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別嘌呤醇易致藥疹

醫(yī)案日記 2023-06-19 09:56:50

別嘌呤醇易致藥疹

別嘌呤醇（Allopurinol）是一種黃嘌呤氧化酶的抑制劑

，具有抗風(fēng)濕所必須的巰基
。本品及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇可使尿酸合成減少
，從而防止尿酸結(jié)石的沉積
，有助于痛風(fēng)結(jié)節(jié)及尿酸結(jié)晶的重新溶解
。此藥半衰期為18～30小時，臨床上用于原發(fā)性或繼發(fā)性痛風(fēng)
、高尿酸血癥的治療
，約有3％～10％的病人在治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中皮疹較常見
，嚴(yán)重者還發(fā)生剝脫性皮炎
、紫癜性病變或多形性紅斑等。

自從1986年以來

，我國已有多例別嘌呤醇所致藥疹的報道
，其中重癥和死亡占一定比例。在重癥藥疹中
，別嘌呤醇引起者占22％～32.3％不等
，可見別嘌呤醇已成為近年來引起重癥藥疹較常見的藥物之一，應(yīng)引起高度重視
。

本品發(fā)生不良反應(yīng)主要因為含有巰基

。它可通過激活一系列免疫學(xué)反應(yīng)或生物化學(xué)反應(yīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生一些疾病，包括藥物性皮炎
。所致過敏反應(yīng)為遲發(fā)性反應(yīng)
，有潛伏期長的特點一般在15～20天左右發(fā)病，個別的3個月發(fā)病
。由于潛伏期長
，臨床易被忽視，往往耽誤病情
，導(dǎo)致停藥和治療不及時
。本藥所致藥疹引起內(nèi)臟損害的比例較高，主要累及肝
、腎
。孫蔚凌等報道的別嘌呤醇引起藥疹伴藥物性肝炎占61.5％；腎損害占28.5％。

對此類藥疹治療時

，需加強(qiáng)對肝
、腎的保護(hù)，避免使用對肝
、腎毒性大的藥物
。診斷藥疹依據(jù)病史及臨床癥狀；皮疹分型包括重癥多形紅斑型
，剝脫性皮炎
，多形紅斑型，大皰表皮壞死松解型
，麻疹樣型和紫癜型
。

治療藥疹應(yīng)立即停藥，除用抗組胺藥對癥處理外

，輕者每天靜滴相當(dāng)于強(qiáng)的松40～60毫克的皮質(zhì)類固酮激素
，重者每天靜滴相當(dāng)于強(qiáng)的松100～200毫克的皮質(zhì)類固醇激素，顯效后觀察3～5天
，病情穩(wěn)定后皮質(zhì)類固醇激素開始減量
。急性肝損害者給予保肝治療。治療過程中應(yīng)注意預(yù)防并發(fā)癥的出現(xiàn)
。

使用別嘌呤醇時應(yīng)根據(jù)患者（尤其是老年患者）具體情況用藥

，用藥期間應(yīng)嚴(yán)密觀察病情變化，注意臨床癥狀
、體征
，發(fā)現(xiàn)異常及時停藥，同時給予對癥支持治療
，且應(yīng)定期檢查血象和肝
、腎功能。

病毒性帶狀皰疹怎么治

對于病毒性皰疹的治療

，目前還有很多問題沒有解決
，治療還不能徹底清除病毒，阻止疾病的復(fù)發(fā)
。目前治療分一般性治療
、抗病毒治療及中醫(yī)中藥治療，這些治療都是必要的
。一般性治療事實上是對癥治療
，而抗病毒治療是對因治療，中醫(yī)中藥治療多通過辨證施治
，標(biāo)本兼治
，有效地阻止復(fù)發(fā)
。⑴口服，0.2g/次
，1次/4小時或1g/d
，分次給予。療程據(jù)病情而定
，幾天到半年不等。腎功能不全者酌減量
。⑵靜滴
，5mg/次，加入5%～10%葡萄糖注射液中
，滴注時間1小時
，每8小時1次，連續(xù)7天
，12歲以下兒童一次按0.25g/m2用量給藥
。腎功能不全者減量；肌酐清除率每分鐘10～25ml/m2者減為每24小時1次
；清除率每分鐘0～10ml/m2者減為2.5mg/kg
，每24小時給藥1次。不良反應(yīng)及注意事項：靜滴給藥
，偶見藥疹
、惡心、出汗
、低血壓
、血尿及肌酸酐水平上升，停藥后恢復(fù)正常
?div id="jfovm50" class="index-wrap">？诜o明顯不良反應(yīng)，并用丙磺舒可使該品的排泄減慢
，半衰期延長
，體內(nèi)藥物蓄積。劑型與規(guī)格]片劑：0.2g/片
，0.4g/片
。膠囊劑：0.2g/粉。粉針：（凍干鈉鹽）
，0.25g/支
，0.5g/支。滴眼劑：0.1%
，8ml/瓶
。阿糖腺苷（Vidarabine)作用與用途：進(jìn)入人體后
，在細(xì)胞內(nèi)磷酸化，生成一
、二
、三、磷酸鹽
，繼而競爭性抑制病菌毒DNA聚合酶活性
。全內(nèi)動態(tài)：靜滴后，在體內(nèi)迅速去氮成為阿拉伯糖次黃嘌呤
，并迅速進(jìn)入一些組織中
。按10mg/kg劑量緩慢靜滴，阿拉伯糖次黃嘌呤的血漿峰值為3～6ug/ml
，阿糖次苷為0.2～0.4ug/ml
，阿拉伯糖次黃嘌呤形式為主自尿排泄，母體化合物只有1%～3%
。腎功能不全者
，阿拉伯糖次黃嘌呤在體內(nèi)蓄積，其血漿濃度可為正常人的幾倍
。阿拉伯糖次黃嘌呤的平均T1/2為3.3小時
。給藥方案：靜滴，10～15mg/kg.d
，用5%葡萄糖注射液溶解
，稀釋成0.7mg/ml滴入，8～12小時滴完
，療程5～15天
。帶狀皰疹：10mg/kg，連用5日
，亦用葡萄溏注射液溶解
。不良反應(yīng)及注意事項：有胃腸系統(tǒng)反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，對肝腎功能有影響
，抑制骨髓且可致畸胎
，孕婦禁用，突出的不良反應(yīng)為肌痛
，惡心
、嘔吐，食欲不振
，無力
、體重減輕、震顫
。別嘌呤醇有黃嘌呤氧化酶抑制作用
，使用權(quán)阿拉伯糖次黃嘌呤的消除減慢而蓄積
，可致較嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。劑型與規(guī)格：注射劑（粉針）：0.2g/瓶
，0.5g/瓶
，1g/瓶。注射液：1g:5ml
。

男子尿酸610
，用了3個月降到420，他的經(jīng)驗是什么
？

目前降尿酸，主要以藥物為主

，飲食為輔
。藥物主要包括抑制尿酸生成藥物（別嘌醇、非布司他）和促進(jìn)尿酸排泄藥物（苯溴馬隆
、丙磺舒）
。男子尿酸610，用了3個月降到420
，大概歸于藥物的功效吧
！

隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變

，我國痛風(fēng)及高尿酸血癥（HUA）患病率逐年增高
。高尿酸血癥指的是在正常嘌呤飲食狀態(tài)下出現(xiàn)的血液高尿酸狀態(tài)。由于高尿酸血癥是導(dǎo)致痛風(fēng)的根本因素
，降低尿酸水平成為了痛風(fēng)治療的重點所在
。降尿酸藥物主要包括抑制尿酸生成藥（別嘌醇、非布司他）和促進(jìn)尿酸排出藥（苯溴馬隆
、丙磺舒等）
。

別嘌醇別嘌醇屬于抑制尿酸生成藥，該類藥物通過抑制黃嘌呤氧化酶活性減少尿酸的合成

，使得血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平
，防止尿酸形成結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及其他組織內(nèi)，也有助于痛風(fēng)病人組織內(nèi)的尿酸結(jié)晶重新溶解
。

1. 使用

痛風(fēng)急性癥狀消失后（一般在發(fā)作后2周左右）開始使用

，不用于痛風(fēng)急性發(fā)作期。別嘌醇需小劑量起始
，逐漸加量
。成人初始劑量50mg/次
，1-2次/d, 每周可遞增50-100mg，至200-300mg/d
，分2-3次口服
，最大量不超過600mg/d，每2周應(yīng)檢測一次血尿酸水平
。腎功能不全患者應(yīng)減量
，推薦劑量為50-100mg/d，如患者Ccr<15ml/min禁用此藥
。

2. 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)包括皮疹

、腹瀉、白細(xì)胞減少
、脫發(fā)
、肝腎功能損傷等，一般停藥后均能恢復(fù)正常
。另有國外報道數(shù)例患者在服用本品期間發(fā)生原因未明的突然死亡
。

在所有不良反應(yīng)中最為引起重視的是皮疹，可呈瘙癢性丘疹

、蕁麻疹
、紫癜、甚至重癥藥疹（如剝脫性皮炎
、重癥多形紅斑型藥疹
、中毒性表皮壞死松懈癥）。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）于2013年發(fā)布的第57期《藥品不良反應(yīng)信息通報》

，提示警惕抑制尿酸合成藥物別嘌醇引起的重癥藥疹等不良反應(yīng)
。其中就包括重癥藥疹如剝脫性皮炎、重癥多形紅斑型藥疹
、中毒性表皮壞死松懈癥
。并指出臨床醫(yī)生在處方別嘌醇片時，需注意劑量
、特殊人群
，避免超適應(yīng)癥用藥，嚴(yán)禁禁忌證用藥
；過敏體質(zhì)患者
、高敏狀態(tài)患者慎用；注意合并用藥
，防止發(fā)生藥物相互作用
；服用后，如果出現(xiàn)任何皮膚反應(yīng)或其他超敏反應(yīng)體征應(yīng)當(dāng)立即停藥
，及時到皮膚科診治
。

超敏反應(yīng)的基因因素：超敏反應(yīng)綜合征往往發(fā)生在最初用藥的幾個月內(nèi)

，最常見的是剝脫性皮炎。亞裔人群（包括中國漢族人）使用別嘌醇時發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的風(fēng)險高于白人
，此類反應(yīng)與白細(xì)胞抗原HLA-B*5801等位基因的陽性率直接相關(guān)
。中國漢族人中此基因陽性率為6%-8%，而白人僅為2%
。如條件允許
，建議亞裔人群在使用別嘌醇前進(jìn)行HLA-B*5801基因快速PCR檢測，陽性者禁用
。

3. 藥物聯(lián)合使用

?普利類降壓藥卡托普利

、地平類降壓藥氨氯地平及噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪和別嘌醇聯(lián)用會增加超敏反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

?別嘌醇和抗生素如氨芐西林及阿莫西林聯(lián)用時

，皮疹發(fā)生率增加
。

?別嘌醇可使鐵在組織中過量蓄積，引起含鐵血黃素沉著

，故別嘌醇不宜和鐵劑（如琥珀酸亞鐵）同服
。

?別嘌醇和華法林合用時，會增加出血風(fēng)險

。必要時調(diào)整華法林劑量。

非布司他（又稱非布索坦）非布司他屬于抑制尿酸生成藥

，是一種新型的選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑
，通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。

1. 使用

初始劑量為20-40mg/d

，2-5周后血尿酸不達(dá)標(biāo)者
，逐漸加量，最大劑量為80mg/d
。因其主要通過肝臟清除
，因而在腎功能不全和腎移植患者中具有較高的安全性，輕中度腎功能不全（G1-3期）患者無需調(diào)整劑量
，重度腎功能不全（G4-5期）患者慎用
。在服用非布司他的初期，經(jīng)常會出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作頻率增加
，這是因為血尿酸濃度降低導(dǎo)致了組織中沉積的尿酸鹽動員
。為預(yù)防治療初期的痛風(fēng)發(fā)作，建議同時服用非甾體類抗炎藥或秋水仙堿
。

2. 不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)為肝功能異常

，不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛
、皮疹等
。其中最為引起重視的是可能導(dǎo)致心血管事件死亡風(fēng)險的增加
。

有研究結(jié)論顯示，與別嘌醇相比

，非布司他會增加患者心血管事件死亡風(fēng)險
。2019年2月21日，F(xiàn)DA發(fā)布信息
，警告抗痛風(fēng)藥非布司他可能增加患者死亡的風(fēng)險
，并要求限制非布司他的使用。

FDA提醒

，使用此藥前醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)詢問患者的心臟病或中風(fēng)病史
，權(quán)衡使用非布司他的獲益與風(fēng)險。如患者在服用非布司他期間出現(xiàn)胸痛
、呼吸急促
、心跳過快或不規(guī)則、身體一側(cè)麻木或虛弱
、頭暈
、說話困難、突發(fā)性劇烈頭痛等癥狀
，應(yīng)立即就醫(yī)
。未咨詢醫(yī)生前不要擅自停藥，以免痛風(fēng)癥狀惡化
。FDA提醒醫(yī)務(wù)人員
，非布司他僅用于別嘌醇治療失敗或不耐受的患者，應(yīng)告知患者注意其心血管風(fēng)險
，出現(xiàn)上述癥狀立即就醫(yī)
。

3. 藥物聯(lián)合使用

?考慮體內(nèi)蓄積因素，非布司他與茶堿聯(lián)用時應(yīng)謹(jǐn)慎使用

。

?考慮到提高血藥濃度導(dǎo)致中毒的風(fēng)險

，非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巰嘌呤治療的患者。

?基于在健康受試者體內(nèi)進(jìn)行的藥物相互作用研究

，非布司他與秋水仙堿
、萘普生、吲哚美辛
、氫氯噻嗪
、華法林、地昔帕明合用時無顯著相互作用
。因此
，非布司他可與這些藥物聯(lián)用。

苯溴馬隆苯溴馬隆屬于促進(jìn)尿酸排出藥，通過抑制腎小管對尿酸的重吸收從而促進(jìn)尿酸排泄

，降低血尿酸水平
。

1. 使用

成人起始劑量25-50mg/d，2-5周后根據(jù)血尿酸水平

，可調(diào)整劑量至75mg/d或100mg/d
，早餐后服用。此類藥品可用于輕中度腎功能異?div id="d48novz" class="flower left">
；蚰I移植患者
，eGFR 20-60ml/min/1.73m^2患者推薦劑量50mg/d；eGFR<20ml/min/1.73m^2或尿酸性腎石癥患者禁用
。服用時須堿化尿液
，將尿液pH值調(diào)整至6.2-6.9，心腎功能正常者維持尿量2000 ml以上
。中度至重度腎功能損害者（腎小球濾過率低于20ml/min以及患有腎炎者）禁用
，孕婦或妊娠可能性的婦女以及哺乳期婦女禁，避免與其他具有肝毒性的藥物同時使用
。

2. 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)主要包括肝功能損害

，胃腸道反應(yīng)（腹瀉、胃部不適
、惡心等）
，皮膚過敏（風(fēng)團(tuán)、斑疹
、潮紅
、瘙癢等）等。其中最為引起關(guān)注的是肝損害
。

CFDA于2014年12月31日發(fā)布了名為?警惕苯溴馬隆的肝損害風(fēng)險?的藥物不良反應(yīng)通報，旨在提醒此類藥品可能增加肝損害風(fēng)險

。用藥期間
，應(yīng)留意肝損害的癥狀和體征，如出現(xiàn)食欲不振
、惡心
、嘔吐、全身倦怠感
、腹痛
、腹瀉、發(fā)熱
、尿濃染
、眼球結(jié)膜黃染等，應(yīng)及時就診
，必要時檢查肝功能并進(jìn)行相應(yīng)治療
。

3. 藥物聯(lián)合使用

?有文獻(xiàn)資料報道水楊酸鹽

、抗結(jié)核藥吡嗪酰胺會降低本品的排尿酸效果。?與醋硝香豆素
、苯茚二酮
、雙香豆素乙酯等抗凝藥合用，可能出現(xiàn)抗凝藥活性增加的現(xiàn)象
。

丙磺舒丙磺舒屬于促進(jìn)尿酸排出藥

，通過抑制尿酸鹽在腎小管的主動重吸收，增加尿酸鹽的排泄
，從而降低血中尿酸鹽的濃度
。

1. 使用

本品適用于慢性痛風(fēng)的高尿酸血癥患者，成人起始劑量1次0.25g

，1日2次
，1周后可調(diào)整劑量至1次0.5g，1日2次
。服用期間應(yīng)攝入足量水分（每日2500ml左右）
，防止形成腎結(jié)石，必要時同時服用堿化尿液的藥物
。老年人
、肝腎功能不全、活動性消化性潰瘍或病史及腎結(jié)石不宜使用本品
。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作癥狀尚未控制時不用本品
。如在本品治療期間有急性發(fā)作，可繼續(xù)應(yīng)用原來的用量
，同時給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療
。

2. 不良反應(yīng)

?胃腸道癥狀如惡心或嘔吐等，見于約5%的服用者

，偶可引起消化性潰瘍
。

?能促進(jìn)腎結(jié)石形成，應(yīng)保證尿ph值6.0-6.5

。大量飲水并同服堿化尿液的藥物
，以防腎結(jié)石。

?本品與磺胺出現(xiàn)交叉過敏反應(yīng)

，包括皮疹
、皮膚瘙癢及發(fā)熱等，但少見
。

?偶引起白細(xì)胞減少

、骨髓抑制及肝壞死等少見不良反應(yīng)。

3.藥物聯(lián)合使用

?飲酒、氯噻酮

、利尿酸
、呋塞米、吡嗪酰胺以及噻嗪類等利尿藥可增加血清尿酸濃度
，本品與這些藥同用時需注意調(diào)整用量
，以控制高尿酸血癥。

?與阿司匹林或其他水楊酸鹽同用時

，可抑制本品的排尿酸作用
。

?與吲哚美辛、氨苯砜

、萘普生等同用時
，后者的血藥濃度增高，毒性加大
。

?與各類青霉素

、頭孢菌素同用時。后者的血藥濃度增高
，并維持較長時間
，毒性因而加大，尤其是對腎臟的毒性
。

?與口服降糖藥同用時

，后者的效應(yīng)增強(qiáng)。

?與甲氨蝶呤同用時

，后者的血藥濃度可能增高
，毒性加大。

?與呋喃妥因同用時

，由于腎小管分泌作用受到抑制
，使呋喃妥因在尿中抗感染的療效減低。

?與利福平同用時

，因二藥被肝臟攝取有競爭
，故利福平的血藥濃度可增高并時間延長、毒性加大
。臨床上一般不主張為了提高利福平的血藥濃度而兩藥并用。

?與磺胺藥同用時

，因后者由腎排泄減慢
，血藥濃度升高。長期共用時應(yīng)定期檢測磺胺藥的血藥濃度
。

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