，暗紅色或暗灰褐色
。胸腔可無或有少量積液。肺組織切面以均勻變者居多
，可累及全肺各葉，似大葉性肺炎的肝樣變期
。色紅褐或暗紫
。繼發(fā)感染者可有大小不等的膿腫形成。肺血管內(nèi)可見血栓
，部分病例可出現(xiàn)局部區(qū)域的肺梗死
。在部分病例中可見肺門淋巴結(jié)腫大
。
圖2SARS患者的肺標(biāo)本，示全肺明顯膨脹
、實變
光鏡觀察：肺的病變通常比較彌溫，幾乎累及所有肺葉
。主要表現(xiàn)為彌溫性肺泡損傷的改變
。依據(jù)病變時期的不同可有如下表現(xiàn)：病程10天左右的病例主要為肺水腫(圖3)、纖維素滲出
、透明膜形成(圖8)
、肺泡腔內(nèi)巨噬細(xì)胞積聚和增生的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞脫落到肺泡內(nèi)所形成的脫屑性肺炎及灶性肺出血等病變。這不僅在尸檢標(biāo)本可見
，而且在經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢材料中亦有相同的病變變化(圖4)
。部分增生的肺泡上皮盯互融合
，呈合體狀多核巨細(xì)胞
。在增生的肺泡上皮及滲出的單核細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)可見病毒包涵體。隨著病變的進(jìn)展
，在病程超過3周的病例?div id="jfovm50" class="index-wrap">？梢姷椒闻輧?nèi)滲出物的機(jī)化、透明膜的機(jī)化(圖5)和肺泡間隔的纖維母細(xì)胞增生
。二者不斷融合
，最終形成肺泡的閉塞和萎縮(圖6)，導(dǎo)致全肺實變
。僅部分病例出現(xiàn)明顯的纖維增生，導(dǎo)致肺纖維化甚至硬化
。肺內(nèi)小血管?div id="d48novz" class="flower left">
？梢姷嚼w維素性微血栓。以上病變在不同的患者可有很大的差異
，即使在同一患者的肺內(nèi)亦可見到不同時期的病變。部分病例
，尤其是長期治療的患者
，常可見到散在的小葉性肺炎甚至大面積真菌感染
，其中以曲霉菌感染最為常見。繼發(fā)性感染可累及到胸膜
，造成胸腔積液
、胸膜粘連，甚至發(fā)生胸膜腔閉塞
。
圖2SARS患者的早期肺改變：肺水腫，肺泡腔內(nèi)充滿富含纖維素的水腫液
圖3SARS患者肺改變：透明膜
，示肺泡內(nèi)大量透明膜形成
圖4患者男性
，41歲
，發(fā)熱3天，2002年12月23日入院
，2002年12月25日發(fā)展為呼吸困難
，行纖維支氣管鏡肺活檢1周后確診，肺活檢見肺泡上皮細(xì)胞脫落
，少量出血(A)，肺泡透明膜形成(B)
，纖維母細(xì)胞增長(C)
圖5SARS患者肺改變：肺泡內(nèi)的透明膜出現(xiàn)機(jī)化
圖7SARS患者脾改變：白髓萎縮
，淋巴細(xì)胞稀疏，紅髓充血
、出血
淋巴結(jié)(腹腔淋巴結(jié)及肺門淋巴結(jié))：部分病例可見到淋巴結(jié)腫大。鏡下幾乎所有檢查的淋巴結(jié)淋巴濾泡均有不同程度的萎縮或消失
，淋巴細(xì)胞分布稀疏
，數(shù)量減少(圖8)。血管及淋巴竇明顯擴(kuò)張充血
，竇組織細(xì)胞明顯增生。部分病你可見出血及壞死
。
圖8SARS患者淋巴改變：淋巴濾泡萎縮
，淋巴竇及血管擴(kuò)張
其他器官的改變：
心：SARS患者心臟的肥大比較常見，一般表現(xiàn)為左右心均勻性增厚
。心肌間質(zhì)水腫較明顯，間質(zhì)可有散在淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤
。部分病例可見到心肌細(xì)胞空泡變性
，灶性心肌炎改變或心肌小灶性壞死。嚴(yán)重的繼發(fā)感染如真菌感染也可累及到心臟
。
肝：多數(shù)病例可見腎小球明顯充血
，腎小管上皮細(xì)胞變性
。部分病例明小球毛細(xì)血管內(nèi)可見廣泛的纖維素性血栓
，部分病例可見髓質(zhì)內(nèi)小灶狀壞死及淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤。腎間質(zhì)血管擴(kuò)張充血
。部分病例可見到因繼發(fā)感染所致的小化膿灶，偶見血管炎
。
腎上腺：部分病例可見腎上腺皮髓質(zhì)灶性出血
、壞死、淋巴細(xì)胞浸潤
、皮質(zhì)束狀帶細(xì)胞空泡變性和/或類脂含量減少。
腦：腦組織可見不同程度的水腫
，部分病例腦內(nèi)可見到散在的神經(jīng)元因性改變
，嚴(yán)重者甚至可見腦組織壞死。部分神經(jīng)纖維可出現(xiàn)脫髓鞘現(xiàn)象
。
骨髓：多數(shù)患者造血組織中粒系及巨核細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞數(shù)量相對減少
，部分病例紅系細(xì)胞呈小灶狀增生
。
胃腸道：胃
、小腸和結(jié)腸各段黏膜下淋巴組織減少，淋巴細(xì)胞稀疏
，間質(zhì)水腫。部分病例胃可見表淺的糜爛或潰瘍
。
胰腺：間質(zhì)血管充血
，部分病例間質(zhì)有輕度纖維組織增生和淋巴細(xì)胞浸潤。外分泌腺萎縮
，酶原顆粒減少
，部分胰島細(xì)胞變性
。
膽囊：未見明顯病變
。
睪丸：部分病例生精細(xì)胞變性，生精現(xiàn)象減少
?div id="jfovm50" class="index-wrap">？梢婇g質(zhì)血管擴(kuò)張
、出血
。
前列腺、子宮
、卵巢及輸卵管：未見明顯病變
。
除此之外
，部分病例在肺
、心
、肝、腎
、腦、腎上腺
、橫紋肌等可見到以小靜脈為主的小血管炎病變
。表現(xiàn)為血管壁及血管周圍的水腫、血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和凋亡
、血管壁纖維素樣壞死、血管壁內(nèi)及血管周圍單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤
。

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