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抗心力衰竭藥物研發(fā)產業(yè)鏈的終結還是新生,(心衰用什么藥)

醫(yī)案日記 2023-06-19 17:01:16

抗心力衰竭藥物研發(fā)產業(yè)鏈的終結還是新生,

最近幾十年來,雖然各國在心力衰竭(HF)的治療方面取得了明顯進展,例如β受體阻滯劑和腎素-血管緊張素系統(tǒng)拮抗劑的應用,但是臨床仍然需要更好的治療藥物

。然而
,隨著包括內皮素拮抗劑和腫瘤壞死因子阻滯劑在內的許多新型藥物的后期臨床試驗失敗
,人們的失望降低了抗心力衰竭領域藥物研發(fā)的推動力

澳大利亞墨爾本阿爾佛雷德醫(yī)院的心臟病專家David Kaye博士

、Monash大學臨床藥理學系主任Henry Krum博士最近在《自然綜述藥物發(fā)現》在線刊物2月號聯合撰文
,探討了抗心力衰竭藥物研發(fā)的最新動態(tài)
,指出目前治療的局限領域
、合并癥的治療等方向應是抗心力衰竭藥物研發(fā)的關注重點。

現狀:抗心力衰竭藥物研發(fā)鮮有突破

自地高辛被應用以來

,人們對于心力衰竭的治療
,盡管已經進行了200多年的基礎和臨床研究,但是藥物治療的基礎在本質上還是局限于利尿劑
、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑
、β腎上腺素受體拮抗劑(即β受體阻滯劑),在某些情況下還包括血管擴張劑如硝酸鹽或肼苯達嗪

血管緊張素-醛固酮拮抗劑 研究表明

,與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的對抗,可改善心力衰竭患者的癥狀
,延長生存時間
。而且,人們對由心力衰竭導致的心室擴張
、肥大和纖維化的生物學研究證實
,血管緊張素II在心室重塑過程中具有關鍵性作用,它的拮抗改進了心力衰竭相關的重塑
,尤其是在心肌梗死以后
。最近,RAAS在心力衰竭進展中的作用亦被轉基因和基因敲除技術進一步證實

腎上腺素拮抗劑 一系列的研究表明

,心力衰竭患者的交感神經活動增強,心臟交感神經活性范圍與心力衰竭的進展和預后相關
。在臨床上對嚴重程度不同的心力衰竭患者進行的試驗證實
,采用一些不同制劑類型的腎上腺素受體具有有益作用。目前
,β腎上腺素受體拮抗劑在心力衰竭的治療中被廣泛應用。與之相比
,其他改變交感神經活動的嘗試并未取得成功
。例如,莫索尼定(MOXCON)治療充血性心力衰竭的研究雖然受到了一些制藥企業(yè)的關注
,但由于莫索尼定的過分交感抑制
,產生了不利的后果,這項試驗被終止

另外

,現在有一種可以促進心力衰竭患者的迷走神經活動的,與起搏器相似的裝置已經進入早期的臨床研究
,其效果仍需考查

其他神經激素靶標藥物 盡管拮抗腎上腺素和血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在心力衰竭的治療中取得了相當大的成功

,但是調節(jié)神經激素靶標的其他途徑則沒有取得多少成果。例如
,有研究表明心力衰竭患者內皮素的血漿濃度明顯增加
,并且與疾病嚴重程度相關。血液動力學研究發(fā)現
,各種內皮素抑制劑在治療心力衰竭方面很有希望
。然而,內皮素抑制劑卻并未獲得臨床研究的支持

治療心衰合并癥的藥物 心力衰竭病人的臨床表現越典型

,經常伴隨心力衰竭的許多合并癥也越明顯,如高血壓
、房顫
、糖尿病、貧血和腎臟受損等
。每一種合并癥都可能逆向影響基礎心力衰竭的預后
。因此,需要考慮開發(fā)可能特異性地針對這些合并癥的藥物或其他的治療途徑

第一是是增強心力衰竭患者腎功能的藥物

。心力衰竭患者常伴有腎功能的損害,相關藥物的開發(fā)目前正處在臨床試驗中
。例如
,腺苷A1受體阻斷劑能降低心力衰竭患者的腎傳入小動脈壓力,增加尿流量和鈉排泄
。它是通過對腎小管部位鈉重吸收的抑制達到利尿作用的

第二是心力衰竭的紅細胞生成素治療。心力衰竭病人一般表現出一種正常紅細胞的正常色素性的貧血

。這種貧血的原因不太確定
,一些因素可能與之相關。首先
,慢性心力衰竭的內源性紅細胞生成素相對不足
,有效鐵供應減少。其次
,可能是受到炎癥前細胞因子激活的影響
,并且與慢性腎功能損害有關,導致慢性病的貧血
。另外
,血液稀釋也是促發(fā)因素,雖然關于有多少貧血患者是以血液稀釋作為主要促發(fā)因素的爭論仍在繼續(xù)。重要的是
,目前已經發(fā)現新近描述的造血作用抑制劑N-乙?div id="d48novz" class="flower left">
;?絲氨酰-天冬氨酰-賴氨酰-脯氨在接受血管緊張素抑制劑的心力衰竭患者中增加。

紅細胞生成素可促進心室功能的改善

,這種改善與外周的血液動力學狀態(tài)和/或外周肌肉組織的氧輸送的改善無關
。目前,人們在紅細胞生成素對心臟的直接作用方面已經進行了大量的研究工作
,發(fā)現這些作用可能包括細胞凋亡的預防
、內皮祖細胞的動員、血管生成和新生血管的誘導以及缺血/再灌注類型狀態(tài)損傷的限制
。心力衰竭動物模型的研究也支持以上觀點
。目前已經進行了紅細胞生成素治療心力衰竭的一些代替終點的研究。

第三是心衰患者合并糖尿病的治療

。心力衰竭通常伴有糖尿病
,同樣需要著重強調嚴格控制血糖以防止疾病進展。對于心力衰竭患者
,一些常用的口服降糖藥被認為是禁忌
,尤其是二甲雙胍,因為其有導致乳酸性酸中毒的可能

不過

,最近的研究表明,不僅導致乳酸性酸中毒的危險很小
,而且與采用磺脲類治療的患者比較
,采用二甲雙胍治療的糖尿病性心力衰竭患者的預后獲得明顯改善。這些發(fā)現可能導致對二甲雙胍分子作用的再評價

前景:三大方向有望獲得進展

未來心力衰竭治療藥物的開發(fā)途徑和相關的臨床試驗將需要解決一些關鍵性的問題

,而這也正是開發(fā)新的抗心力衰竭藥物應關注的方面。

首先

,目前未滿足需求的心力衰竭治療的領域
,應是新藥研發(fā)的主要方向。例如
,現在人們日益認識到
,目前對于舒張型心力衰竭和急性代謝失調性心力衰竭的治療通常是非常有限的,而且沒有人能證明這些治療長期的臨床效果
;同樣,無癥狀的左室功能不全或有心力衰竭危險因素的患者的心力衰竭的預防策略也十分有限
。這些疾病亞型代表著一個明顯的
、未能滿足的臨床需求,為開發(fā)治療藥物提供了機會

其次

,由于合并癥能夠明顯促發(fā)心力衰竭患者的癥狀或病情進展
,因此對于其的治療也應是新藥研發(fā)的重要目標。在這一方面
,重要的合并癥正開始作為靶標
,采用抗利尿激素拮抗劑治療低鈉血癥、采用促紅細胞生成素類似物治療貧血和采用能抑制糖尿病性心肌病表現型的特效藥物治療糖尿病等的研究正在進行
?div id="d48novz" class="flower left">
?梢哉f,人們正在進行相當的研究以回答這一問題:改善合并癥是否對心力衰竭病程本身具有有益的影響

另外

,目前的抗心力衰竭藥物研發(fā)需要解決一個方法學問題:有什么工具和方法可以用來選擇更能從特殊治療中獲益(或者較少可能發(fā)生不良事件)的患者。采用生理學(超聲心動圖和磁共振顯像)
、生物化學(蛋白質組學)和遺傳學(基因組學與微陣列)工具與特殊療法可能為療效的最優(yōu)化提供新的途徑

例如,作為心力衰竭的腫瘤細胞壞死因子-α(TNF-α)阻滯失敗的假設之一是研究納入所選擇的患者組太廣泛

。如果選擇有TNF-α激活最大證據的患者
,可能會獲得更大的成功。因此
,根據適當的神經激素和細胞因子譜對患者進行選擇可能值得進一步探索
。大量的證據已經表明,某些功能性相關遺傳多態(tài)現象的研究對于未來心力衰竭治療靶向途徑的實行可能有重要幫助

心衰用什么藥

心力衰竭藥物包括心肌保護藥物

,例如血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素轉化酶受體拮抗劑。降低心肌耗氧量
,如受體阻滯劑的藥物以低劑量開始
,并逐漸增加劑量,直到最大耐受劑量
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?刂菩牧λソ甙Y狀的藥物,如利尿劑
,可降低心臟的前后負荷
,洋地黃類藥物可增強心肌收縮性,緩解心力衰竭癥狀

能逆轉心肌肥厚
,降低病死率的抗慢性心功能不全藥是:()

能逆轉心肌肥厚,降低病死率的抗慢性心功能不全藥是:()。

A.地高辛

B.卡托普利

C.扎莫特羅

D.硝普鈉

E.肼屈嗪

正確答案:卡托普利

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