紅細(xì)胞藥物載體研究春光無(wú)限
1973年
，Ihler等觀(guān)察到破裂的紅細(xì)胞在一定條件下可發(fā)生重新包封的現(xiàn)象，紅細(xì)胞內(nèi)釋放出來(lái)的物質(zhì)(如血紅蛋白)部分又重新被包封在紅細(xì)胞內(nèi)部
，隨后Ihler等首次用載體紅細(xì)胞作為酶在體內(nèi)運(yùn)送的載體進(jìn)行遺傳性代謝疾病的治療并獲得成功
。從此
，以紅細(xì)胞作為藥物載體的研究相繼展開(kāi)
。
同其他的一些藥物載體相比，紅細(xì)胞具有一些獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：具有其他藥物載體無(wú)法比擬的生物兼容性和生物可降解性
；可以增加藥物的穩(wěn)定性
，延長(zhǎng)藥物的半衰期
；藥物包埋在紅細(xì)胞中可以增強(qiáng)其生物靶向性
；被包埋藥物的緩慢、持續(xù)低劑量釋放可以減輕藥物的毒副作用
。由于紅細(xì)胞載體獨(dú)特的優(yōu)越性
，近年來(lái)已有多種藥物以及酶
、肽
、蛋白質(zhì)和核酸等生物活性物質(zhì)被包埋進(jìn)載體紅細(xì)胞中用于研究和臨床治療。可以說(shuō)
，以紅細(xì)胞作為藥物載體的研究春光無(wú)限
。
胞藥物載體研究春光無(wú)限.png)
藥物遞送的載體
代表品種：甲氨蝶呤、阿霉素、地塞米松
迄今為止
，紅細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)可以作為抗腫瘤藥物
、抗感染藥物
、鐵離子螯合劑
、抗氧化劑等多種藥物的遞送載體
，在使用紅細(xì)胞作為藥物載體的體內(nèi)和體外研究中抗腫瘤藥物占了大部分
。
除了最早被包埋進(jìn)紅細(xì)胞的抗腫瘤藥物放射菌素D以外
，另一種經(jīng)研究證實(shí)效果較好的以紅細(xì)胞為載體的抗腫瘤藥物為甲氨蝶呤
。相關(guān)研究表明，包埋在紅細(xì)胞內(nèi)的甲氨蝶呤可以延長(zhǎng)負(fù)肝腹水細(xì)胞瘤的小鼠的平均存活時(shí)間，而且用膜穩(wěn)定劑或其他一些方法處理后可以改善包載甲氨蝶呤的紅細(xì)胞對(duì)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的靶向性
，如用戊二醛處理的包載甲氨蝶呤的犬紅細(xì)胞可將藥物選擇性地靶向至肝
，用NHS-生物素處理的包埋甲氨蝶呤的紅細(xì)胞是一種肝特異性遞送載體
。
以紅細(xì)胞包埋阿霉素也獲得了成功。包埋在紅細(xì)胞中的阿霉素的慢速釋放可以增強(qiáng)其抗腫瘤活性
，減輕副作用，特別是對(duì)心臟的毒性
。Mishra等將阿霉素鹽酸包埋進(jìn)紅細(xì)胞后
，對(duì)其體內(nèi)和體外特性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果表明藥物的半衰期和生物利用度增加
。以紅細(xì)胞作為載體遞送的其他一些抗腫瘤藥物還包括博來(lái)霉素
、柔紅霉素
、依托泊苷、卡鉑等
。
在載體紅細(xì)胞中包埋的皮質(zhì)甾類(lèi)藥主要是地塞米松
，相關(guān)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)已在兔和人體中進(jìn)行
。在兔紅細(xì)胞中包載的地塞米松經(jīng)靜脈內(nèi)注射后在體內(nèi)表現(xiàn)為慢速釋放
，其半衰期要遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于注射的游離藥物。國(guó)外研究表明，在給予包埋地塞米松的紅細(xì)胞后約2～5天仍可保護(hù)兔免于組胺引起的炎癥反應(yīng)
，其抗炎效果持續(xù)時(shí)間與載體紅細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間相一致
。將包載地塞米松21-磷酸的紅細(xì)胞給予慢性梗阻性肺病的患者后7天仍可在血液中檢測(cè)到地塞米松。包載地塞米松21-磷酸的紅細(xì)胞作為生物反應(yīng)器將非擴(kuò)散的地塞米松21-磷酸轉(zhuǎn)化為可以擴(kuò)散的地塞米松。
酶遞送的載體
代表品種：L-天冬酰胺酶
、ADH+AIDH
酶被廣泛用于一些酶缺陷相關(guān)疾病的替代治療，如Gaucher's病
、半乳糖血癥（galactosemia）等
，也可以作為藥物治療不同的疾病
。由于酶在血漿中的半衰期很短
，而且會(huì)對(duì)一些組織產(chǎn)生毒性作用，因此一般情況下不能直接進(jìn)行注射
，而用紅細(xì)胞對(duì)酶進(jìn)行包埋可以很好地解決以上問(wèn)題
。
用紅細(xì)胞作為酶的載體用于治療遺傳性代謝疾病最早是由Ihler和Zimmermann等人提出的
。載體紅細(xì)胞在裂解后酶才會(huì)被釋放至循環(huán)中
，或者積累在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中
。在某些情況下包載酶的紅細(xì)胞可以作為生物反應(yīng)器
，在紅細(xì)胞內(nèi)將底物催化
，然后將產(chǎn)物釋放出去。
在酶治療中研究最廣泛的是將包載L-天冬酰胺酶的紅細(xì)胞用于治療小兒腫瘤。淋巴組織瘤不能合成天冬酰胺
，需要依賴(lài)于正常組織產(chǎn)生的天冬酰胺
。L-天冬酰胺酶可以降解對(duì)腫瘤細(xì)胞非常重要的精氨酸
，從而有助于抑制一些腫瘤，主要是小兒的急性淋巴細(xì)胞白血?div id="m50uktp" class="box-center"> 。ˋLL）
。經(jīng)紅細(xì)胞包埋后
，天冬酰胺酶的循環(huán)半衰期可以延長(zhǎng)至7天
，動(dòng)物模型和人體實(shí)驗(yàn)表明
，靜脈內(nèi)注射包載天冬酰胺酶的紅細(xì)胞的作用時(shí)間較注射游離的酶要長(zhǎng)
。
在紅細(xì)胞中包裹乙醇脫氫酶（ADH）和乙醛脫氫酶（AlDH）可以緩解由于血液中乙醇和乙醛過(guò)度積累導(dǎo)致的慢性酒精中毒。有研究表明
，包載ADH+AIDH的紅細(xì)胞治療的急性酒精中毒鼠血漿中酒精濃度比對(duì)照組低43％
，對(duì)乙醇的清除值達(dá)0.39毫升/分鐘
，要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組的0.2毫升/分鐘
。
Baysal等人將脲酶和丙氨酸脫氫酶包載在人紅細(xì)胞中，這種載體在體外可協(xié)同作用將脲轉(zhuǎn)換為碳酸氫鹽和丙氨酸
，有可能用于治療慢性腎衰竭病人的高血脲癥
。Bax等用紅細(xì)胞包載經(jīng)聚乙二醇（PEG）修飾的腺苷脫氨酶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)包載可以顯著延長(zhǎng)該酶的半衰期
，同時(shí)可以維持有效的治療濃度
，有望用于治療腺苷脫氨酶缺乏或不足
。
核酸遞送的載體
代表品種：AZT+DDI
、肽核酸
以紅細(xì)胞包載抗病毒藥物用于艾滋?div id="d48novz" class="flower left">
。ˋIDS）的治療是紅細(xì)胞載體最有前途的治療性應(yīng)用之一
。胸苷類(lèi)似物AZT和核酸類(lèi)似物DDI是逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑，將它們包埋在紅細(xì)胞中可以用作抗HIV感染的治療
。在鼠AIDS模型上應(yīng)用包埋在紅細(xì)胞中的AZT+DDI后
，鼠巨噬細(xì)胞中前病毒DNA的含量顯著低于用游離AZT+DDI處理的小鼠
。用裝載有谷胱甘肽（GSH）的紅細(xì)胞包埋AZT也可以保護(hù)淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞不被HIV感染
，并且淋巴細(xì)胞藥物福達(dá)拉濱（flu鄄darabine）可以清除被感染的細(xì)胞。在鼠AIDS模型中使用包載AZT前藥的紅細(xì)胞也可以獲得相似的結(jié)果。
近年來(lái)肽核酸（PNA）反義核酸技術(shù)在臨床應(yīng)用中日益凸顯其優(yōu)勢(shì)
，但是同大多數(shù)DNA和RNA寡核苷酸不一樣
，肽核酸穿越細(xì)胞膜的能力很差
，這大大限制了其應(yīng)用
。將肽核酸包埋在紅細(xì)胞中可以增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)肽核酸的攝取
。Chiarantini等在體外研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ZnCl2和BS3處理的包埋有14-mer抗一氧化氮合成酶iNOS的反義PNA的紅細(xì)胞載體可以被鼠巨噬細(xì)胞特異性攝取
，反義PNA進(jìn)入巨噬細(xì)胞后可以降低巨噬細(xì)胞中iNOS蛋白的表達(dá)和NO的產(chǎn)生
。他們又對(duì)3種不同的反義肽核酸的遞送方法進(jìn)行了比較研究
，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將反義肽核酸吸附至微球上或者包載至紅細(xì)胞中可在鼠巨噬細(xì)胞中顯示反義活性
。同對(duì)照相比，用包載iNOS反義肽核酸的紅細(xì)胞處理的巨噬細(xì)胞中iNOS蛋白水平較對(duì)照下降40％，同時(shí)NO產(chǎn)生也下降30％
，而紅細(xì)胞載體處理與否
，iNOSmRNA的水平?jīng)]有顯著不同。
疫苗遞送的載體
代表品種：白喉毒素
、破傷風(fēng)毒素
在疫苗研究中紅細(xì)胞可以作為天然的載體和抗原的佐劑。Polvani等使用低滲透析法在鼠紅細(xì)胞中包埋了3種細(xì)菌類(lèi)毒素：白喉毒素的突變體、破傷風(fēng)毒素和百日咳毒素的雙突變體
。通過(guò)多次靜脈內(nèi)注射包埋不同毒素的紅細(xì)胞和溶解在生理鹽水中相同劑量的毒素
，檢測(cè)針對(duì)每種抗原的特異性抗體和中和抗體的滴度以比較研究它們誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體的能力。結(jié)果表明用紅細(xì)胞包埋的白喉毒素和破傷風(fēng)毒素免疫后產(chǎn)生的抗體滴度要高于用相應(yīng)游離的毒素免疫產(chǎn)生的抗體滴度
。Murray等的研究也證明采用紅細(xì)胞包載抗原進(jìn)行免疫可以誘導(dǎo)體液免疫
，其效果相當(dāng)于或者優(yōu)于皮下免疫的佐劑抗原
。
除了以上一些藥物外
，包埋在紅細(xì)胞載體中進(jìn)行遞送的藥物還有重組人紅細(xì)胞生成素（EPO）
、肝素
、細(xì)胞因子白介素-3等。另外
，將載體紅細(xì)胞與真核細(xì)胞融合可以將包埋在紅細(xì)胞中的物質(zhì)“微注射”入真核細(xì)胞中
。載體紅細(xì)胞也可以用于研究包埋某些物質(zhì)以研究這些物質(zhì)在紅細(xì)胞內(nèi)的代謝
，或者觀(guān)察這些物質(zhì)對(duì)正常細(xì)胞的影響
。
巨幼紅細(xì)胞性貧血相關(guān)藥物簡(jiǎn)介
巨幼細(xì)胞性貧血（megaloblastic anemia）是因葉酸和（或）維生素B12缺乏或藥物影響所致的細(xì)胞核DNA合成障礙引起血細(xì)胞生成異常的貧血
。由于細(xì)胞核和細(xì)胞漿的發(fā)育不平衡
，紅細(xì)胞
、粒細(xì)胞及巨核細(xì)胞的體積增大
，呈現(xiàn)形態(tài)與功能均不正常的巨幼改變
，常導(dǎo)致全血細(xì)胞減少
。更新較快的胃腸道上皮細(xì)胞也會(huì)發(fā)生類(lèi)似改變
，引發(fā)胃腸道癥狀
。維生素B12缺乏時(shí)也常因神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞和髓質(zhì)發(fā)生改變，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀
。
巨幼細(xì)胞性貧血系脫氧核糖核酸（DNA）合成的生物化學(xué)障礙及DNA復(fù)制速度減緩所致的疾病
。影響到骨髓造血細(xì)胞——紅細(xì)胞系
、粒細(xì)胞系及巨核細(xì)胞系而形成貧血
，甚至全血細(xì)胞減少。骨髓造血細(xì)胞的特點(diǎn)是胞核與胞質(zhì)的發(fā)育及成熟不同步，前者較后者遲緩
，其結(jié)果形成了形態(tài)、質(zhì)和量以及功能均異常的細(xì)胞
，即細(xì)胞的巨幼變（megaloblastic change）
。體內(nèi)其他增生速度快的細(xì)胞
，如消化道上皮細(xì)胞等也可受到侵犯。巨幼細(xì)胞性貧血絕大多數(shù)是由于葉酸或維生素B12或者兩者均缺乏所致
。
追溯簡(jiǎn)史如下：19世紀(jì)Combe（1822）及Addison（1855）先后描述了一種進(jìn)行性致死的嚴(yán)重貧血疾患的臨床表現(xiàn)
，其后名為惡性貧血（現(xiàn)已知此病經(jīng)注射維生素B12即可治愈，但仍沿用此歷史性名稱(chēng)）。1926年Minot及Murphy用口服肝制劑治療惡性貧血獲得成功
。Castle于1929年認(rèn)為正常人的胃液中存在的“內(nèi)因子”與動(dòng)物蛋白質(zhì)中的“外因子”結(jié)合使“抗惡性貧血要素”得以吸收
，以治療惡性貧血。1948年美國(guó)及英國(guó)分別分離出維生素B12，及其結(jié)晶
，始知維生素B12即為“外因子”及“抗惡性貧血要素”
。1964年Hodgkin明確了維生素B12的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
在19世紀(jì)，Channing（1842）及Barclay（1851）以及于20世紀(jì)初Osier（1919）描述了葉酸缺乏的巨幼細(xì)胞貧血
。1937年Wills報(bào)道了孕婦合并巨幼細(xì)胞貧血者用“Wills因子”——酵母或肝粗制劑，治療有效
。于194l～1946年
，蝶酰谷氨酸被提純及結(jié)晶化
，其結(jié)構(gòu)及合成過(guò)程也得以明確，并被命名為葉酸
。
治療巨幼細(xì)胞性貧血
，需治療基礎(chǔ)疾病，去除病因
，糾正偏食及不良的烹調(diào)習(xí)慣，補(bǔ)充葉酸或維生素B12
。巨幼細(xì)胞貧血的預(yù)后與原發(fā)疾病有關(guān)
。一般患者在進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委熀罂傻玫胶芸斓姆磻?yīng)
，臨床癥狀迅速改善
，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀恢復(fù)較慢或不恢復(fù)。如果血液學(xué)指標(biāo)不能完全被糾正
，應(yīng)尋找是否同時(shí)存在缺鐵或其他基礎(chǔ)疾病。
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臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師輔導(dǎo)精華：巨幼紅細(xì)胞性貧血
巨幼紅細(xì)胞性貧血(megaloblastic anemia，MA)是葉酸或維生素B12(VitB12)缺乏或某些影響核苷酸代謝的藥物導(dǎo)致細(xì)胞核脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙所致的貧血
。本病的特點(diǎn)是細(xì)胞核發(fā)育障礙
，與胞漿發(fā)育不同步
，導(dǎo)致細(xì)胞未成熟便在骨髓中破壞
，即無(wú)效生成
。常表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少伴胃腸道癥狀
。維生素B12缺乏明顯時(shí)
，可同時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀
。
本病多發(fā)生于經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)
，在較少進(jìn)食新鮮蔬菜、肉類(lèi)的人群中發(fā)病率高于普通人群
。偏食或過(guò)長(zhǎng)時(shí)間烹煮食品
、患自身免疫性疾病、胃腸道疾病及腫瘤等
，是該病的高危因素
。
根據(jù)缺乏物質(zhì)的種類(lèi)，本病可分為單純?nèi)~酸缺乏性貧血
、單純維生素B12缺乏性貧血、葉酸和維生素B12同時(shí)缺乏性貧血
。臨床上分為營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血、惡性貧血
、藥物性巨幼細(xì)胞性貧血
。在我國(guó)
，本病的發(fā)生以葉酸缺乏多見(jiàn)，維生素B12缺乏者少見(jiàn)
，惡性貧血罕見(jiàn)
。
葉酸由蝶啶
、對(duì)氨基苯甲酸及L-谷氨酸組成
，屬水溶性B族維生素
，富含于新鮮水果
、蔬菜、肉類(lèi)食品中，主要在十二指腸及近端空腸吸收。以下多種原因均可導(dǎo)致葉酸缺乏：①攝入減少：主要是食物加工不當(dāng)
。食物中的葉酸經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間烹煮
，可損失50%～90%。其次是偏食
，如不食肉類(lèi)或極少進(jìn)食新鮮蔬菜
；②需要量增加：嬰幼兒、生長(zhǎng)發(fā)育期青少年
、妊娠和哺乳期婦女等需要量增加而未及時(shí)補(bǔ)充
；甲狀腺功能亢進(jìn)癥
、慢性感染
、溶血性疾病
、某些皮膚病
、腫瘤等消耗性疾病患者
，葉酸的需要量也增加；③吸收障礙：腹瀉
、小腸炎癥
、腫瘤和手術(shù)及某些藥物影響葉酸的吸收
；④利用障礙：抗核苷酸合成藥物可干擾葉酸的利用
，一些先天性酶缺陷可影響葉酸的利用；⑤葉酸排出增加：血液透析
、酗酒可增加葉酸排出
。
維生素B12也屬于水溶性B族維生素
，又叫做鈷胺
。在人體內(nèi)以甲基鈷胺素形式存在于血漿
，以5-脫氧腺苷鈷胺素形式存于肝臟及其他組織。人體每日所需維生素B12主要來(lái)源于動(dòng)物肝臟
、腎臟
、肉類(lèi)
、魚(yú)、蛋及乳制品等
。維生素B12缺乏主要有以下原因：①攝人減少：完全素食者因攝入減少導(dǎo)致缺乏
；②吸收障礙：是維生素B12缺乏最常見(jiàn)的原因
，可見(jiàn)于內(nèi)因子缺乏（如惡性貧血
、胃切除等）、胃酸和胃蛋白酶缺乏
、胰蛋白酶缺乏
、腸道疾病
、藥物(如對(duì)氨基水楊酸、新霉素
、二甲雙胍、秋水仙堿和苯乙雙胍等)影響、腸道寄生蟲(chóng)或細(xì)菌大量繁殖消耗
；③利用障礙：如先天性轉(zhuǎn)鈷蛋白缺乏
。
葉酸被人體吸收后，通過(guò)一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)運(yùn)參與體內(nèi)氨基酸、嘌呤和嘧啶的代謝
，是其中重要的輔酶。葉酸缺乏時(shí)
，脫氧尿嘧啶核苷（dUMP）轉(zhuǎn)化為脫氧胸腺嘧啶核苷（dTMP）過(guò)程受阻
，導(dǎo)致染色質(zhì)疏松、斷裂
，胞核發(fā)育停滯
，細(xì)胞出現(xiàn)成熟障礙
，導(dǎo)致無(wú)效生成。患者出現(xiàn)巨幼細(xì)胞貧血
。
維生素B12缺乏時(shí)
，體內(nèi)同型（高）半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼徇^(guò)程受阻，間接阻礙了DNA的合成
，造成細(xì)胞巨幼樣變
。另一方面
，會(huì)造成神經(jīng)脫髓鞘改變
，導(dǎo)致出現(xiàn)各種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀
。
一些特殊藥物
，如甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤
、硫唑嘌呤
、阿糖胞苷
、羥基脲等，可通過(guò)多種途徑抑制細(xì)胞DNA的合成。此時(shí)盡管體內(nèi)葉酸和維生素B12不缺乏
，也可造成巨幼細(xì)胞貧血
。
一、臨床癥狀
1.癥狀：①血液系統(tǒng)表現(xiàn)：起病緩慢
，常有面色蒼白
、乏力
、耐力下降
、頭暈、頭昏
、心悸等貧血癥狀；②消化系統(tǒng)表現(xiàn)：食欲不振
、惡心、腹脹
、腹瀉或便秘
；③神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和精神癥狀：對(duì)稱(chēng)性遠(yuǎn)端肢體麻木
、深感覺(jué)障礙，共濟(jì)失調(diào)或步態(tài)不穩(wěn)
，味覺(jué)
、嗅覺(jué)降低
，視力下降
、黑蒙征
；重者可有大、小便失禁
。葉酸缺乏者有易怒
、妄想等精神癥狀
。維生素B12缺乏者有抑郁
、失眠、記憶力下降
、譫妄
、幻覺(jué)
、妄想甚至精神錯(cuò)亂
、人格變態(tài)等
。
2.體征：常有面色蒼白；口腔黏膜萎縮
，舌*萎縮、色紅，舌面呈“牛肉樣舌”
，可伴舌痛
；少數(shù)病例可出現(xiàn)錐體束征陽(yáng)性、肌張力增加、腱反射亢進(jìn)
；胃腸道黏膜萎縮
；由于營(yíng)養(yǎng)不良而發(fā)生眼瞼水腫，下肢呈壓陷性水腫
，嚴(yán)重者出現(xiàn)腹腔積液或多漿膜腔積液
，黃疸
，易感染及出血傾向；少數(shù)病例由于髓外造血而發(fā)生肝脾腫大。
3.并發(fā)癥：①心力衰竭：嚴(yán)重的貧血可使心肌缺氧而發(fā)生心力衰竭
。②出血：由血小板減少及其他凝血因子缺乏導(dǎo)致
，不少見(jiàn)。③痛風(fēng)：嚴(yán)重的巨幼細(xì)胞貧血可見(jiàn)骨髓內(nèi)無(wú)效造血引起的血細(xì)胞破壞亢進(jìn)，致使血清內(nèi)尿酸增高
，引起痛風(fēng)的發(fā)作
，但極為罕見(jiàn)。④精神異常：嚴(yán)重的巨幼細(xì)胞貧血不僅可發(fā)生外周神經(jīng)炎
，亦有發(fā)生精神異常者
。⑤溶血：部分病人可在發(fā)病過(guò)程中出現(xiàn)溶血（可能與巨大紅細(xì)胞變形運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)）
，加重貧血
。
二、實(shí)驗(yàn)室檢查
1.血象：呈大細(xì)胞正色素性貧血
，紅細(xì)胞大小不等
，以大紅細(xì)胞為主，中心淡染區(qū)消失, 有大橢圓形紅細(xì)胞
、點(diǎn)彩紅細(xì)胞等
；MCV
、MCH均增高，MCHC正常
；網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)可正常或輕度增高
；中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多
，亦可見(jiàn)巨型桿狀核粒細(xì)胞
；可見(jiàn)巨大血小板。嚴(yán)重者全血細(xì)胞減少。
2.骨髓象：骨髓增生活躍
，各系細(xì)胞均有巨幼樣變
。紅系增生活躍或明顯活躍
。各階段細(xì)胞體積均較正常增大，胞漿較胞核成熟
，即“幼核老漿”
；粒系也有巨幼變，以晚幼和桿狀核粒細(xì)胞明顯，成熟粒細(xì)胞分葉過(guò)多
；巨核細(xì)胞體積增大
，分葉過(guò)多，血小板生成障礙。骨髓鐵染色常增多
。
3.血清維生素B12測(cè)定：血清維生素B12正常值為150～664pmol/L(200～900 pg/ml)，低于74pmol/L(100pg/ml)表示有維生素B12缺乏。
4.血清葉酸及紅細(xì)胞葉酸含量測(cè)定：血清葉酸正常水平約為5.7～45.4nmol/L(2.5～20ng/ml)
。紅細(xì)胞葉酸正常范圍317.8～567.5nmol/L(140～250ng/ml)
，低于227nmol/L (100ng/ml)表示存在葉酸缺乏
。
5.內(nèi)因子抗體測(cè)定：為惡性貧血的篩選方法之一。陽(yáng)性結(jié)果者應(yīng)進(jìn)一步做維生素B12吸收試驗(yàn)
。
6.維生素B12吸收試驗(yàn)（schilling test）：可明確維生素B12缺乏是否由內(nèi)因子缺乏導(dǎo)致
，抑或與腸道菌群過(guò)量繁殖有關(guān)。
7.血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平測(cè)定：血清高半胱氨酸正常值為5～16μmol/L
，在葉酸和維生素B12缺乏時(shí)均可增高
，達(dá)50～70μmol/L
；血清甲基丙二酸僅在維生素B12缺乏時(shí)升高
，可達(dá)3500nmol/L
。
三、診斷依據(jù)
1.有缺乏葉酸或維生素B12的病史
，如攝入不足(偏食
、營(yíng)養(yǎng)不良)
，吸收障礙(胃次全切除
、嚴(yán)重胃炎)
，需要增加(如妊娠
、溶血)。
2.除一般貧血癥狀外可有舌炎
、消化道癥狀
、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征。
3.血象呈大細(xì)胞性貧血
，中性粒細(xì)胞分葉過(guò)多
，骨髓象出現(xiàn)典型巨幼樣改變
。血清維生素B12及葉酸水平減低
。
4.若無(wú)條件測(cè)血清維生素Bl2和葉酸水平，可予診斷性治療
。葉酸或維生素B12治療1周左右網(wǎng)織紅細(xì)胞上升者
，應(yīng)考慮葉酸或維生素Bl2缺乏
。
5.需除外某些藥物(如抗代謝類(lèi)藥物
、苯妥英鈉
、巴比妥鹽)的影響、紅白血病、鐵粒幼細(xì)胞貧血
、溶血性貧血及骨髓增生異常綜合征等。
四、容易誤診的疾病
1.骨髓增生異常綜合征：骨髓可見(jiàn)巨幼樣改變等病態(tài)造血現(xiàn)象
，葉酸、維生素B12水平不低
，一般抗貧血治療無(wú)效
。
2.急性紅白血病：骨髓中紅系＞50%
，且表現(xiàn)為核染色質(zhì)呈巨幼趨勢(shì)
。但同時(shí)非紅系有核細(xì)胞中原始粒細(xì)胞（或原始＋幼稚單核細(xì)胞）＞30%
。
3.有紅細(xì)胞自身抗體的疾?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。喝鐪乜贵w型自身免疫性溶血性貧血
、Evans綜合征、免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少
，不同階段的紅細(xì)胞可因抗體附著“變大”
，又有間接膽紅素增高
，少數(shù)患者尚合并內(nèi)因子抗體
，故極易與單純?nèi)~酸
、維生素B12缺乏引起的巨幼細(xì)胞貧血混淆
。其鑒別點(diǎn)是此類(lèi)患者有自身免疫病的特征，用免疫抑制劑方能顯著糾正貧血
。
4.合并高黏滯血癥的貧血如多發(fā)性骨髓瘤
，因M蛋白成分黏附紅細(xì)胞而使之呈“緡錢(qián)狀”
，血細(xì)胞自動(dòng)計(jì)數(shù)儀測(cè)出的MCV偏大，但骨髓中可見(jiàn)骨髓瘤細(xì)胞，免疫球蛋白檢測(cè)可見(jiàn)異常增高單克隆免疫球蛋白
，血清蛋白電泳可見(jiàn)M帶
。
五
、治療原則
1.病因治療：有原發(fā)病(如胃腸道疾病
、自身免疫病等)者，應(yīng)積極治療原發(fā)?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。焕^發(fā)于藥物者
，應(yīng)酌情停藥或換藥
；改正偏食及不正確的烹調(diào)習(xí)慣
。
2.補(bǔ)充缺乏的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)：①葉酸缺乏：口服葉酸
，5～10mg/次,每日3次
。胃腸道吸收不良者可肌注四氫葉酸鈣5～10mg/次
，每日1次
。用至血紅蛋白恢復(fù)正常即可停藥
，若無(wú)基礎(chǔ)疾病
，一般不需維持治療
；如同時(shí)有維生素B12缺乏，則必須同時(shí)注射維生素B12
，否則可加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷
。②維生素B12缺乏：肌注維生素B12
，100μg/次
，每日1次
，或200μg/次，隔日1次
。無(wú)吸收障礙者可口服腺苷B12
，每次500μg
，每日3次
。直至血紅蛋白恢復(fù)正常
。若有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)
，治療維持半年到l年
；惡性貧血患者
，需終生治療
。單純維生素B12缺乏者
，如單用葉酸治療會(huì)加重維生素B12缺乏
，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重
。③嚴(yán)重巨幼細(xì)胞貧血在治療過(guò)程中可能出現(xiàn)低鉀血癥
，主要由于大量血鉀進(jìn)入新生成細(xì)胞造成。尤其在老年患者
、心血管疾病患者及納差者
，應(yīng)注意及時(shí)補(bǔ)鉀
。
六
、預(yù)后
本病預(yù)后與原發(fā)病有關(guān)。多數(shù)患者在正確治療后臨床癥狀迅速改善，但神經(jīng)系統(tǒng)癥狀恢復(fù)較慢或不恢復(fù)。原發(fā)病控制較差者
，治療效果不理想
。預(yù)防應(yīng)從改善膳食結(jié)構(gòu)及糾正不良烹調(diào)習(xí)慣著手，對(duì)高危人群可予適當(dāng)干預(yù)措施
，如嬰幼兒及時(shí)添加輔食
；青少年和妊娠婦女多補(bǔ)充新鮮蔬菜，亦可口服小劑量葉酸或維生素B12預(yù)防；應(yīng)用干擾核苷酸合成藥物治療的患者
，應(yīng)同時(shí)補(bǔ)充葉酸和維生素B12
。
生物技術(shù)藥物 我國(guó)生物技術(shù)藥物發(fā)展氣勢(shì)如虹
生物技術(shù)藥物是現(xiàn)代科學(xué)中最活躍
、發(fā)展最快
、取得成果最多的領(lǐng)域
。它是指采用現(xiàn)代生物技術(shù)，借助某些微生物
、植物或動(dòng)物生產(chǎn)所需的藥品
。采用DNA重組技術(shù)或其他生物新技術(shù)研制的蛋白質(zhì)或核酸類(lèi)藥物，也稱(chēng)為生物技術(shù)藥物。
生物技術(shù)藥物主要包括多肽藥物
、蛋白質(zhì)藥物和核酸藥物。與化學(xué)合成藥物相比
，其分子質(zhì)量大
、穩(wěn)定性差
，給藥后生物利用度低
。因而，如何利用現(xiàn)代藥劑學(xué)與制劑技術(shù)制備生物技術(shù)藥物新型制劑從而保證用藥的安全
、有效
，成為生物技術(shù)藥物領(lǐng)域與藥劑學(xué)的研究熱點(diǎn)。
自20世紀(jì)80年代以來(lái)
， 生物技術(shù)藥物取得了較大進(jìn)展，成了我國(guó)發(fā)展的重點(diǎn)工程
，并已由生物制品
、生化藥物、微生物藥物逐步發(fā)展到生物工程技術(shù)藥物
。我國(guó)生物工程藥業(yè)是新興產(chǎn)業(yè)
，與發(fā)達(dá)國(guó)家有較大差距，然而產(chǎn)品的研發(fā)卻走了一段捷徑
，具有起步較快的特點(diǎn)。從1989年我國(guó)第一個(gè)生物工程藥物β－干擾素上市以來(lái)
，到2003年，我國(guó)已有重組人干擾素
、促紅細(xì)胞生成素、白細(xì)胞介素－2
、人生長(zhǎng)素
、葡激酶
、重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子
、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、人胰島素等21種基因工程藥品投入市場(chǎng)
，其中近1/3為國(guó)家創(chuàng)新藥物
，另有10多個(gè)品種在臨床研究之中
。生物技術(shù)藥物已成為藥品市場(chǎng)中一大類(lèi)重要的品種
，用于癌癥
、人類(lèi)免疫缺陷病毒性疾病、心血管疾病
、糖尿病
、貧血
、自身免疫性疾病、基因缺陷病癥和許多遺傳疾病的治療
。隨著生物工程技術(shù)的快速發(fā)展，生物制藥必將成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中增長(zhǎng)最快的部分
。
噬菌體多肽的熒光蛋白標(biāo)記體系建立方法
項(xiàng)目簡(jiǎn)介：該發(fā)明涉及一種衰老抑制基因啟動(dòng)子激活劑的篩選方法
，尤其是Klotho基因啟動(dòng)子激活劑的篩選方法
，屬于分子藥理學(xué)技術(shù)領(lǐng)域
。該發(fā)明的篩選方法采取將Klotho基因啟動(dòng)子與報(bào)告基因連接，然后將連接后的基因轉(zhuǎn)染哺乳動(dòng)物細(xì)胞形成穩(wěn)定細(xì)胞株
，再向穩(wěn)定細(xì)胞株中加入氧化劑
，建立衰老細(xì)胞模型
，隨后加入待篩選的中藥提取物
，測(cè)定報(bào)告基因的表達(dá)水平，評(píng)估中藥的生物活性
，將生物活性高的中藥提取物分離成單個(gè)化合物
，得到Klotho基因啟動(dòng)子激活劑
。是一種靈敏、能夠適用于高通量Klotho基因啟動(dòng)子激活劑的篩選方法
。
用表位多肽誘導(dǎo)/制備表位特異性的單克隆抗體方法
項(xiàng)目簡(jiǎn)介：該發(fā)明屬于生物工程技術(shù)領(lǐng)域
，該發(fā)明首先人工合成帶有天然蛋白或基因重組蛋白上的特定表位的表位多肽
；其一個(gè)或多個(gè)表位經(jīng)常是以重復(fù)的形式出現(xiàn)在人工合成的多肽（即表位多肽上
；其表位多肽耦聯(lián)到載體蛋白或載體多肽上
；其表位多肽的耦聯(lián)物配以適合的佐劑免疫動(dòng)物；采用常規(guī)的細(xì)胞融合技術(shù)制備雜交瘤。該發(fā)明能夠在沒(méi)有天然蛋白或基因重組的蛋白的條件下
，高效地直接誘導(dǎo)/制備出預(yù)先確定的表位特異性單克隆抗體
。
殼寡糖及其衍生物作為抗HIV-1多肽藥物載體應(yīng)用
項(xiàng)目簡(jiǎn)介：該發(fā)明在于提供殼寡糖及其衍生物作為抗HIV-1多肽藥物載體的應(yīng)用
。殼寡糖是利用殼聚糖為原料
，通過(guò)生物工程技術(shù)降解制備獲得的2～20個(gè)氨基葡萄糖連接而成的低聚氨基葡萄糖，有增強(qiáng)免疫力
、降低血脂血糖、防控癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移
、抑制細(xì)胞老化等重要作用。殼寡糖作為多肽藥物載體
，可增加低吸收率的多肽藥物的生物利用率；控制多肽藥物的釋放
