抗肝纖維化藥研發(fā)機(jī)遇與挑戰(zhàn)共存

抗肝纖維化藥研發(fā)機(jī)遇與挑戰(zhàn)共存

肝纖維化是各種慢性肝臟疾病的共同終末途徑，去除根本的致病原因被一致認(rèn)為是最為有效的治療手段，如對(duì)酒精性肝炎患者勸導(dǎo)其戒酒，對(duì)血色素沉著性肝炎患者降低血漿中過高的鐵或銅含量，對(duì)病毒性肝炎患者則采用抗病毒治療等等。目前，對(duì)晚期肝纖維化和肝硬化惟一真正有效的治療方法是肝臟移植，然而，肝臟移植會(huì)導(dǎo)致高風(fēng)險(xiǎn)的術(shù)后并發(fā)癥。因此，在肝纖維化早期對(duì)患者進(jìn)行抗纖維化的藥物治療是目前最為提倡的一種治療手段。

抗炎藥

肝臟炎癥與肝纖維化的進(jìn)程相關(guān)，炎性細(xì)胞如中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞被證實(shí)能加速纖維化形成。因此，抗炎治療正成為抗纖維化研究的熱點(diǎn)。

臨床上糖皮質(zhì)激素已經(jīng)被用于治療自身免疫性肝炎；植物提取物秋水仙堿在與熊脫氧膽酸或甲氨喋啶合用治療肝硬化患者的過程中，也顯示出具有一定治療效果。此外，將其他抗炎藥物與馬洛替酯、奧曲肽和白介素-1受體拮抗劑合用也表現(xiàn)出可喜的治療效果。

抗氧化劑

激活的炎性細(xì)胞（枯否細(xì)胞）和受損的肝細(xì)胞在誘導(dǎo)肝臟星狀細(xì)胞（HSC）活化方面起著非常重要的作用，其中釋放的氧化應(yīng)激產(chǎn)物是HSC活化的重要誘導(dǎo)刺激物。因此，抗氧化治療作為一種可行的治療手段正被廣泛地進(jìn)行研究。

維生素E，在鐵超載大鼠肝纖維化模型中能降低HSC活化標(biāo)志物α-SMA的表達(dá)；在四氯化碳誘導(dǎo)肝纖維化模型中能降低活化HSC分泌單核細(xì)胞趨化因子，減少脂質(zhì)過氧化和HSC激活，并且在部分肝切除術(shù)后可促進(jìn)肝臟再生。多不飽和磷脂膽堿（一種從大豆中提取的多不飽和混合物）在治療氧化應(yīng)激誘導(dǎo)肝纖維化方面也表現(xiàn)出積極的效果，在乙醇誘導(dǎo)狒狒和四氯化碳誘導(dǎo)大鼠肝纖維化實(shí)驗(yàn)中，該提取物可降低脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物4-羥基壬烯醛（HNE）和F2-異前列烷的水平。進(jìn)一步研究證實(shí)，其治療效果可能與抑制低密度脂蛋白氧化反應(yīng)有關(guān)。其他一些抗氧化劑，如水飛薊素、N-乙酰半胱氨酸和S-腺苷-L-甲硫氨酸也都可以抑制HSC激活、增殖及膠原合成。

細(xì)胞因子及影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物

大量細(xì)胞因子和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被證實(shí)參與了肝纖維化的形成及發(fā)展，并由此建立了作用于這些通路的各種特異性靶點(diǎn)信號(hào)分子的治療手段。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）是目前已知的最強(qiáng)的促纖維化細(xì)胞因子，同時(shí)也是HSC的強(qiáng)激活劑。有研究使用可溶性和功能結(jié)構(gòu)域敲除的TGF-βⅡ型受體分子治療動(dòng)物的肝纖維化模型，發(fā)現(xiàn)其能抑制HSC活化，減少信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smad2磷酸化和α1(Ⅰ)膠原基因表達(dá)，降低膠原生成和積聚。其他細(xì)胞因子，如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、干擾素-γ(IFN-γ)以及細(xì)胞因子抑制劑如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體抑制劑和各種蛋白激酶抑制劑等均被報(bào)道具有一定程度的抗纖維化效應(yīng)。

作用于細(xì)胞外基質(zhì)

正常肝臟內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解處于動(dòng)態(tài)平衡中，蛋白酶MMPs（包括基質(zhì)金屬蛋白酶、間質(zhì)膠原酶、間質(zhì)溶解酶、金屬彈性蛋白酶等）負(fù)責(zé)降解細(xì)胞外基質(zhì)，經(jīng)蛋白水解激活。而金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）可特異性阻斷其激活。在病理?xiàng)l件下，金屬蛋白酶表達(dá)降低以及組織抑制劑合成增加會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)聚集，從而形成肝纖維化。同時(shí)，TIMP-1還可以作為活化HSC的抗凋亡因子，維持HSC致纖維化活性。因此，抑制TIMPs合成和促進(jìn)MMPs分泌已經(jīng)被作為抗纖維化藥物治療的研究靶點(diǎn)。

促HSC凋亡藥物

HSC不僅合成分泌膠原纖維、MMPs和TIMPs，而且還分泌釋放多種細(xì)胞因子加速纖維化形成，是肝纖維化產(chǎn)生及發(fā)展的最主要效應(yīng)細(xì)胞。因此，如何安全有效地促進(jìn)HSC凋亡已成為抗纖維化藥物治療的重要靶點(diǎn)。

有研究發(fā)現(xiàn)，抑制HSC內(nèi)小分子GTP酶Rho不僅可以阻斷HSC的活化和膠原產(chǎn)生，還可以促進(jìn)DNA斷裂并激活caspase-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。使用柳氮磺吡啶（IκB激酶抑制劑）可降低I型前膠原和TIMP-1的mRNA表達(dá)，并通過JNK依賴機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

中藥有效成分

在我國及其他亞洲國家，使用傳統(tǒng)中草藥治療肝臟疾病已經(jīng)有很長(zhǎng)的歷史。近年來，越來越多的研究者開始致力于開發(fā)中草藥中的有效成分（單體或復(fù)方），以改善和治療肝纖維化癥狀。目前已知的幾種具有減少肝臟膠原沉積，促進(jìn)膠原降解，減輕肝臟炎癥或促進(jìn)肝細(xì)胞再生的中藥成分，包括甘草甜素、氧化苦參堿、漢防己甲素、大黃素、?；撬帷⒌误wIH764-3及丹酚酸A、蟲草菌絲，以及日本草藥提取物小柴胡湯(TJ-9)等。

基于肝纖維化是一種慢性持續(xù)性病理過程，抗纖維化藥物必須滿足以下兩點(diǎn)：可進(jìn)行長(zhǎng)期和多種藥物的配伍給藥，并且在治療過程中患者可以耐受其副反應(yīng)；肝內(nèi)藥物的活性成分要達(dá)到足夠濃度，能作用于某些細(xì)胞的特異性靶點(diǎn)。然而，在動(dòng)物模型中被證明有效的藥物用于人體則收效甚微。其原因可能是：首先，在動(dòng)物模型中，用于誘導(dǎo)組織損傷和纖維化生成的毒劑在人體慢性肝病中并不存在；其次，在模型中肝纖維化和肝硬化在4~8周即可形成，而在人體內(nèi)則需15~30年才能形成可檢測(cè)到的瘢痕。這些目前尚未解決的難題對(duì)研究人員來說是機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，隨著對(duì)肝纖維化形成機(jī)制越來越深入的認(rèn)識(shí)以及研究手段的逐步完善，抗纖維化藥物的開發(fā)與生產(chǎn)絕非遙不可及的夢(mèng)。

肝硬化的治療方法有哪些？

一、一般治療：
1.休息肝功能代償者，宜適當(dāng)減少活動(dòng)，失代償期患者應(yīng)以臥床休息為主
2.飲食：以易消化、富營養(yǎng)飲食為宜，適當(dāng)高蛋白、高糖、低脂，有肝性腦病時(shí)，應(yīng)限制蛋白，每日（0.5～1.0）g/(kg/d)。避免食用刺激性及質(zhì)硬食物，以防止食管靜脈曲張破裂出血。有腹水及水腫時(shí)，應(yīng)限鈉和水的攝入。
3.支持療法二、藥物治療目前無特效藥，不宜濫用藥物，否則，將加重肝臟負(fù)擔(dān)而適得其反。
1.補(bǔ)充維生素：適當(dāng)補(bǔ)充VitB1、B2、C、B6,煙酸，葉酸，B12,A,D及K等
2.抗肝纖維化藥物，現(xiàn)臨床使用尚少，多應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，如秋水仙堿，D-青霉胺。另外一些中藥如丹參、冬蟲夏草有明顯的抗纖維化作用
3.保護(hù)肝細(xì)胞、促肝細(xì)胞再生、防止肝細(xì)胞壞死的藥物：肝太樂、益肝靈；另肌苷、三磷酸胞苷、肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、維生素E等有抗肝細(xì)胞壞死、促肝細(xì)胞再生作用。
4.中藥治療。三、肝硬化并發(fā)癥的治療
1.腹水的治療：
（1）限制鈉和水的攝入。每日攝入氯化鈉不超過2g為宜，每日水的攝入量應(yīng)不超過1000ml。
（2）利尿劑：?jiǎn)为?dú)使用或聯(lián)合應(yīng)用。常用的利尿劑有雙氫克尿塞、氨苯喋啶、速尿口服或肌注或緩慢靜注。也可用利尿酸鈉50mg與5%GS20ml-40ml靜滴。安體舒通系抗醛固酮保鉀利尿劑。應(yīng)用利尿劑應(yīng)排鉀與保鉀聯(lián)合使用，交替和間斷應(yīng)用效果較好。
（3）提高血漿膠體滲透壓、擴(kuò)容：人血白蛋白，也可輸血漿或新鮮全血，提高血漿膠體滲透壓，增加循環(huán)血容量。但擴(kuò)容不宜過急，因在門脈高壓情況下，易引起食管靜脈曲張破裂出血。
（4）放腹水加靜脈輸注白蛋白治療。2.食管或胃底靜脈曲張破裂出血的治療：需急診搶救，根據(jù)患者情況可內(nèi)鏡下套匝術(shù)或硬化劑注射等治療。3.脾功能亢進(jìn)的治療：內(nèi)科保守治療效果不佳者可考慮脾栓塞術(shù)后脾切除術(shù)。
4.繼發(fā)感染的治療：根據(jù)疾病感染病因，分別應(yīng)用相應(yīng)抗生素，并加強(qiáng)支持療法。根據(jù)患者情況可選擇干細(xì)胞移植治療，可恢復(fù)肝臟功能、抗肝纖維化、提高生活質(zhì)量等。干細(xì)胞移植是肝硬化患者的希望。解放軍309醫(yī)院消化科采用外有血干細(xì)胞治療肝硬化取得了很好的療效。

肝纖維化的癥狀是什么？肝纖維化有何危害？

肝纖維化在日常生活中是比較少見的，肝纖維化是因?yàn)楦闻K內(nèi)部組織發(fā)生異常而導(dǎo)致的，肝纖維化雖然是比較少見的一種疾病，但在生活中，肝纖維化的發(fā)病率卻在慢慢的上升，所以在日常生活中，我們也注意好好保養(yǎng)自己。那么肝纖維化的癥狀是什么？肝纖維化有何危害？
1、肝纖維化有何癥狀
1、疲倦無力
此為肝纖維早期常見癥狀之一。
2、食欲減退有時(shí)伴有惡心、嘔吐
多由慢性肝炎肝臟損害時(shí)胃腸道分泌與吸收功能紊亂所致。
3、慢性消化不良癥狀
進(jìn)食后上腹部飽脹、便秘或腹瀉、肝區(qū)隱痛等。
4、出現(xiàn)慢性胃炎癥狀
反酸、噯氣、上腹部隱痛及上腹飽脹等胃部癥狀。
5、出血癥狀
鼻衄、牙齦出血、皮膚和粘膜有紫斑或出血點(diǎn)，女性常有月經(jīng)過多。
2、肝纖維化有何危害
1、由于肝組織結(jié)構(gòu)的破壞，使肝內(nèi)血管受壓扭曲、閉鎖或動(dòng)脈與靜脈之間出現(xiàn)“短路”吻合，造成門靜脈系統(tǒng)血管阻力增大，形成門靜脈高壓，導(dǎo)致脾腫大、腹水生成和胃底食管靜脈曲張，有上消化道曲張靜脈破裂出血的潛在危險(xiǎn)。
2、正常肝細(xì)胞之間的血液微循環(huán)通道因纖維組織成分的沉積而造成循環(huán)障礙，影響肝細(xì)胞的血液供應(yīng)，使因炎癥受損的肝細(xì)胞不易修復(fù)甚至加重?fù)p傷，直至功能正常的肝細(xì)胞愈來愈少，最后導(dǎo)致肝功能衰竭。兩大危害都是致命的。
小編有話說：通過以上的介紹，相信大家對(duì)肝纖維化也有所了解。當(dāng)出現(xiàn)肝纖維化時(shí)，要及時(shí)治療，才能避免造成嚴(yán)重的后果。
3、肝纖維化要怎么辦
一般治療有病因治療，基因治療，飲食治療，中藥治療，抗纖維化治療。當(dāng)然也包括心理治療，所以要針對(duì)病因預(yù)防和治療肝纖維化。
對(duì)病毒性肝炎，抗病毒治療是關(guān)鍵，同時(shí)還要進(jìn)行抗纖維化治療。酒精性肝炎患者，最重要的是不喝酒，而不是藥物治療，只要不喝酒，肝纖維化就可以減輕、好轉(zhuǎn)。對(duì)脂肪性肝炎患者，要建議他控制飲食，積極運(yùn)動(dòng)，而不是吃藥。藥物性肝炎患者關(guān)鍵是停藥。
另外，在臨床上，有抗肝纖維化療效的藥物主要為α干擾素、拉米夫定和阿德福韋。臨床研究顯示α干擾素對(duì)在治療后能產(chǎn)生持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的丙型肝炎患者來說可以減輕其肝纖維化的程度。干擾素和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用能清除半數(shù)以上丙型肝炎病毒，抗病毒治療也能改善肝纖維化進(jìn)程，并可能逆轉(zhuǎn)肝硬化。但需要患者針對(duì)確切病因謹(jǐn)遵醫(yī)囑服用藥物，不可擅自服用藥物,否則容易損傷肝臟。
肝纖維化患者肝臟代償功能減退，并發(fā)腹水或感染時(shí)應(yīng)絕對(duì)臥床休息。在代償功能充沛、病情穩(wěn)定期可做些輕松工作或適當(dāng)活動(dòng)，進(jìn)行有益的體育鍛煉，如散步、保健操、太極等?；顒?dòng)量以不疲憊為度。

科學(xué)家揭示肝硬化細(xì)胞水平發(fā)病機(jī)制 |“小柯”論文速遞

“小柯”是一個(gè)科學(xué)新聞寫作機(jī)器人，由中國科學(xué)報(bào)社聯(lián)合北京大學(xué)高水平科研團(tuán)隊(duì)研發(fā)而成，旨在幫助科學(xué)家以中文方式快速獲取全球高水平英文論文發(fā)布的最新科研進(jìn)展。
《自然》
● 科學(xué)家揭示肝硬化細(xì)胞水平發(fā)病機(jī)制
英國愛丁堡大學(xué)炎癥研究中心N. C. Henderson和P. Ramachandran研究組合作發(fā)現(xiàn)在單細(xì)胞水平上肝硬化的纖維化生態(tài)位。相關(guān)論文2019年10月9日在線發(fā)表于《自然》。
為了獲得細(xì)胞水平的直接相關(guān)的發(fā)病機(jī)制，并為治療設(shè)計(jì)提供依據(jù)，他們分析了超過100,000個(gè)人類單細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組，從而得出了健康和肝硬化人類肝臟中存在的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞類型的分子定義。
他們發(fā)現(xiàn)了一種新型的與疤痕相關(guān)的TREM2+CD9+巨噬細(xì)胞亞群，該亞群在肝纖維化中擴(kuò)展，從循環(huán)單核細(xì)胞分化，并且具有促纖維化作用。他們還定義了新型ACKR1+和PLVAP+內(nèi)皮細(xì)胞，它們?cè)诟斡不袛U(kuò)展，在形態(tài)構(gòu)造上受疤痕限制并增強(qiáng)白細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)。
新型疤痕相關(guān)巨噬細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞與PDGFRα+膠原生成間充質(zhì)細(xì)胞之間相互作用的多譜系配體-受體模型揭示了包括TNFRSF12A，PDGFR和NOTCH信號(hào)傳導(dǎo)在內(nèi)的幾種促纖維化途徑的疤痕內(nèi)活性。
他們的工作在單細(xì)胞水平上剖析了未曾被預(yù)料的人體器官纖維化的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)，并提供了發(fā)現(xiàn)肝硬化合理治療目標(biāo)所需的概念框架。
據(jù)悉，目前尚無有效的抗肝纖維化療法治療肝硬化，肝硬化是全世界的主要?dú)⑹帧?br>相關(guān)論文信息：
● 研究解碼胎兒肝臟造血功能
劍橋大學(xué)Sam Behjati、Elisa Laurenti、Sarah A. Teichmann 和英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)Muzlifah Haniffa研究組合作解碼了人類胎兒肝臟造血功能。 這一研究成果在線發(fā)表在2019年10月9號(hào)的《自然》上。
研究人員對(duì)約140,000個(gè)肝臟和74,000個(gè)皮膚以及腎臟和卵黃囊細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，確定了人類血液和免疫細(xì)胞在發(fā)育過程中的組成。
研究者從造血干細(xì)胞和多能祖細(xì)胞推斷分化軌跡，并評(píng)估組織微環(huán)境對(duì)血液和免疫細(xì)胞發(fā)育的影響。
研究揭示了胎兒皮膚中的生理性紅細(xì)胞生成以及卵黃囊中肥大細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞和先天性淋巴樣細(xì)胞前體的存在。
研究還證明了在妊娠過程中胎兒肝臟的造血成分發(fā)生了變化，其遠(yuǎn)離了主要的類紅細(xì)胞，同時(shí)伴隨著HSC / MPPs分化潛能的平行變化，研究人員并對(duì)此進(jìn)行了功能驗(yàn)證。
該研究揭示的胎兒肝臟造血綜合圖譜為研究?jī)嚎蒲汉兔庖呒膊√峁┝怂{(lán)圖，并為HSC / MPP的治療潛力提供了參考。
研究人員表示，胎兒肝臟中的決定性造血作用支持造血干細(xì)胞和多能祖細(xì)胞的自我更新和分化，但其在人類中的作用仍然不清楚。
相關(guān)論文信息：
● 新發(fā)現(xiàn)可作為黑色素瘤潛在療法
美國西雅圖福瑞德·哈金森癌癥中心Robert K. Bradley小組和紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Omar Abdel-Wahab小組合作，發(fā)現(xiàn)了癌癥中剪接體內(nèi)非典型BAF復(fù)合物的破壞，并基于這一機(jī)制提出了對(duì)待一類腫瘤惡化的治療方法。 這一研究成果在線發(fā)表在2019年10月9日的《自然》上。
研究人員結(jié)合泛癌剪接分析與陽性富集CRISPR篩選來優(yōu)化促進(jìn)腫瘤發(fā)生的拼接改變。
研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告說，多樣的SF3B1突變集中在對(duì)BRD9的抑制上，BRD9是最近描述的非典型BAF染色質(zhì)重塑復(fù)合體的核心組成部分，該復(fù)合體也包含GLTSCR1和GLTSCR1L57。突變體SF3B1識(shí)別BRD9內(nèi)的異常的、深內(nèi)含子分支點(diǎn)，從而誘導(dǎo)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒元件衍生的毒性外顯子的包被和隨后BRD9 mRNA的降解。
BRD9的清除引起了CTCF相關(guān)基因座上非經(jīng)典BAF的減少，并促進(jìn)了黑色素瘤的發(fā)生。BRD9是葡萄膜黑色素瘤中一種強(qiáng)有力的抑制劑，利用反義寡核苷酸或CRISPR介導(dǎo)誘變?cè)赟F3B1變異細(xì)胞中糾正BRD9 的錯(cuò)剪接可以抑制腫瘤增長(zhǎng)。
據(jù)悉，SF3B1是癌癥中最常見的突變RNA剪接因子，但對(duì)SF3B1突變促進(jìn)惡性腫瘤的機(jī)制了解甚少。
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● 癌癥中U1剪接體RNA發(fā)生高頻突變
加拿大多倫多大學(xué)Lincoln D. Stein研究組研究顯示，U1剪接體RNA在多種癌癥中發(fā)生突變。該項(xiàng)研究成果在線發(fā)表于2019年10月9日的《自然》。
他們報(bào)告了在幾種腫瘤類型中，U1 snRNA的第三個(gè)堿基處高頻出現(xiàn)的Agt;C體細(xì)胞突變。 U1的主要功能是通過堿基配對(duì)識(shí)別5C突變與肝細(xì)胞癌的酗酒和慢性淋巴細(xì)胞性白血病的侵襲性IGHV基因未突變亞型相關(guān)。
U1突變還可以使CLL患者獨(dú)立接受不良預(yù)后。他們的研究證明了剪接體RNA中最早的非編碼驅(qū)動(dòng)程序之一，揭示了癌癥中異常剪接的新機(jī)制，可能代表了新的治療靶標(biāo)。
他們的發(fā)現(xiàn)還表明，驅(qū)動(dòng)程序的發(fā)現(xiàn)應(yīng)擴(kuò)展到更廣泛的基因組區(qū)域。
據(jù)悉，癌癥是由稱為驅(qū)動(dòng)因子的基因組改變引起的。已知有數(shù)百種編碼基因的驅(qū)動(dòng)程序，但盡管進(jìn)行了深入的搜索，但迄今為止僅發(fā)現(xiàn)了少數(shù)非編碼驅(qū)動(dòng)程序。
最近注意力已經(jīng)轉(zhuǎn)移到改變的RNA剪接在癌癥中的作用。盡管僅在蛋白質(zhì)編碼剪接因子）中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致多種轉(zhuǎn)錄類型的異常剪接的驅(qū)動(dòng)子突變，但仍在多種癌癥類型中得到了證實(shí)。
相比之下，由于表征非編碼癌癥驅(qū)動(dòng)程序的綜合挑戰(zhàn)和snRNA基因的重復(fù)性，對(duì)剪接體非編碼成分，一系列小核RNA的癌癥相關(guān)改變的研究很少。
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● 非編碼RNA突變可引起Shh型髓母細(xì)胞瘤
近日，加拿大病童醫(yī)院Michael D. Taylor研究組發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性非編碼的U1-snRNA突變驅(qū)動(dòng)Shh型母細(xì)胞瘤的隱性剪接。2019年10月9日，國際知名學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了這一成果。
研究人員報(bào)道了約50％的Sonic hedgehog型髓母細(xì)胞瘤中U1剪接體小核RNA的高度復(fù)發(fā)性熱點(diǎn)突變，該突變?cè)谄渌枘讣?xì)胞瘤亞型中均不存在。
在其他36種其他腫瘤類型的2442例癌癥中，發(fā)現(xiàn)此U1-snRNA熱點(diǎn)突變小于0.1％。嬰兒Shh-MB基本上不存在這種突變，這種突變發(fā)生在97％的成年人和25％的青少年中。
U1-snRNA突變發(fā)生在5剪接位點(diǎn)結(jié)合區(qū)域，并且snRNA突變型腫瘤顯著破壞RNA剪接，并帶有過量的5隱性剪接事件。突變的U1-snRNA介導(dǎo)的可變剪接使腫瘤抑制基因失活，并激活癌基因，這是治療的新靶點(diǎn)，并造成了癌癥中非蛋白質(zhì)編碼基因的高度復(fù)發(fā)性和組織特異性突變。
據(jù)介紹，癌癥中的復(fù)發(fā)性體細(xì)胞單核苷酸變異很大程度上局限于蛋白質(zhì)編碼基因，在大多數(shù)兒童癌癥中很少見。
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《英國醫(yī)學(xué)雜志》
● 非酒精性脂肪肝與急性心肌梗死和卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性
荷蘭鹿特丹伊拉斯謨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Naveed Sattar研究小組的一項(xiàng)最新研究分析了非酒精性脂肪性肝病與急性心肌梗死和卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。相關(guān)論文2019年10月8日在線發(fā)表于《英國醫(yī)學(xué)雜志》。
研究組搜集了2015年12月31日前四個(gè)歐洲國家基于人口的電子基礎(chǔ)衛(wèi)生數(shù)據(jù)庫，其中意大利1542672人，荷蘭2225925人，西班牙5488397人，英國12695046人。對(duì)120795名確診為NAFLD或非酒精性脂肪性肝炎的患者平均隨訪了2.1-5.5年。
在校正年齡和吸煙因素后，與匹配的對(duì)照組相比，NAFLD或NASH患者的AMI風(fēng)險(xiǎn)比為1.17，卒中的綜合風(fēng)險(xiǎn)比為1.18。
而在風(fēng)險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)更為完整的組別中，在校正收縮壓、2型糖尿病、總膽固醇水平、他汀類藥物使用和高血壓等因素后，NAFLD或NASH患者的AMI的風(fēng)險(xiǎn)比為1.01，卒中的風(fēng)險(xiǎn)比為1.04。
總之，對(duì)1770萬例患者進(jìn)行常規(guī)護(hù)理，在排除心血管危險(xiǎn)因素后，NAFLD的診斷與AMI或卒中風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。NAFLD患者的成人心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估很重要，但無需以特殊方式進(jìn)行。
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● 中國科學(xué)家系統(tǒng)評(píng)價(jià)非小細(xì)胞肺癌一線治療的療效
廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院何建行教授研究組對(duì)晚期表皮生長(zhǎng)因子受體突變的非小細(xì)胞肺癌一線治療的療效和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析。這一研究成果于2019年10月7日在線發(fā)表于《英國醫(yī)學(xué)雜志》。
研究組在PubMed、Embase、Cochrane中央對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)中心和ClnicalTrials.gov等知名數(shù)據(jù)庫中檢索2019年5月20日之前符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。
入選研究均比較了晚期EGFR突變NSCLC患者一線治療中兩種以上的療法，且至少報(bào)告以下臨床結(jié)果指標(biāo)之一：無進(jìn)展生存、總生存、客觀緩解率和3級(jí)及以上不良反應(yīng)。
18項(xiàng)符合條件的試驗(yàn)包括4628例患者和12種治療方法：EGFR酪氨酸激酶抑制劑，基于培美曲塞的化療，培美曲塞游離化療以及聯(lián)合治療。
與吉非替尼+培美曲塞化療的療效相當(dāng)，奧希替尼顯示出最有利的無進(jìn)展生存期，顯著優(yōu)于達(dá)克替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺帷⑴嗝狼麨榛A(chǔ)的化療、培美曲塞游離化療、阿法替尼+西妥昔單抗和吉非替尼+培美曲塞。
奧希替尼和吉非替尼聯(lián)合以培美曲塞為基礎(chǔ)的化療在提供最佳總體生存效益方面也大致相當(dāng)。
但聯(lián)合治療引起的毒性更大，尤其是厄洛替尼+貝伐單抗，易導(dǎo)致3級(jí)以上的嚴(yán)重不良事件。
不同的EGFR-TKIs顯示出不同毒性譜。兩種最常見的EGFR突變類型的亞組分析表明，在外顯子19缺失的患者中，奧希替尼與最佳無進(jìn)展生存相關(guān)，而在Leu858Arg突變患者中，吉非替尼+培美曲塞化療與最佳無進(jìn)展生存相關(guān)。
總之，與其他一線治療相比，奧希替尼和吉非替尼+培美曲塞化療可顯著提高晚期EGFR突變的NSCLC患者的無進(jìn)展生存期和總生存期。
對(duì)于外顯子19缺失和Leu858Arg突變的患者，奧希替尼和吉非替尼+培美曲塞化療的無進(jìn)展生存最優(yōu)。
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● 慢性阻塞性肺病患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型的系統(tǒng)評(píng)價(jià)
希臘約阿尼納大學(xué)醫(yī)學(xué)院Evangelos Evangelou研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)分析和批判評(píng)價(jià)了慢性阻塞性肺病患者預(yù)后的預(yù)測(cè)模型。這一研究成果于2019年10月4日在線發(fā)表于《英國醫(yī)學(xué)雜志》。
研究組系統(tǒng)搜索了228篇符合條件的文獻(xiàn)，描述了408個(gè)預(yù)后模型的開發(fā)，38個(gè)模型的外部驗(yàn)證，以及20個(gè)針對(duì)COPD以外疾病預(yù)后模型的驗(yàn)證。
408個(gè)預(yù)后模型建立于三個(gè)臨床環(huán)境：239個(gè)針對(duì)門診患者，155個(gè)針對(duì)住院患者，14個(gè)針對(duì)急診患者。
這408個(gè)預(yù)后模型中，最普遍的終點(diǎn)是死亡率、COPD急性加重和再次住院的風(fēng)險(xiǎn)。
總體來說，最常用的預(yù)測(cè)因素是年齡、一秒用力呼氣量、性別、體重指數(shù)和吸煙。在408個(gè)預(yù)后模型中，100個(gè)得到了內(nèi)部驗(yàn)證，91個(gè)檢測(cè)了校準(zhǔn)開發(fā)模型。
286個(gè)模型無法展示，只有56個(gè)模型可通過完整方程式展示。C統(tǒng)計(jì)模型可對(duì)311個(gè)模型進(jìn)行判別。
38個(gè)模型進(jìn)行了外部驗(yàn)證，但其中只有12個(gè)由一個(gè)完全獨(dú)立的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行驗(yàn)證。只有7個(gè)預(yù)后模型的總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。
總之，該研究對(duì)COPD患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型進(jìn)行了詳細(xì)的描繪和評(píng)估，發(fā)現(xiàn)它們的開發(fā)過程存在一些方法上的缺陷，且外部驗(yàn)證率較低。
未來的研究應(yīng)著眼于通過更新和外部驗(yàn)證來對(duì)現(xiàn)有的這些模型進(jìn)行改進(jìn)，并在臨床實(shí)踐中對(duì)它們的安全性、臨床有效性和成本效益進(jìn)行評(píng)估。
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