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新型免疫抑制劑咪唑立賓

醫(yī)案日記 2023-06-19 13:27:06

咪唑立賓(mizoribine

,簡稱MZR)是從霉菌Eupenicillum brefeldianum的培養(yǎng)液中分離得到的一種咪唑類核苷
。作為一種嘌呤核苷合成抑制劑
,MZR能特異性地抑制快速增長的淋巴細胞
,如T細胞、B細胞的分裂和增殖
,從而產(chǎn)生免疫抑制作用。

作用機制

MZR對核酸代謝中的嘌呤合成具有抑制作用

。MZR作為一種前藥
,進入細胞后,可在腺苷激酶的作用下磷酸化
,形成活性物質(zhì)MZR-5’-單磷酸化物(MZR-5’-P),可以競爭性地抑制IMP脫氫酶和GMP合成酶
,使細胞內(nèi)的GMP減少
,核酸的合成減少,從而進一步抑制細胞的增殖
。由于增殖旺盛的淋巴細胞的GMP合成主要依賴于從頭合成的途徑
,而幾乎不經(jīng)過補救合成途徑,但中性粒細胞的GMP合成卻可同時經(jīng)兩種途徑進行
,所以MZR對淋巴細胞的增殖有特異性抑制作用。

藥動學

大鼠口服14C標記的MZR后

,血藥濃度1.5小時達峰值。4小時內(nèi)
,57%的藥物以原形隨尿排泄。24小時內(nèi)
,85%的藥物以原形經(jīng)尿排泄
,9.7%的藥物由糞便排出
,約1%通過膽汁排泄

腎功良好的腎移植者予單劑量MZR100毫克口服,Tmax約為2小時

,Cmax為2.38微克/毫升,t1/2為2.2小時

臨床應用

MZR臨床上用于抑制腎移植時的排斥反應

,同時也可用于治療狼瘡性腎炎
、類風濕性關節(jié)炎及腎病綜合征等自身免疫性疾病

腎移植:一項試驗報道,27例腎移植患者

,其中9例采用硫唑嘌呤、潑尼松龍合用抗淋巴細胞免疫球蛋白(ALG)
,7例采用環(huán)孢素
、潑尼松龍合用抗ALG,11例采用環(huán)孢素
、MZR合用抗ALG。結果表明:3種方案中12個月移植腎存活率依次為44.4%
、57.1%和90.0%
,說明本品與環(huán)孢素合用在抑制腎移植的排異方面具有協(xié)同作用
,且其療效優(yōu)于傳統(tǒng)的治療方案

狼瘡性腎炎:一項為期24周的隨機

、單盲、安慰劑對照試驗結果表明
,采用MZR治療狼瘡性腎炎的總好轉(zhuǎn)率為26.1%,顯著高于安慰劑組(4.3%)
。MZR組的血清肌酐水平和肌酐清除率顯著改善
,其他臨床指標如尿蛋白
、BUN
、血清總蛋白水平均有改善的趨勢。MZR和安慰劑組的不良反應發(fā)生率分別為16.0%和16.7%
,無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

類風濕性關節(jié)炎:一項為期16周的采用安慰劑對照的MZR治療類風濕性關節(jié)炎的試驗結果表明

,MZR組總好轉(zhuǎn)率為27.7%
,顯著高于安慰劑組(12.4%)。安全性研究表明
,MZR和安慰劑組的不良反應發(fā)生率分別為32.7%和23.5%
,MZR組的不良反應主要是出現(xiàn)胃腸道紊亂和過敏。

腎病綜合征:一項為期24周的隨機

、雙盲、安慰劑對照試驗結果顯示
,MZR治療腎病綜合征的總好轉(zhuǎn)率為33.8%
,顯著高于安慰劑組(14.1%)
。實驗室檢查表明
,MZR組的尿蛋白水平平均降低25.2%,優(yōu)于安慰劑組(10.0%)
。MZR組和安慰劑組的不良反應發(fā)生率分別為13.6%和11.9%。

不良反應

動物毒性實驗結果表明:MZR的不良反應有①攝食減少

,體重減輕
,撤藥后不良反應可逐漸消失;②腹瀉
、便血
、紅細胞減少,停藥后有恢復傾向
;③治療劑量下有致畸和致突變性
,故妊娠和哺乳婦女禁用。

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