干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議
目前對慢性乙型肝炎的治療策略是最大限度地長期抑制病毒復(fù)制,或通過增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng),使機(jī)體能夠清除病毒。干擾素治療慢性乙型肝炎的根據(jù)就是基于恢復(fù)機(jī)體的免疫清除功能,同時(shí)又具有直接抑制病毒的作用
。
既往研究已經(jīng)證實(shí),干擾素治療慢性乙型肝炎在確定療程內(nèi)達(dá)到治療終點(diǎn)的患者比例較高
、結(jié)束治療后具有較高持續(xù)應(yīng)答率和后續(xù)效應(yīng)。干擾素的治療應(yīng)答可提高患者的生存質(zhì)量,延長患者生存期,改善預(yù)后,能減少肝硬化和肝癌的發(fā)生
。
近年來干擾素治療慢性乙型肝炎的研究又有了新的進(jìn)展,聚乙二醇干擾素α-2a的臨床研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)
、療效評(píng)價(jià)方法敏感
、療程長
、樣本數(shù)大且以亞裔患者為主,提供了更為科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床應(yīng)用的價(jià)值。
建議1:在治療慢性乙型肝炎時(shí),應(yīng)當(dāng)首先考慮追求更高的治療目標(biāo),優(yōu)先考慮選擇持續(xù)應(yīng)答率較高的藥物
。對于確定選擇干擾素治療的患者,可以首先推薦選擇聚乙二醇干擾素α-2a
。
建議2:在選擇干擾素治療時(shí)應(yīng)當(dāng)重視個(gè)體化治療,可以根據(jù)患者對藥物的耐受情況、發(fā)生應(yīng)答與否或發(fā)生應(yīng)答的時(shí)間等具體情況,在《指南》基本治療方案的基礎(chǔ)上適當(dāng)調(diào)整藥物劑量
、療程、監(jiān)測和隨訪時(shí)間,必要時(shí)可調(diào)整治療方案
。
建議3:在有抗病毒指征的患者中,對于年齡較輕的患者(包括青少年患者),對于近年內(nèi)希望生育的患者,對于期望短時(shí)間內(nèi)完成治療的患者,對于機(jī)體免疫清除反應(yīng)較強(qiáng)的患者[如病毒載量較低
、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平較高、肝臟炎癥程度較重],應(yīng)優(yōu)先考慮推薦干擾素治療
。
建議4:關(guān)于ALT為(1~2)×正常值上限(ULN)或ALT>10×ULN患者考慮干擾素治療時(shí),建議:① 對于長期輕度ALT水平升高[ALT為(1~2)×ULN]或正常的患者,如果患者年齡較大
、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg陰性
、B型超聲或FibroScan檢查提示肝臟有慢性病變,建議進(jìn)行肝組織活檢
。如果活檢顯示有明顯肝臟病理改變,應(yīng)及時(shí)使用包括干擾素在內(nèi)的抗病毒治療。② 對于ALT水平明顯升高(>10×ULN)
、考慮選擇干擾素治療的患者,應(yīng)先密切觀察病情變化,特別是ALT和膽紅素水平的動(dòng)態(tài)變化,同時(shí)可以適當(dāng)給予護(hù)肝藥物等對癥和支持治療
。一旦ALT水平開始下降,或降低到10×ULN以下,就可以開始啟動(dòng)干擾素治療?div id="jfovm50" class="index-wrap">？筛鶕?jù)患者情況按推薦劑量或先從小劑量開始。③ 對于ALT水平明顯升高(>10×ULN)的患者,如果考慮選擇干擾素治療,必須由具有豐富干擾素臨床治療經(jīng)驗(yàn)的專家實(shí)施或在其指導(dǎo)下實(shí)施
。治療過程中應(yīng)當(dāng)密切觀察病情變化,必要時(shí)調(diào)整治療方案
。
建議5:關(guān)于干擾素的基本劑量和療程及個(gè)體化調(diào)整,建議:① 對于治療中外周血白細(xì)胞總數(shù)≤1.5×109/L、或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.75×109/L
、或血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L的患者,應(yīng)當(dāng)下調(diào)聚乙二醇干擾素劑量至135μg繼續(xù)治療,或延長注射間隔時(shí)間,并加強(qiáng)監(jiān)測
。對于外周血白細(xì)胞總數(shù)≤1.0×109/L
、或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.5×109/L
、或血小板計(jì)數(shù)≤2.5×109/L的患者,應(yīng)當(dāng)暫停使用,待以上指標(biāo)回升后再從小劑量開始治療。② 對于治療后達(dá)到我國《慢性乙型肝炎防治指南》中定義的“完全應(yīng)答”標(biāo)準(zhǔn)患者,應(yīng)維持治療6個(gè)月以上,必要時(shí)可適當(dāng)延長療程
。對于“部分應(yīng)答”患者應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療,直至達(dá)到“完全應(yīng)答”,再繼續(xù)維持治療,可視具體情況延長療程
。③ 如果治療6個(gè)月仍未出現(xiàn)治療應(yīng)答,應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)與患者的溝通,根據(jù)患者意愿和配合程度來決定下一步治療策略。如果患者的HBV DNA尤其是HBeAg定量呈現(xiàn)逐步和進(jìn)行性下降時(shí),判斷可能出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換有較重要的意義,已經(jīng)有一定程度下降,建議繼續(xù)觀察治療3個(gè)月(總療程至少12個(gè)月),再根據(jù)患者應(yīng)答情況決定是否調(diào)整治療方案
。
建議6:關(guān)于干擾素治療中的監(jiān)測
、隨訪和處理,建議:① 治療前應(yīng)當(dāng)作基線指標(biāo)測定,包括HBeAg
、HBV DNA定量、ALT/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)
、總膽紅素(TBil)/直接膽紅素(DBil)
、血常規(guī)、B超或CT檢查等,以及空腹血糖
、甲狀腺功能(TT3、TT4
、TSH)測定
。② 開始治療后每周監(jiān)測1次血常規(guī),并根據(jù)變化適當(dāng)處理(見專家建議5)。指標(biāo)穩(wěn)定或改善后可逐漸延長間隔時(shí)間,直至每月監(jiān)測1次
。③ 治療開始后的前3個(gè)月,應(yīng)每月1次監(jiān)測ALT和HBV DNA,明顯下降后可延長監(jiān)測間隔時(shí)間,直至每3個(gè)月1次,同時(shí)監(jiān)測HBeAg和抗-HBe
。④ 對于達(dá)到治療終點(diǎn)后結(jié)束治療的患者,應(yīng)當(dāng)密切隨訪,起初每月1次,3個(gè)月后逐漸延長隨訪間隔時(shí)間,病情穩(wěn)定的患者可每3~6個(gè)月隨訪1次。
建議7:在對聚乙二醇干擾素治療患者作療效預(yù)測時(shí),建議:① 不應(yīng)根據(jù)聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎的療效預(yù)測規(guī)律來進(jìn)行慢性乙型肝炎的療效預(yù)測,也不宜根據(jù)核苷類似物治療慢性乙型肝炎的療效預(yù)測規(guī)律來預(yù)測聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的療效
。② 在預(yù)測或判斷聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎是否出現(xiàn)持續(xù)應(yīng)答時(shí),觀察時(shí)間不宜過短,應(yīng)當(dāng)在治療后6個(gè)月后,根據(jù)HBV DNA和HBeAg定量和定性檢測的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行綜合判斷
。
建議8:關(guān)于干擾素的不良反應(yīng)處理,建議:① 對于治療中發(fā)生外周血改變的患者按專家建議5處理。對中性粒細(xì)胞明顯降低者,可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療
。② 對于治療過程中發(fā)生甲狀腺功能相關(guān)的指標(biāo)(如TT3
、TT4、TSH)升高或下降時(shí),應(yīng)與內(nèi)分泌?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">？漆t(yī)生會(huì)同診治,必要時(shí)可暫停干擾素治療。
結(jié) 語
在干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床實(shí)踐中,我們已有許多問題達(dá)成共識(shí),也有些問題尚在進(jìn)一步研究和探討之中
。在第二次《專家建議》研討會(huì)議上,與會(huì)專家都提出了許多臨床關(guān)注的問題,不少意見和看法具有普遍或共性的意義,有的屬于個(gè)人的見解和認(rèn)識(shí),是個(gè)人經(jīng)驗(yàn)
。本《專家建議》中主要收集的是多數(shù)專家認(rèn)可的意見。另外有些意見在取得了更進(jìn)一步的研究結(jié)果支持后,將會(huì)在《專家建議》更新時(shí)再作補(bǔ)充
。
對有的問題可能還需要進(jìn)一步深入研究
。如干擾素和核苷(酸)類似物的聯(lián)合治療,包括同步聯(lián)合治療或前后序貫聯(lián)合治療。有的研究如聚乙二醇干擾素聯(lián)合拉米夫定治療48周顯示對HBV DNA有比單藥治療更強(qiáng)的抑制作用,但停藥隨訪24周后的差異不明顯
。有的初步研究發(fā)現(xiàn)聚乙二醇干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎,患者的肝組織中cccDNA水平下降,且與HBsAg滴度下降有關(guān)。但因病例樣本數(shù)較少,還需進(jìn)一步研究
。
許多專家關(guān)注聚乙二醇干擾素治療過程中HBeAg或HBsAg滴度的動(dòng)態(tài)變化,認(rèn)為這種量的變化往往是抗原消失或血清轉(zhuǎn)換的前提,具有療效預(yù)測作用
。對于治療過程中HBeAg和HBsAg滴度明顯下降的患者應(yīng)鼓勵(lì)繼續(xù)治療,以爭取獲得更好的療效。關(guān)于這些問題,還需要有進(jìn)一步研究來加以闡明
。
關(guān)于乙肝
兩種藥針對面不一樣的
。阿德福韋是核苷類抗病毒藥物，服用之后最先見效的是DNA轉(zhuǎn)陰
，這點(diǎn)和干擾素有所不同。干擾素是使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白
，是一種活性蛋白質(zhì)
。但是兩種藥都具有很不錯(cuò)的抗病毒效果的。
以下為摘錄部分：
目的 觀察干擾素
、阿德福韋酯片治療慢性乙型肝炎的近期療效
。方法 在同時(shí)期內(nèi)對150例慢性乙型肝炎患者分別以干擾素α-2b、阿德福韋酯片
、普通保肝藥進(jìn)行治療，療程均為6個(gè)月
。結(jié)果 三組藥物均有較好的降A(chǔ)LT
、SB和改善白球蛋白比例的作用
。同時(shí)具有一定的抑制HBV復(fù)制的作用。干擾素
、阿德福韋酯片
、普通保肝藥三組的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率分別為54.6%
、48.6%
、12.1%；HBeAg的陰轉(zhuǎn)率分別為57.7%
、46.2%
、15.2%；三組的HBeAg
、HBVDNA
、抗HBcIgM的三項(xiàng)全部陰轉(zhuǎn)
，分別為17.2%
、26.3%、4.2%
。結(jié)論 三組藥物均能達(dá)到理想的抑制病毒的效果
。
慢性乙型肝炎防治指南的抗病毒治療的推薦意見
(一) 慢性HBV 攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者對慢性HBV 攜帶者，應(yīng)動(dòng)員其做肝組織學(xué)檢查
，如肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4
，或≥G2 炎癥壞死者
，需進(jìn)行抗病毒治療
。如肝炎病變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不進(jìn)行治療
。非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者一般不需治療
。上述兩類攜帶者均應(yīng)每3~6 個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)
、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查
，一旦出現(xiàn)ALT ≥2×ULN
，且同時(shí)HBV DNA 陽性，可用IFN α 或核苷 (酸) 類似物治療 (Ⅱ-2)
。
(二) HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者
對于HBV DNA 定量≥ 1×105 拷貝/ml
，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT<2×ULN 但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4
，或≥G2 炎癥壞死者
，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療
?div id="m50uktp" class="box-center"> ？筛鶕?jù)具體情況和患者的意愿
，選用IFN α (ALT 水平應(yīng)<10×ULN) 或核苷 (酸) 類似物治療。對HBV DNA 陽性但低于1×105 拷貝/ml 者
，經(jīng)監(jiān)測病情3 個(gè)月
，HBV DNA 仍未轉(zhuǎn)陰，且ALT 異常
，則應(yīng)抗病毒治療 (III)
。
1．普通IFNα 5 MU( 可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量)
，每周3 次或隔日1 次
，皮下或肌肉內(nèi)注射，一般療程為6 個(gè)月 (I)
。如有應(yīng)答
，為提高療效亦可延長療程至1 年或更長[52] (II)。應(yīng)注意劑量及療程的個(gè)體化
。如治療6 個(gè)月無應(yīng)答者
，可改用其他抗病毒藥物
。
2．PegIFN α-2a 180 μg
，每周1 次，皮下注射
，療程1 年 (I)
。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定。
3．拉米夫定 100 mg
，每日1 次口服
。治療1 年時(shí)
，如HBV DNA 檢測不到 (PCR 法) 或低于檢測下限
，ALT 復(fù)常，HBeAg 轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe 者
，建議繼續(xù)用藥
，直至HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2 次 (每次至少間隔6 個(gè)月)
，仍保持不變者可以停藥[85] (II)
，但停藥后需密切監(jiān)測肝臟生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)
。
4．阿德福韋酯 10 mg
，每日1 次口服
。療程可參照拉米夫定 [85](II)。
5．恩替卡韋 0.5mg ( 對拉米夫定耐藥患者為1mg)
，每日1 次口服
。療程可參照拉米夫定。
(三) HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者
HBV DNA 定量≥1×104 拷貝/ml
，ALT 水平≥2×ULN 者
，或ALT<2ULN
，但肝組織學(xué)檢查顯示Knodell HAI ≥4
，或G2 炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療
。由于難以確定治療終點(diǎn)
，因此，應(yīng)治療至檢測不出HBV DNA (PCR 法)
，ALT 復(fù)常
。此類患者復(fù)發(fā)率高
，療程宜長
，至少為1 年 (I)。
因需要較長期治療
，最好選用IFN α (ALT 水平應(yīng)<10×ULN) 或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生
率低的核苷 (酸) 類似物治療
。對達(dá)不到上述推薦治療標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測病情變化
，如持續(xù)HBVDNA 陽性
，且ALT 異常
，也應(yīng)考慮抗病毒治療 (III)
。
1．普通IFN
α 5MU ，每周3 次或隔日1 次
，皮下或肌肉內(nèi)注射
，療程至少1 年 (I)。
2．PegIFN α-2a 180μg
，每周1 次
，皮下注射，療程至少1 年 (I)
。
3．阿德福韋酯 10 mg ，每日1 次口服
，療程至少1 年
。當(dāng)監(jiān)測3 次 (每次至少間隔6 個(gè)月)HBV DNA 檢測不到 (PCR 法) 或低于檢測下限和ALT 正常時(shí)可以停藥[87]（II）。
4．拉米夫定 100 mg
，每日1 次口服
，療程至少1 年。治療終點(diǎn)同阿德福韋酯[87] (II)
。
5．恩替卡韋 0.5mg (對拉米夫定耐藥患者為1mg) ，每日1 次口服
。療程可參照阿德福韋酯
。
(四) 代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg 陽性者的治療指征為HBV DNA ≥105 拷貝/ml，HBeAg 陰性者為HBV DNA ≥104 拷貝/ml
，ALT 正?div id="jfovm50" class="index-wrap">；蛏摺Ｖ委熌繕?biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC 的發(fā)生
。
1．拉米夫定 100 mg
，每日1 次口服
。無固定療程
，需長期應(yīng)用。
2．阿德福韋酯 10 mg
，每日1 次口服
。無固定療程，需長期應(yīng)用
。
3．干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能
，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要
，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)
。
(五) 失代償期乙型肝炎肝硬化患者
治療指征為HBV DNA 陽性
，ALT 正常或升高
。治療目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制
，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求
，抗病毒治療只能延緩疾病進(jìn)展
，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局
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