絡(luò)病理論指導(dǎo)血管病變防治研究精英論壇(五3)

采用反義技術(shù)阻斷磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)的作用,可使低糖刺激產(chǎn)生和高糖同樣的 AGE 形成,HBP 和 PKC 激活。說明高糖導(dǎo)致了 GAPDH 的抑制。GAPDH 抑制的產(chǎn)生是 ROS 通過激活聚 ADP-核糖基聚合酶(PARP)而發(fā)揮了抑制 GAPDH 的作用,從而使多元醇通路活性增高,AGE 形成增加,PKC 被激活并使 NF-κB 活性增高,HBP 活躍(圖5,見6月8日第20版)。

二、氧化應(yīng)激是胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”

當(dāng)機(jī)體氧自由基產(chǎn)生過多而抗氧化能力不斷降低時(shí),機(jī)體氧自由基產(chǎn)生和抗氧化防御失去平衡,導(dǎo)致過多的氧自由基對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害。

氧化應(yīng)激是體內(nèi)氧化體系和抗氧化體系失衡導(dǎo)致的對(duì)細(xì)胞的直接損傷,包括產(chǎn)生損傷的DNA堿基、蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物等。在氧化應(yīng)激過程中產(chǎn)生的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物(ROS)還是重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子,參與對(duì)多種生命現(xiàn)象的調(diào)節(jié)。研究表明,同型半胱氨酸上的自由巰基很容易自身氧化形成二硫鍵,同時(shí)產(chǎn)生包括超氧化物陰離子(O2-)、過氧化氫(H2O2)及羥自由基(OH-)等活性氧,進(jìn)而引起細(xì)胞膜及血漿脂質(zhì)過氧化。O2-與 NO 結(jié)合生成具有強(qiáng)烈細(xì)胞毒性的過氧亞硝酸鹽(ONOO-)。同型半胱氨酸也能與 NO 反應(yīng)形成S 亞硝基同型半胱氨酸,降低了 NO 的生物利用度;ROS 還可以氧化NOS 的巰基而降低 NO 的產(chǎn)生能力,同時(shí) NO 還能抑制谷胱甘肽過氧化酶的活性,抑制活性氧的清除。當(dāng)機(jī)體氧自由基產(chǎn)生過多而抗氧化能力不斷降低時(shí),氧自由基產(chǎn)生和抗氧化防御失去平衡,便導(dǎo)致過多的氧自由基對(duì)機(jī)體的損害。過度熱量攝入/運(yùn)動(dòng)減少引起細(xì)胞內(nèi)葡萄糖和游離脂肪酸增高,引發(fā)氧化應(yīng)激。β細(xì)胞氧化應(yīng)激而致自身功能降低,發(fā)生糖尿病。肌肉、脂肪氧化應(yīng)激發(fā)生胰島素抵抗。內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激而功能失常,發(fā)生心血管疾病。氧化應(yīng)激促進(jìn)胰島素抵抗、糖尿病和心腦血管疾病三者間的互動(dòng),加重組織損害。

所有預(yù)防糖尿病和心血管疾病的藥物的共同特征是抗氧化,減少氧化應(yīng)激將是今后防治糖尿病和心血管疾病的重點(diǎn)及方向。

三、絡(luò)病理論與糖尿病微血管病變

中醫(yī)絡(luò)病、氣絡(luò)學(xué)說是中醫(yī)學(xué)術(shù)體系的獨(dú)特組成部分。脈絡(luò)作為經(jīng)絡(luò)中支橫別出的分支,主要是指中小動(dòng)脈和微循環(huán)。它主要包括細(xì)動(dòng)脈、毛細(xì)血管至細(xì)靜脈,也包括毛細(xì)血管輸入與輸出之間的血管絆穩(wěn)態(tài)機(jī)制,即保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定并與外環(huán)境相適應(yīng)。

劉志民認(rèn)為,依據(jù)絡(luò)病學(xué)說,血絡(luò)是以血管為基礎(chǔ),氣絡(luò)是以神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)。絡(luò)病理論的穩(wěn)態(tài)機(jī)制是指保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定并與外環(huán)境相適應(yīng),這與神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫網(wǎng)絡(luò)功能完全一致。就糖尿病而言,血絡(luò)與糖尿病微血管并發(fā)癥,氣絡(luò)與神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān),兩者的病理學(xué)改變和發(fā)病機(jī)制相關(guān)或一致。

1.通絡(luò)方劑對(duì)大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激的影響

劉志民等采用基因芯片、蛋白芯片技術(shù),探討通心絡(luò)(超微粉劑)干預(yù)對(duì)1、2型糖尿病慢性微血管并發(fā)癥動(dòng)物模型的基因和蛋白表達(dá)的影響及作用靶點(diǎn)。再通過免疫組化、實(shí)時(shí) PCR 進(jìn)行相關(guān)基因、蛋白驗(yàn)證,并將通心絡(luò)與經(jīng)典抗氧化劑褪黑素和α硫辛酸等的抗氧化作用進(jìn)行對(duì)照分析。

目前已經(jīng)找到多個(gè)作用靶點(diǎn),并發(fā)現(xiàn)褪黑素(Mel)可以使胰島素、游離脂肪酸、丙二醛(MDA)水平降低,使對(duì)胰島素敏感性增加、對(duì)胰島素抵抗程度降低,使超氧化物歧化酶(SOD)水平升高。以此明確,褪黑素對(duì)抗氧化應(yīng)激,保護(hù)機(jī)體以免發(fā)生糖尿病慢性并發(fā)癥的作用確切。

各組實(shí)驗(yàn)大鼠外周血血清抗氧化指標(biāo)活性檢測(cè)顯示(表1),脂質(zhì)過氧化物 MDA 是眾多氧自由基產(chǎn)物的代表,其在糖尿病組(陽性對(duì)照組)明顯升高[(9.99±1.70)U/ml],經(jīng)通心絡(luò)和褪黑素干預(yù)可明顯降低[分別為(4.58±0.74)U/ml和(3.62±1.62)U/ml]。血清總抗氧化能力(T-AOC)、SOD、GSH、過氧化氫酶(CAT)在糖尿病組均降低,而通心絡(luò)組與褪黑素組均顯著升高(均P

2.通絡(luò)方劑對(duì)糖尿病腎病大鼠腎臟抗氧化作用的影響

通心絡(luò)對(duì)糖尿病腎病NADPH氧化酶的影響研究顯示,糖尿病患者腎臟NADPH氧化酶活性顯著升高,使用通絡(luò)方劑可明顯降低NADPH氧化酶活性,其作用稍弱于胰島素的降低程度。說明,胰島素有抗炎作用,但首先是抗氧化作用。通絡(luò)方劑的抗氧化、抗炎作用雖不如胰島素強(qiáng),但也有不錯(cuò)的表現(xiàn)。對(duì)NADPH氧化酶的兩個(gè)亞基p67phox和p47phox的mRNA表達(dá)水平的研究顯示,在糖尿病時(shí)該氧化酶表達(dá)升高,而通心絡(luò)干預(yù)后其表達(dá)水平下降。通絡(luò)方劑對(duì)糖尿病腎病時(shí)腎臟氧化指標(biāo)的影響研究顯示了與在外周血中同樣的結(jié)果(表2)。

糖尿病及糖尿病腎病時(shí)氧自由基產(chǎn)生過多,抗氧化能力下降,氧化應(yīng)激是糖尿病及慢性并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制。通絡(luò)方劑可降低自由基產(chǎn)生,增強(qiáng)抗氧化能力,故可防治糖尿病慢性并發(fā)癥。

3.通絡(luò)方劑對(duì)糖尿病大鼠心、腎、腹主動(dòng)脈血管緊張素的影響

糖尿病大鼠腎臟和腹主動(dòng)脈組織中血管緊張素Ⅰ、Ⅱ(ATⅠ、ATⅡ)均顯著升高,而在心臟中升高強(qiáng)度不如腎臟和腹主動(dòng)脈。通絡(luò)方劑可顯著降低ATⅠ、ATⅡ的水平(P

血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在腎臟微循環(huán)調(diào)節(jié)中起重要作用。ATⅡ影響入球小動(dòng)脈舒縮狀態(tài),調(diào)節(jié)腎毛細(xì)血管內(nèi)壓,影響腎小球?yàn)V過率(GFR)。ATⅡ可使腎小球系膜細(xì)胞收縮,改變?yōu)V過面積,并刺激系膜細(xì)胞增生。

通絡(luò)方劑使ATⅠ、ATⅡ降低,腎小球內(nèi)壓下降,降低 kf 值;減輕腎小球系膜細(xì)胞增生和肥大,延緩糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。

4.采用基因芯片技術(shù)探討通絡(luò)方劑對(duì)糖尿病微血管病變靶基因的影響

目前已篩選出明顯差異表達(dá)的基因22條,其中上調(diào)基因有:H2ac、MUCDHL、LOC83693、DATF1;下調(diào)基因有:VPS28、ERAF、SLC4A1、CENTA2,EKLF、AK1、COX5A、MAP2K3、NAPA、SLC14A1、PIM-1、RAD23A、E2-230K、CSDA、STOML2、ZNRD1、FBX07、P2RX4。目前,研究者正在對(duì)這些基因通過實(shí)時(shí)PCR進(jìn)行驗(yàn)證,以探討通絡(luò)方劑對(duì)糖尿病和糖尿病腎病相關(guān)靶基因的影響。

劉志民教授最后總結(jié)稱,糖尿病微血管并發(fā)癥,如腎臟、視網(wǎng)膜、神經(jīng)等應(yīng)有共同的微血管病理學(xué)改變及相應(yīng)組織學(xué)改變,其共性改變可能為絡(luò)病的病理組織學(xué)改變。近年來,糖尿病慢性并發(fā)癥的共同土壤學(xué)說、同一發(fā)病學(xué)說均與氧化應(yīng)激有關(guān)。氧化應(yīng)激可能為絡(luò)病的發(fā)病機(jī)制。通絡(luò)方劑對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的防治作用進(jìn)一步證明,糖尿病慢性并發(fā)癥屬于絡(luò)病范疇。通心絡(luò)對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的防治作用與其抗氧化作用有關(guān),也與調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)有關(guān),這為糖尿病并發(fā)癥防治研究開辟了一個(gè)新的領(lǐng)域。

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