，接受甲磺酸伊馬替尼每日100mg至1000mg治療。另外在35篇已發(fā)表的病例報(bào)告中,報(bào)道了162例年齡為11至78歲的HES／CEL患者
，按每日75㎎至800㎎的劑量接受甲磺酸伊馬替尼治療,血液學(xué)緩解率見(jiàn)下表
。文獻(xiàn)報(bào)道中患者的緩解持續(xù)時(shí)間范圍是6+周至44個(gè)月。HES／CEL的緩解率 MDS／MPD的臨床研究在一項(xiàng)開(kāi)放的
、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225),考察甲磺酸伊馬替尼治療與Abl
、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性
。這項(xiàng)研究包括了7例骨髓增生異常綜合征／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)患者
。這些患者接受甲磺酸伊馬替尼每日400mg治療,患者的年齡范圍是20至86歲。另外在12篇已發(fā)表的病例報(bào)告和一項(xiàng)臨床研究中報(bào)道了24例MDS／MPD患者,這些患者的年齡范圍為2至79歲
，除3例患者接受較低劑量(100㎎／200㎎／300mg)外
，其余患者接受甲磺酸伊馬替尼劑量為每日400㎎。在總共31例接受治療的MDS／MPD患者中
，14例患者(45％)達(dá)到完全血液學(xué)緩解
，12例患者(39％)達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(包括10例完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解)。16例患者有染色體易位
，包括染色體5q33或4q12
，引起PDGFR基因重排，所有這些患者都達(dá)到血液學(xué)緩解(13例是完全緩解)
。14例患者中有12例出現(xiàn)了細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(10患者完全緩解)
。沒(méi)有與PDGFR基因重排相關(guān)的易位的14例患者中，只有1(7％)例患者達(dá)到完全血液學(xué)緩解
，沒(méi)有1例達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解
。1例有PDGFR基因重排，在骨髓抑制后
，分子復(fù)發(fā)的患者出現(xiàn)分子緩解
。在Ⅱ期研究中接受治療的7例患者的中位治療時(shí)間是12.9個(gè)月(0.8-26.7)在已發(fā)表的文獻(xiàn)中
，有緩解的患者的中位治療時(shí)間范圍在1周至1 8個(gè)月以上，結(jié)果見(jiàn)下表
。在Ⅱ期研究中緩解的持續(xù)時(shí)間是141+天至457+天
。MDS／MPD的緩解率 ASM的臨床研究在一項(xiàng)開(kāi)放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)
，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Ab1
、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性
。這項(xiàng)研究包括5例侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(ASM-)患者
，這些患者接受甲磺酸伊馬替尼的劑量為每日100 ㎎至400㎎，年齡范圍是49至74歲
。另外10篇已經(jīng)發(fā)表的病例報(bào)告報(bào)道了23例年齡為26歲至85歲的ASM患者
，接受甲磺酸伊馬替尼每日100㎎至400㎎的治療。在已經(jīng)發(fā)表的病例報(bào)告和在Ⅱ期研究中
，對(duì)28例ASM患者中的20例進(jìn)行了細(xì)胞遺傳學(xué)異常的評(píng)估
。20例患者中的7例有FIPlLl-PDGFRα融合激酶(或CHIC2缺失)。有這種細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者主要是男性
，并且有與系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病相關(guān)的嗜酸粒細(xì)胞增多
。2例患者在近膜區(qū)有Kit突變(1例Phe522Cys和1例K5091)，4例患者有D816V c-Kit突變(被認(rèn)為對(duì)甲磺酸伊馬替尼不敏感)
，1例患者同時(shí)患有CML
。28例接受治療的ASM患者中，8例患者(29％)達(dá)到完全血液學(xué)緩解
，9例患者(32％)達(dá)到部分血液學(xué)緩解(61％的總緩解率)
。在Ⅱ期研究中，5例ASM患者接受甲磺酸伊馬替尼治療的中位時(shí)間是13個(gè)月(范圍是1.4-22.3個(gè)月)
，在已發(fā)表的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中所報(bào)道的出現(xiàn)緩解的患者
，這個(gè)中位時(shí)間在1個(gè)月至30個(gè)月以上。ASM患者對(duì)甲磺酸伊馬替尼的反應(yīng)率見(jiàn)下表
。文獻(xiàn)中患者的緩解持續(xù)時(shí)間范圍是1+個(gè)月至30+個(gè)月
。ASM的緩解率 對(duì)于侵襲性小的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(SM)
，甲磺酸伊馬替尼未顯示有效
。所以，不建議將甲磺酸伊馬替尼用于皮膚肥大細(xì)胞增生病
、靜止性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(隱襲性SM或單純性骨髓肥大細(xì)胞增生癥)
，伴有相關(guān)的克隆性血液的非肥大細(xì)胞系疾病的SM、肥大細(xì)胞白血病
、肥大細(xì)胞肉瘤或皮膚外肥大細(xì)胞瘤
。有D816V c-Kit突變的患者對(duì)甲磺酸伊馬替尼不敏感
，不應(yīng)該接受甲磺酸伊馬替尼治療。DFSP的臨床研究隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)是一種皮膚軟組織肉瘤
。它的特征是染色體17和22易位
，引起α1 1型膠原基因和PDGF B基因融合。在一項(xiàng)開(kāi)放的
、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)
，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Abl、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的
、威脅生命的疾病的療效和安全性
。這項(xiàng)研究入組了12例初始手術(shù)切除之后局部復(fù)發(fā)且進(jìn)一步手術(shù)不能帶來(lái)臨床收益的轉(zhuǎn)移性DFSP患者。他們接受甲磺酸伊馬替尼每日800mg治療(年齡范圍23至75歲)
。另外在5篇已發(fā)表的病例報(bào)告中
，報(bào)道了6例接受甲磺酸伊馬替尼治療的DFSP患者，年齡范圍是18個(gè)月至49歲
。因此．共有18例DFSP患者接受甲磺酸伊馬替尼治療
，其中8例是轉(zhuǎn)移性疾病。在已發(fā)表的文獻(xiàn)中
，成年患者接受甲磺酸伊馬替尼治療劑量是400㎎／日(4個(gè)病例)或是800㎎／日(1個(gè)病例)
。一個(gè)兒科患者接受400㎎／m[sup]2[/sup]／日，隨后增加至520㎎／m[sup]2[/sup]／日
。10例患者有PDGF B基因重排
，5例患者沒(méi)有可獲取的細(xì)胞遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，3例患者有復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)異常
。對(duì)治療的反應(yīng)見(jiàn)下表
。DFSP的緩解率 這18例患者中的12例或者達(dá)到完全緩解(7例患者)或者在部分緩解之后通過(guò)手術(shù)達(dá)到無(wú)疾病生存(5例患者，包括1例兒童)
，使得總的完全緩解率達(dá)到67％
。還有3例患者達(dá)到部分緩解，使得總緩解率達(dá)到83％
。在有轉(zhuǎn)移性疾病的8例患者中
，5例患者出現(xiàn)緩解(62％)，其中3例患者為完全緩解(37％)
。在10例有PDGF B基因重排的患者中
，4例完全緩解，6例部分緩解
。在Ⅱ期研究中緩解的中位持續(xù)時(shí)間是6.2個(gè)月
，最大持續(xù)時(shí)間是24.3個(gè)月,而在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，這種持續(xù)時(shí)間范圍是4周至20月以上．肝功能不全患者的臨床研究一項(xiàng)以不同程度肝功能不全患者(輕度、中度和重度)為研究對(duì)象的試驗(yàn)中
，平均伊馬替尼暴露量(標(biāo)準(zhǔn)劑量AUC)與肝功能正常的患者相比無(wú)增加
。該研究中,500㎎每天一次可安全用于輕度肝功能不全患者，300㎎每天一次對(duì)其它肝功能不全患者亦是安全的
。盡管在中重度肝功能不全患者中僅采用了300mg每天一次的劑量
，但是藥代動(dòng)力學(xué)分析表明400㎎這一劑量水平同樣是安全的(見(jiàn)【用法用量】，【注意事項(xiàng)】
，【不良反應(yīng)】
，【藥代動(dòng)力學(xué)】)。腎功能不全患者的臨床研究一項(xiàng)以不同程度腎功能不全患者(輕度
、中度和重度)為研究對(duì)象的試驗(yàn)中
，平均伊馬替尼暴露量(標(biāo)準(zhǔn)劑量AUC)與腎功能正常的患者相比增加了1.5—2倍，與血漿AGP-一種與伊馬替尼牢固結(jié)合的蛋白-水平的升高相符
。尚未發(fā)現(xiàn)伊馬替尼暴露量與腎功能不全的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性
。在本研究中，800mg每日一次可安全用于輕度腎功能不全患者
，而600㎎每日一次對(duì)中度腎功能不全患者亦是安全的
。由于納入試驗(yàn)的患者例數(shù)有限,目前尚未在中度腎功能不全患者中進(jìn)行800㎎劑量水平的研究。僅有2例嚴(yán)重腎功能不全的患者納入研究并接受低劑量(100mg)治療,未進(jìn)行較高劑量的評(píng)價(jià)
。研究中未納入正在進(jìn)行血液透析的患者
。文獻(xiàn)資料表明一例正接受血液透析治療的晚期腎病患者對(duì)400㎎這一劑量的耐受性很好。該患者的PK血漿暴露量落在腎功能正常的伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物CGP74588的范圍內(nèi)
，尚未發(fā)現(xiàn)透析影響伊馬替尼的血漿動(dòng)力學(xué)
。由于伊馬替尼幾乎不經(jīng)腎臟排泄，故嚴(yán)重腎功能不全及正接受透析治療的患者可接受起始劑量為400 ㎎的治療
。然而
，對(duì)于這些患者，仍需慎重
。如果不能耐受
，可減量；療效欠佳
，可增加劑量(見(jiàn)【用法用量】
，【注意事項(xiàng)】，【藥代動(dòng)力學(xué)】)
。
格列衛(wèi)的應(yīng)用
簡(jiǎn)單介紹
本文來(lái)自北京華瑞康泰藥店有限公司
作為全球第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的腫瘤發(fā)生相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑
，甲磺酸伊馬替尼（imatinib
mes
ylate）的上市已經(jīng)博得了國(guó)際醫(yī)藥學(xué)界各方的一致好評(píng)：它不僅代表一類作用機(jī)制全新的抗腫瘤藥物已經(jīng)由此正式走入臨床應(yīng)用，且其開(kāi)發(fā)過(guò)程本身就已預(yù)示了一種疾病治療藥物發(fā)展的方向
，即藥物作用靶的必將日益趨向分子水平
，而這正是提高藥物治療效果并降低它毒、副反應(yīng)的最有效途徑
開(kāi)發(fā)歷史
甲磺酸伊馬替尼由Novartis
公司開(kāi)發(fā)
，其化學(xué)名為4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3－[4－（3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]-苯基]笨甲酰胺甲磺酸酯
。
甲磺酸伊馬替尼已在美國(guó)、歐盟和日本等國(guó)獲得孤稀藥物地位
，并于2001年5月10日獲得美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)
，用于治療α-干擾素（interfer
on－alfa）治療失敗胚細(xì)胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者
。甲磺酸伊馬替尼也已在歐盟
、日本等各主要國(guó)家提出了同樣適應(yīng)癥的新藥申請(qǐng)，在國(guó)內(nèi)則于2001年4月4日被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局允其進(jìn)入臨床試驗(yàn)
。
適應(yīng)癥
慢性粒細(xì)胞白血?div id="m50uktp" class="box-center"> 。杭弊兤凇⒓铀倨诤吐粤＜?xì)胞白血病用于干擾失敗的慢性期
。FDA于2001年12月20日宣布
，將格列衛(wèi)作為治療慢性髓樣白血病病人的一線用藥；
惡性胃腸道間質(zhì)瘤：不能手術(shù)切除的惡性胃腸道間質(zhì)瘤
，手術(shù)失敗的惡性胃腸道間質(zhì)瘤或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤
。
2002年2月1日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了格列衛(wèi)的第二個(gè)適應(yīng)癥
，即用于治療不能進(jìn)行手術(shù)切除的胃腸道間質(zhì)腫瘤
，
無(wú)法切除的、轉(zhuǎn)移性和或復(fù)發(fā)性的隆凸性皮膚纖維瘤
頑固性Ph染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞性白血病
與血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）基因排列相關(guān)的骨髓異常增生性疾病
FIP1L1/PDGFR-a融和基因陽(yáng)性或隱性嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)多綜合癥或慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病
無(wú)D816V基因突變或不明基因突變的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥
CML
慢性粒細(xì)胞白血?div id="m50uktp" class="box-center"> 。–hronic
Myelogenous－Leukemia
，CML）是一種以貧血、外周血粒細(xì)胞增高和出現(xiàn)各階段幼稚粒細(xì)胞
、嗜堿粒細(xì)胞增高
、常有血小板增多和脾腫大為特征的起源于多能造血干細(xì)胞的克隆性疾病。本病有從慢性期(Chronic
PHase
，CP）演變?yōu)榧铀倨冢ˋcceleratePHase
，AP）最終進(jìn)入急變期（Blastic
PHase，BP）
白血病細(xì)胞有特征性t（9
；22）(q34;q11）染色體易位（Ph染色體）及由該染色體易位導(dǎo)致形成的B
C
R
/
A
B
L
融合基因異常
作用機(jī)制
慢性骨髓性白血病患者大多存在費(fèi)城（philadel-phia）染色體異常[9,22
，后者會(huì)產(chǎn)生一種被稱之為
Bcr－Ab1的異常酪氨酸激酶，由此通過(guò)激發(fā)一系列復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程并最終導(dǎo)致慢性骨髓性白血病相關(guān)白血球迅速且不受控制的生長(zhǎng)
。甲磷酸伊馬替尼屬酪氨酸激酶抑制劑
，它能與
Bcr－Ab1酪氨酸激酶作用，進(jìn)而抑制Bcr－Ab1陽(yáng)性細(xì)胞及費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性骨髓性白血病新白血病細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)這些細(xì)胞的程序性死亡
。
靶向治療
酪氨酸激酶抑制劑
。主要有格列衛(wèi)（伊馬替尼）、dasatinib、AMN107
、ONO12380
、Abl
蛋白抑制劑和Src
酪氨酸激酶抑制劑dasatinib于2006
年6
月28
日獲FDA
批準(zhǔn)上市.AMN107
已完成Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)
，即將獲FDA批準(zhǔn)上市
，其余尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)
針對(duì)Bcr/Abl
蛋白下游信號(hào)傳導(dǎo)的阻斷劑。主要有法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑SCH66336
、R115777
、活化Ras
蛋白PI-3
激酶及MEPK
抑制劑。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑SCH66336
、R115777
、活化Ras
蛋白PI-3
激酶及MEPK
抑制劑。
北京華瑞康泰
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