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科學(xué)合理診治阿司匹林性哮喘

醫(yī)案日記 2023-06-19 16:29:23

100多年來(lái),由于阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥物(NSAID)的解熱

、鎮(zhèn)痛
、抗炎
、抗凝作用
,使其在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。特別是近年來(lái)為了預(yù)防心腦血管病的發(fā)生
,不少人每天都服用阿司匹林。但臨床上常發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者在服藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)(一般為0.5~2小時(shí))出現(xiàn)過(guò)敏樣不良反應(yīng)
,表現(xiàn)為急性血管性水腫
、蕁麻疹、鼻炎
、鼻竇炎和支氣管哮喘等。這些癥狀被統(tǒng)稱為阿司匹林性哮喘(AIA)
。根據(jù)美國(guó)心肺血液病研究所及WHO的工作報(bào)告
,全球范圍內(nèi)AIA的發(fā)病率占哮喘總數(shù)的4%~28%
,以中年女性為多
,AIA在我國(guó)也并不少見(jiàn)
。值得關(guān)注的是
,AIA病因復(fù)雜
,患者一般病情較重,在診斷
、治療和預(yù)防方面具有一些特殊之處

AIA病因復(fù)雜

目前關(guān)于AIA的發(fā)病機(jī)理已有許多理論

,如氣道慢性炎癥、環(huán)氧化物通道
、轉(zhuǎn)軌假說(shuō)等
,其實(shí)質(zhì)都是環(huán)氧化酶被抑制
,最終因白三烯(LT)等炎性介質(zhì)的代謝異常而導(dǎo)致哮喘的發(fā)生
。LTC4S基因遺傳多態(tài)性研究證明,在第一個(gè)密碼子上游第444位核酸發(fā)生了A至C的易位
,即攜帶C444等位基因的人群產(chǎn)生了較多數(shù)量的白三烯,更易發(fā)生AIA

AIA呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)主要有三種類型:哮喘基礎(chǔ)型

、發(fā)作型和鼻炎基礎(chǔ)型
。哮喘基礎(chǔ)型患者在首次AIA發(fā)作之前就已有支氣管哮喘
。患者在不用阿司匹林類藥物時(shí)
,哮喘也常有發(fā)作,但每次使用阿司匹林后
,哮喘必發(fā)作且癥狀明顯加重
。哮喘發(fā)作型患者原無(wú)哮喘病史,哮喘的第一次發(fā)作系由應(yīng)用阿司匹林或其他解熱
、鎮(zhèn)痛藥引起。哮喘一旦發(fā)作
,以后的發(fā)作也可由別的原因引起
,而尤以應(yīng)用阿司匹林引起的最為嚴(yán)重,此類型比較少見(jiàn)
。鼻炎基礎(chǔ)型也較少見(jiàn),患者先有常年變應(yīng)性鼻炎
、鼻竇炎或鼻息肉
,在此基礎(chǔ)上又發(fā)生了AIA

AIA首先出現(xiàn)的癥狀可能是鼻炎

,表現(xiàn)為漿液性鼻分泌物增多。癥狀出現(xiàn)于服用阿司匹林?jǐn)?shù)小時(shí)后
,第一次發(fā)病后常有一段間歇期;當(dāng)再次口服同一藥物出現(xiàn)癥狀后
,則呈常年性發(fā)病
。除上述癥狀外,患者常表現(xiàn)為雙側(cè)性
、持續(xù)性鼻塞
,并有嗅覺(jué)減退或消失,應(yīng)用減充血?jiǎng)┖涂菇M胺藥常無(wú)效
,而停用阿司匹林和應(yīng)用皮質(zhì)激素可能有效。鼻腔檢查可見(jiàn)增殖性鼻炎和鼻竇炎
?div id="jfovm50" class="index-wrap">;颊叽蠹s在鼻炎發(fā)病5~10年后出現(xiàn)鼻息肉和支氣管哮喘
,鼻息肉為雙側(cè)
、多發(fā)性;哮喘屬內(nèi)因性
,發(fā)作一般較嚴(yán)重。當(dāng)鼻息肉形成和(或)支氣管哮喘發(fā)作后
,停用阿司匹林對(duì)癥狀的改善常無(wú)明顯效果

雖然典型的臨床表現(xiàn)是診斷AIA的重要依據(jù),但一般認(rèn)為診斷AIA的金標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)口服或吸入阿司匹林的激發(fā)試驗(yàn)

。激發(fā)劑量可根據(jù)患者的反應(yīng)嚴(yán)重程度估計(jì),一般用兩毫克是安全的
。在激發(fā)前和激發(fā)后4小時(shí)做肺功能測(cè)量

聯(lián)合用藥提高療效

防止AIA最好的辦法是絕對(duì)禁用阿司匹林等非甾體抗炎藥,包括該類藥物的緩

、控釋制劑
。有關(guān)AIA的治療通常可按哮喘進(jìn)行
,輕癥者可口服或注射茶堿類藥物,并配合β2受體激動(dòng)劑
,重癥者需要應(yīng)用皮質(zhì)激素控制上
、下呼吸道的癥狀。在所有哮喘診療指南中
,可的松的吸入療法(ICS)是一線方案,其可以與其他長(zhǎng)效吸入型β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用
,主要針對(duì)慢性哮喘
、單用ICS不能控制的患者。

來(lái)自臨床的證據(jù)已顯示白三烯調(diào)節(jié)因子在AIA治療中的作用

,且具有抗炎和擴(kuò)張支氣管的雙重作用。目前具有調(diào)節(jié)LT作用的藥物有兩類
,白三烯受體拮抗劑和5-LO抑制劑
。已上市的藥物有通過(guò)阻止5-LO而抑制LT生物合成的藥物苯噻羥脲(Zileuton
,齊留通)
,或通過(guò)阻止LT1特異性受體而抑制其生物合成的藥物扎魯司特(Zafirlukast,安可來(lái))
、孟魯司特(Montelukast,順爾寧)和普侖司特(Pranlukast)
。苯噻羥脲可改善肺功能
、減少搶救藥物的使用、改善阿司匹林誘發(fā)的癥狀
,對(duì)AIA起輔助治療作用。孟魯司特對(duì)第1秒呼出氣流量(FEV1)
、最大峰流速(PEFR)和哮喘特別相關(guān)的生活質(zhì)量都有改善
,并使疾病的惡化程度降低54%,與正常安慰組相比
,其減少了支氣管擴(kuò)張劑的使用
。扎魯司特可阻斷肺部慢性炎癥過(guò)程,改善AIA患者的肺活量和臨床癥狀
,這與尿中LTE4分泌水平下降相關(guān)
。普侖司特能抑制AIA患者痰中嗜酸性陽(yáng)離子蛋白(ECP
,由嗜酸性粒細(xì)胞釋放的一種炎性介質(zhì))水平的上升
,降低阿司匹林誘發(fā)的不良反應(yīng)。

雖然多項(xiàng)研究顯示

,治療前使用白三烯受體拮抗劑可以減輕所有患者由阿司匹林誘發(fā)的鼻息肉及支氣管反應(yīng)
,但最新研究顯示
,在口服阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)中,其僅僅使誘發(fā)于上
、下呼吸道的反應(yīng)轉(zhuǎn)為上呼吸道的反應(yīng)。對(duì)于嚴(yán)重患者來(lái)說(shuō)
,與ICS聯(lián)合治療
,白三烯受體拮抗劑作為輔助治療手段在長(zhǎng)期的維持治療中是有效的。

此外

,還可通過(guò)阿司匹林脫敏療法,使患者耐受阿司匹林
。小劑量逐步遞增口服阿司匹林劑量
,2~3天后,患者就可耐受400~650毫克的阿司匹林量
。其機(jī)制可能是由于LT1受體的下調(diào),導(dǎo)致呼吸道對(duì)LTE4反應(yīng)性降低

新制劑展現(xiàn)希望

選擇性COX-2抑制劑開(kāi)發(fā)領(lǐng)域已取得了進(jìn)展

,已開(kāi)發(fā)了能夠被很好地耐受的高效
、專一的COX-2抑制劑

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道:色苷酸鈉可預(yù)防AIA發(fā)作,其機(jī)制與支氣管高敏狀態(tài)的改善有關(guān)

。經(jīng)一周的色苷酸鈉治療
,與安慰劑組和基礎(chǔ)水平組相比
,患者的癥狀有所改善
,血、痰樣本中嗜酸性粒細(xì)胞記數(shù)明顯下降。另外
,長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑沙美特羅(salmeterol)可預(yù)防AIA,對(duì)AIA患者而言
,沙美特羅有效地阻止了支氣管對(duì)吸入性賴氨酸-阿司匹林的反應(yīng)
,同時(shí)可降低由阿司匹林誘發(fā)的尿液中LTE4、PGD-M(尿液中PGD2的主要代謝產(chǎn)物)的分泌
。這顯示了沙美特羅對(duì)白三烯的直接抑制作用,特別是對(duì)那些AIA患者

(本文第一作者為上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥理研究室主任藥師)

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