、腺相關(guān)病毒（AAV）和皰疹單式病毒。不同的病毒在人體中攻擊的目標各不相同，因此它們在作為傳病媒介時
，攜帶的治療基因和目標細胞也不盡相同
。
當然，除利用傳病媒介遞送治療基因治療疾病的方法外
，還有其他幾種非病毒遞送基因的方法供研究人員選擇
。其中最簡單的方法是直接向目標細胞“注入”治療性脫氧核糖核酸，然而這種方法應(yīng)用范圍十分有限
，原因是它只適用于少數(shù)人體組織，但卻需要大量的脫氧核糖核酸
。目前
，研究人員在嘗試將一條人造染色體或者稱第47條染色體注入目標細胞中。這條人造染色體將與人體細胞中的23對（46條）染色體并存
，但不影響它們的工作或引起它們發(fā)生突變
，同時也不會受到人體免疫系統(tǒng)的攻擊。研究人員希望能將人造染色體作為一個大的傳病媒介
，攜帶大量的遺傳密碼
。這種方法目前存在的問題是，將如此之大的分子遞送到目標細胞的核內(nèi)十分困難
。
基因療法理論上可行但實踐中遇到不少困難
盡管基因療法從理論上講具有很強的可行性
，但在實踐中卻遇到了不少的困難。
美國首例基因療法臨床試驗開始于1990年
，至今沒有取得明顯的效果
。1999年，18歲的杰斯·格爾辛格接受試驗性基因療法治療鳥氨酸轉(zhuǎn)羧酶缺乏癥時
，在治療的第4天由于多器官停止工作而去世
。據(jù)稱，用作傳病媒介的腺病毒引起人體免疫系統(tǒng)的強烈反應(yīng)
，是導(dǎo)致杰斯死亡的原因
。
今年1月份法國一例以失敗而告終的基因療法試驗，讓基因療法研究遭受到最為嚴重的打擊
。一名患X染色體相關(guān)嚴重綜合免疫缺乏疾?div id="4qifd00" class="flower right">
，出現(xiàn)了同白血病類似的疾病
。去年8月，一名患同樣疾病的男孩在接受試驗性基因治療后出現(xiàn)了相同的情況
。
在第二例試驗失敗后
，為慎重起見，美國食品與藥物管理局立即采取措施
，暫時中斷了在美國所有利用逆轉(zhuǎn)錄病毒作為傳病媒介在血液干細胞內(nèi)進行基因治療的試驗
。
今年2月底
，食品與藥物管理局下屬的BRMAC委員會召開會議，討論是否能在有相應(yīng)安全保障的前提下
，允許對威脅人類生命的疾病進行一些逆轉(zhuǎn)錄病毒基因治療試驗
，但是食品與藥物管理局尚沒有對此給予答復(fù)。目前
，美國基因療法仍然處于試驗階段
，食品與藥物管理局沒有批準任何人類基因治療的產(chǎn)品上市。
研究人員發(fā)現(xiàn)
，有不少因素影響了基因療法治療遺傳疾病的效果
，其中包括基因療法自然生命短，人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)強烈
、病毒傳病媒介存在的問題和多基因疾病
。
具體來說，治療性脫氧核糖核酸不易“融入”基因組以及許多細胞的快速分裂這兩方面的問題
，導(dǎo)致基因療法無法取得長久的治療效果
，病人不得不多次接受治療；人體免疫系統(tǒng)對“入侵者”的強烈反應(yīng)影響了基因療法的有效性
，同時免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的免疫反應(yīng)導(dǎo)致病人重復(fù)接受基因療法的難度加大
；病毒傳病媒介會給病人帶來潛在的危害，如毒性
、免疫及炎癥反應(yīng)
。
此外，人們擔心傳病媒介在進入人體后也許會重新恢復(fù)致病的活力
；對單基因變異引起的疾病來說
，基因療法是最有效的方法。但實際上
，人體許多疾病是由多基因變異引起的
，因此單基因療法難以奏效。
也許有一天
，研究人員堅定的信念和不懈的努力能夠?qū)⒒虔煼ㄓ糜谌祟惣膊〉念A(yù)防和治療
，讓那些攜帶缺陷基因生活在隨時出現(xiàn)病癥陰影下的人們從痛苦中徹底解放出來。
帕金森綜合癥
帕金森病西醫(yī)治療方法
1.PD早期治療
PD早期黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)存留的DA神經(jīng)元可代償?shù)卦黾覦A合成
，推薦采用理療(按摩
、水療)和體育療法(關(guān)節(jié)活動、步行
、平衡及語言鍛煉
、面部表情肌操練)等，爭取患者家屬配合，鼓勵患者多主動運動
，盡量推遲藥物治療時間
。若疾病影響患者日常生活和工作，需藥物治療
。
2.藥物治療
PD目前仍以藥物治療為主
，恢復(fù)紋狀體DA與Ach遞質(zhì)系統(tǒng)平衡，應(yīng)用抗膽堿能和改善DA遞質(zhì)功能藥物
，改善癥狀
，不能阻止病情發(fā)展。
用藥原則：
①從小劑量開始
，緩慢遞增
，盡量用較小劑量取得滿意療效;
②治療方案個體化，根據(jù)患者年齡
、癥狀類型和程度、就業(yè)情況
、藥物價格和經(jīng)濟承受能力等選擇藥物;
③不應(yīng)盲目加用藥物
，不宜突然停藥，需終生服用;
④PD藥物治療復(fù)雜
，近年來推出的輔助藥物DR激動藥
、MAO-B抑制劑、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)等
，與復(fù)方多巴合用可增強療效
、減輕癥狀波動、降低復(fù)方多巴劑量
，單獨使用療效不理想
，應(yīng)權(quán)衡利弊，適當選擇聯(lián)合用藥
。
(1)抗膽堿能藥：對震顫和強直有效
，對運動遲緩療效較差，適于震顫明顯年齡較輕患者
。常用安坦(artane)1～2mg口服
，3次/d;開馬君(kemadrin)2.5mg口服，3次/d
，逐漸增至20～30mg/d
。其他如苯甲托品(cogentin)、環(huán)戊丙醇(cycrimine)
、安克痙(akineton)等
，作用與安坦相似。副作用包括口干、視物模糊
、便秘和排尿困難
，嚴重者有幻覺、妄想
。青光眼及前列腺肥大患者禁用
，可影響記憶功能，老年患者慎用
。
(2)金剛烷胺(amantadine)：促進DA在神經(jīng)末梢釋放
，阻止再攝取，并有抗膽堿能作用
，是谷氨酸拮抗藥
，可能有神經(jīng)保護作用，可輕度改善少動
、強直和震顫等
，早期可單獨或與安坦合用。起始劑量50mg
，2～3次/d
，1周后增至100mg，2～3次/d
，一般不超過300mg/d
，老年人不超過200mg/d。藥效可維持數(shù)月至1年
。副作用較少
，如不安、意識模糊
、下肢網(wǎng)狀青斑
、踝部水腫和心律失常等，腎功能不全
、癲癇
、嚴重胃潰瘍和肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用
。也可用其衍生物鹽酸美金剛烷(memantine hydrochloride)
。
(3)左旋多巴(L-dopa)及復(fù)方左旋多巴：L-dopa是治療PD有效藥物或金指標。作為DA前體可透過血腦屏障
，被腦DA能神經(jīng)元攝取后脫羧變?yōu)镈A
，改善癥狀，對運動減少有特殊療效
。由于95%以上的L-dopa在外周脫羧成為DA
，僅約1%通過BBB進入腦內(nèi)
，為減少外周副作用，增強療效
，多用L-dopa與外周多巴脫羧酶抑制劑(DCI)按4∶1制成的復(fù)方制劑(復(fù)方L-dopa)
，用量較L-dopa減少3/4。
復(fù)方L-dopa劑型：包括標準片
、控釋片
、水溶片等。標準片如美多巴(madopar)和帕金寧(sinemet)：①Madopar由L-dopa與芐絲肼按4∶1組成
，美多巴250為L-dopa 200mg+芐絲肼50mg
，美多巴125為L-dopa100mg+芐絲肼25mg;國產(chǎn)多巴絲肼膠囊成分與美多巴相同;②帕金寧(Sinemet 250和Sinemet 125)由L-dopa與卡別多巴按4∶1組成。
控釋劑包括兩種：
①息寧控釋片(sinemet CR)：L-dopa 200mg+卡別多巴50mg
，制劑中加用單層分子基質(zhì)結(jié)構(gòu)
，藥物不斷溶釋，達到緩釋效果
，口服后120～150min達到血漿峰值濃度;片中間有刻痕
，可分為半片服用，保持緩釋特性;
②美多巴液體動力平衡系統(tǒng)(Madopar-HBS)：L-dopa 100mg+芐絲肼25mg及特殊賦形劑組成
，膠囊溶解時藥物基質(zhì)表面形成水化層
，通過彌散作用逐漸釋放。
水溶片有彌散型美多巴(madopar dispersible)
，劑量為125mg，由L-dopa 100mg+芐絲肼25mg組成
。其特點易在水中溶解
，便于口服，吸收迅速
，很快達到治療閾值濃度
，使處于“關(guān)閉”狀態(tài)的PD患者在短時間內(nèi)(10min左右)迅速改善癥狀，且作用維持時間與標準片基本相同
。該劑型適用于有吞咽障礙或置鼻飼管
、清晨運動不能、“開”期延遲
、下午“關(guān)”期延長
、劑末肌張力障礙的PD患者。
用藥時機：何時開始復(fù)方L-dopa治療尚有爭議
，長期用藥會產(chǎn)生療效減退
、癥狀波動及運動障礙等并發(fā)癥。一般應(yīng)根據(jù)患者年齡
、工作性質(zhì)
、疾病類型等決定用藥
。年輕患者可適當推遲使用，早期盡量用其他抗PD藥
，患者因職業(yè)要求不得不用L-dopa時應(yīng)與其他藥物合用
，減少復(fù)方L-dopa劑量。年老患者可早期選用L-dopa
，因發(fā)生運動并發(fā)癥機會相對較少
，對合并用藥耐受性差。
用藥方法：從小劑量開始
，根據(jù)病情逐漸增量
，用最低有效量維持。
①標準片：復(fù)方L-dopa開始用62.5mg(1/4片)
，2～3次/d
，根據(jù)需要逐漸增至125mg，3～4次/d;最大劑量不超過250mg
，3～4次/d;空腹(餐前1h或餐后2h)用藥療效好;
②控釋片：優(yōu)點是減少服藥次數(shù)
，有效血藥濃度穩(wěn)定，作用時間長
，可控制癥狀波動;缺點是生物利用度較低
，起效緩慢，標準片轉(zhuǎn)換成為控釋片時每天劑量應(yīng)相應(yīng)增加并提前服用;適于伴癥狀波動或早期輕癥患者;
③水溶片：易在水中溶解
，吸收迅速
，10min起效，作用維持時間與標準片相同
，適于吞咽障礙
、清晨運動不能、“開關(guān)”現(xiàn)象和劑末肌張力障礙患者
。
副作用：周圍性副作用常見惡心
、嘔吐、低血壓和心律失常(偶見)等
，用藥后可逐漸適應(yīng)
，餐后服藥、加用嗎叮啉可減輕消化道癥狀
。中樞性副作用包括癥狀波動
、運動障礙和精神癥狀等，癥狀波動和運動障礙是常見的遠期并發(fā)癥
，多在用藥4～5年后出現(xiàn)
。閉角型青光眼、精神病患者禁用
。
(4)DA受體激動藥：DA包括五種類型受體
，D1R和D2R亞型與PD治療關(guān)系密切
。DR激動藥共同作用特點是：①直接刺激紋狀體突觸后DR，不依賴于DDC將L-dopa轉(zhuǎn)化為DA發(fā)揮效應(yīng);②血漿半衰期(較復(fù)方多巴)長;③可能對黑質(zhì)DA能神經(jīng)元有保護作用
。早期DR激動藥與復(fù)方多巴合用
，不僅能提高療效，減少復(fù)方多巴用量
，且可減少或避免癥狀波動或運動障礙發(fā)生
。
適應(yīng)證：PD后期患者用復(fù)方多巴治療產(chǎn)生癥狀波動或運動障礙，加用DR激動藥可減輕或消除癥狀
，減少復(fù)方多巴用量
。疾病后期因黑質(zhì)紋狀體DA能系統(tǒng)缺乏DDC，不能把外源性L-dopa脫羧轉(zhuǎn)化為DA
，用復(fù)方多巴完全無效
，用DR激動藥可能有效。單用DA受體激動藥療效不佳
，一般主張與復(fù)方L-dopa合用
，發(fā)病年齡輕的早期患者可單獨應(yīng)用。應(yīng)從小劑量開始
，漸增量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用
。副作用與復(fù)方L-dopa相似，癥狀波動和運動障礙發(fā)生率低
，體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高
。
常用制劑：主要是溴隱亭、培高利特
。
①溴隱亭(bromocriptine)：激活D2受體
，開始0.625mg/d，每隔3～5天增加0.625mg
，通常治療劑量7.5～15mg/d，分3次服;副作用與左旋多巴類似
，錯覺和幻覺常見
，精神病史患者禁用，相對禁忌證包括近期心肌梗死
、嚴重周圍血管病和活動性消化性潰瘍等;
②培高利特(pergolide)：激活D1和D2兩類受體
，開始0.025mg/d，每隔5天增加0.025mg
，一般有效劑量0.375～1.5mg/d
，最大不超過2.0mg/d，1～3h達血漿峰值濃度
，半衰期較長(平均30h)
，較溴隱亭抗PD作用稍強
，作用時間亦長，溴隱亭治療無效時改用培高利特可能有效;
③泰舒達緩釋片(trastal SR)：化學(xué)成分為吡貝地爾
，是選擇性D2/D3多巴胺受體激動藥
，劑量為150～250mg/d，對中腦-皮質(zhì)和邊緣葉通路D3R有激動效應(yīng)
，改善震顫作用明顯
，對強直和少動也有作用;
④麥角乙脲(lisuride)：具有較強選擇性D2R激動作用，對D1R作用很弱
，從小劑量開始
，0.05～0.1mg/d，逐漸增量
，平均有效劑量為2.4～4.8mg/d;按作用-劑量比
，作用較溴隱亭強10～20倍，半衰期短(平均2.2h)
，作用時間短
，為水溶性，可靜脈或皮下輸注泵應(yīng)用
，用于復(fù)方多巴治療出現(xiàn)明顯“開-關(guān)”現(xiàn)象;
⑤阿樸嗎啡(apomorphine)：D1和D2R激動藥
，可顯著減少“關(guān)期”狀態(tài)，對癥狀波動
，尤其“開-關(guān)”現(xiàn)象和肌張力障礙有明顯療效
，采取筆式注射法給藥后5～15min起效，有效作用時間60min
，每次給藥0.5～2mg
，每天可用多次，便攜式微泵皮下持續(xù)灌注法可使患者每天保持良好運動功能;也可經(jīng)鼻腔給藥
，但長期用藥可刺激鼻黏膜;
⑥卡麥角林(cabaser)：是所有DR激動藥中半衰期最長(70h)
，作用時間最長，適于PD后期長期應(yīng)用復(fù)方多巴產(chǎn)生癥狀波動和運動障礙患者
，有效劑量2～10mg/d
，平均4mg/d，只需1次/d
，較方便;
⑦普拉克索(Pramipexole
，0.125mg，3次/d
，逐漸加量至0.5～1.0mg
，3次/d)和羅吡尼洛(Ropinirole，0.25mg
，3次/d
，逐漸加量至2～4mg
，3次/d)，均非麥角衍生物
，無麥角副作用
，用于早期或進展期PD，癥狀波動和運動障礙發(fā)生率低
，常見意識模糊
、幻覺及直立性低血壓。
(5)單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑：抑制神經(jīng)元內(nèi)DA分解
，增加腦內(nèi)DA含量
。合用復(fù)方L-dopa有協(xié)同作用，減少L-dopa約1/4用量
，延緩開關(guān)現(xiàn)象
，有神經(jīng)保護作用。常用思吉寧(selegiline)即丙炔苯丙胺(deprenyl)2.5～5mg
，2次/d
，宜早、午服用
，傍晚服用可引起失眠
。副作用有口干、胃納少和體位性低血壓等
，胃潰瘍患者慎用
。Lazabemide(Ro19-6327)亦系MAO-B抑制劑，目前臨床應(yīng)用報道不多
。
有學(xué)者主張此類藥與維生素E合用
，稱DATA-TOP方案(deprenyl and tocopherol antioxidation therapy of Parkinsonism)，作為神經(jīng)保護劑用于早期輕癥患者
，可能延緩疾病進展
。維生素E是天然自由基清除劑，有抗氧化作用
，PD早期尤其未經(jīng)治療患者用維生素E與丙炔苯丙胺可能減緩黑質(zhì)細胞變性
、延緩疾病進展。近年國外有人提倡丙炔苯丙胺2.5mg口服
，1次/d，漸加至2.5mg
，2次/d
，再加至5mg，2次/d;同時服用維生素E 2000U
，1次/d
。但目前對此方案仍有爭議
，須繼續(xù)觀察評價。
(6)兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑：抑制L-dopa外周代謝
，維持L-dopa穩(wěn)定血漿濃度
，加速通過BBB，阻止腦膠質(zhì)細胞內(nèi)DA降解
，增加腦內(nèi)DA含量
。與美多巴或息寧合用增強后者療效，減少癥狀波動反應(yīng)
，單獨使用無效
。副作用可有腹瀉、頭痛
、多汗
、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高
、腹痛
、尿色變淺等，用藥期間須監(jiān)測肝功能
。
常用制劑：
①托可朋(tolcapone)：亦名答是美(tasmar)
，100～200mg口服，3次/d
，副作用有腹瀉
、意識模糊、運動障礙和轉(zhuǎn)氨酶升高等
，應(yīng)注意肝臟毒副作用;具有周圍和中樞COMT抑制作用
，臨床試驗顯示，應(yīng)用復(fù)方多巴療效減退的69例PD加用托可朋100～150mg
，3次/d
，療程6個月，有效率98.5%
，無明顯毒副作用
，可與復(fù)方多巴和MAO-B抑制劑合用;
②恩他卡朋(entacapone)：亦名珂丹(comtan)，是周圍COMT抑制劑
，100～200mg口服
，5次/d為宜，與托可朋不同的是迄今無嚴重肝功能損害報道
。
(7)興奮性氨基酸(EAA)受體拮抗藥及釋放抑制劑：EAA可損害黑質(zhì)細胞
，抑制劑有神經(jīng)保護作用，可增強L-dopa作用。但目前尚無臨床有效治療的報道
。
(8)鐵螯合劑：PD患者黑質(zhì)Fe2 濃度明顯增加
，鐵蛋白含量顯著減少。給予鐵螯合劑可降低Fe2 濃度
，減少氧化反應(yīng)
。目前常用21-氨基類固醇(21-aminosteroide)，可通過血腦屏障與Fe2 結(jié)合
，抑制脂質(zhì)過氧化
，對黑質(zhì)細胞有保護效應(yīng)。
(9)神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factors)：對神經(jīng)元發(fā)育
、分化及存活起重要作用
，選擇性作用于DA能神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)因子有助于PD防治。神經(jīng)營養(yǎng)因子包括酸性及堿性成纖維細胞生長因子(aFGF
、bFGF)
、上皮生長因子(EGF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)
、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)
、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)及Neurturin等。GDNF和Neurturin對中腦DA能神經(jīng)元特異性強
。
(10)中藥或針灸對PD治療有一定的輔佐作用
，需與西藥合用，單用療效不理想
。
3.外科治療
立體定向手術(shù)治療PD始于20世紀40年代
，近年來隨著微電極引導(dǎo)定向技術(shù)的發(fā)展，利用微電極記錄和分析細胞放電特征
，可精確定位引起震顫和肌強直的神經(jīng)元
，達到細胞功能定位，可顯著提高手術(shù)療效和安全性
。手術(shù)可糾正基底節(jié)過高的抑制性輸出
，適應(yīng)證為藥物治療失效、不能耐受或出現(xiàn)運動障礙(異動癥)的患者
，年齡較輕
，癥狀以震顫、強直為主且偏于一側(cè)者效果較好
，術(shù)后仍需用藥物治療
。
(1)蒼白球毀損術(shù)(pallidotomy)：近年來隨著微電極引導(dǎo)定向技術(shù)的發(fā)展，使定位精確度達到0.1mm
，進入到細胞水平
，達到準確功能定位，確定電極與蒼白球各結(jié)構(gòu)及相鄰視束和內(nèi)囊的關(guān)系，有助于尋找引起震顫和肌張力增高的神經(jīng)元
。用此法確定靶點，手術(shù)效果較好
，改善PD運動癥狀
，尤其運動遲緩，很少產(chǎn)生視覺受損等并發(fā)癥
。
(2)丘腦毀損術(shù)：是用立體定向手術(shù)破壞一側(cè)丘腦腹外側(cè)核
、豆狀襻及丘腦底核，對PD的震顫療效較好
，最佳適應(yīng)證是單側(cè)嚴重震顫
。單側(cè)丘腦毀損術(shù)并發(fā)癥較少，雙側(cè)毀損術(shù)可引起言語障礙
、吞咽困難及精神障礙等并發(fā)癥
，不主張采用。
(3)深部腦刺激療法(deep brain stimulation
，DBS)：是將高頻微電極刺激裝置植入PD患者手術(shù)靶點
，高頻電刺激產(chǎn)生的電壓和頻率高于病變神經(jīng)元產(chǎn)生的電壓和頻率，從而起到抑制作用
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果可能影響乳腺癌患者對手術(shù)方案的選擇.png)
性骨髓瘤易出現(xiàn)神經(jīng)病變.png)
