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美發(fā)現(xiàn)研發(fā)新抗生素的新方法

醫(yī)案日記 2023-06-19 20:32:56

美發(fā)現(xiàn)研發(fā)新抗生素的新方法

據(jù)中國(guó)醫(yī)藥報(bào)訊 在研究自然界用于合成天然物質(zhì)的一類酶時(shí)

,來(lái)自美國(guó)威斯康星-麥迪遜大學(xué)的一個(gè)研究組發(fā)現(xiàn)了一種可用來(lái)制造出新的抗生素藥物前體的方法。

在9月1日出版的《科學(xué)》雜志上

,該大學(xué)Jon S.Thorson教授的研究論文報(bào)告了其所領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)的
,一個(gè)可以產(chǎn)生有潛力解決頑固的抗生素耐藥性感染的新物質(zhì)的方法。這項(xiàng)研究為天然產(chǎn)物藥物的研究與合成提供了新的思路

自然界中,植物和其他生物如細(xì)菌能夠產(chǎn)生出許多可治療人類疾病的化合物

。其中一些天然產(chǎn)物是戰(zhàn)勝癌癥和頑固感染的重要藥物來(lái)源
。這些產(chǎn)物的其中一些關(guān)鍵化學(xué)組分是天然糖——它常常決定著化合物生物活性。多年來(lái)
,研究人員通過(guò)修飾這些天然糖結(jié)構(gòu)從而開(kāi)發(fā)出具有不同抗病特性的化合物
。但是在大多數(shù)情況下,研究人員要改造糖分子
、使其成為具有醫(yī)用價(jià)值的物質(zhì)并不容易?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">,F(xiàn)在
,Thorson和他的華人同事張常勝等人發(fā)明了一種新方法
,該方法能使人類更容易地從糖中產(chǎn)生各種具有特定生物活性天然藥物。目前
,研究人員已經(jīng)通過(guò)這種方法合成70多個(gè)Calicheamicin變異體。Calicheamicin是一種抗腫瘤藥物
,是萬(wàn)古霉素的新型類似物

此前,研究人員發(fā)現(xiàn)一類叫做糖基轉(zhuǎn)移酶的關(guān)鍵酶可能具有從大量的糖獲得糖基的能力

。Thorson還通過(guò)利用一種叫做“糖類隨機(jī)化”(Glycorandomization)的技術(shù)增加了這種糖基轉(zhuǎn)移酶的催化彈性。但是
,這種方法常常需要另外合成外源的糖贈(zèng)體(產(chǎn)生糖基的化合物分子)

在這項(xiàng)研究中,研究組發(fā)現(xiàn)這種酶能夠以一種非常靈活的方式來(lái)修飾天然產(chǎn)物

,即這種酶的催化能力能夠被逆轉(zhuǎn),使它能通過(guò)一步反應(yīng)將一個(gè)天然產(chǎn)物上的糖基轉(zhuǎn)移到另外的分子上
。研究人員可以利用這種酶來(lái)獲得天然分子上的糖基
。這種方法使合成外源糖贈(zèng)體變得不必要了。

這個(gè)新發(fā)現(xiàn)還能用于研發(fā)天然藥物以外的領(lǐng)域

,因?yàn)檫@類的糖轉(zhuǎn)移酶在生物學(xué)中還起到其他許多功能。這個(gè)新發(fā)現(xiàn)意味著現(xiàn)在已經(jīng)有可能改變
,人類目前最常使用的一些化合物的分子特征
,從而創(chuàng)造出成千上萬(wàn)個(gè)能用于篩選有治病潛力分子的新化合物。此外
,產(chǎn)生這些新化合物所需的技術(shù)非常簡(jiǎn)單
,并且有繼續(xù)改進(jìn)的潛力——這使它對(duì)醫(yī)藥工業(yè)更具吸引力

刊登在8月的《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),醫(yī)院急救室中導(dǎo)致患者產(chǎn)生皮膚和軟組織感染的細(xì)菌群有59%對(duì)目前使用的抗生素產(chǎn)生耐藥性

。這使得人們對(duì)新藥出現(xiàn)的需求很迫切——需要不斷有新抗生素作為備用藥品來(lái)抵抗對(duì)現(xiàn)有藥物產(chǎn)生抗性的細(xì)菌
。研究人員發(fā)現(xiàn)的這種新合成方法可能會(huì)在人類抵抗抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的戰(zhàn)役中起到重要作用。

海洋細(xì)菌為開(kāi)發(fā)新抗生素帶來(lái)希望

今也談?wù)?div id="m50uktp" class="box-center"> ,古也談?wù)?div id="m50uktp" class="box-center"> 。這里是一手查舊賬一手翻新聞的深空小編。今天天氣不錯(cuò)

,正適合讀讀最新資訊放松一下。不讓大家久等了
,下面馬上進(jìn)入正題吧

由德國(guó)耶拿大學(xué)牽頭的國(guó)際團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室成功培養(yǎng)了數(shù)十種迄今為止被忽視的海洋細(xì)菌,初步的生物信息學(xué)分析和細(xì)胞生物學(xué)觀察表明
,可能產(chǎn)生新的抗生素
。相關(guān)研究已發(fā)表在《自然·微生物學(xué)》雜志上。
臨床上所有的抗生素中
,約四分之三是由天然細(xì)菌產(chǎn)生。當(dāng)今可用的抗生素正在失去作用
,越來(lái)越多的病原體對(duì)其產(chǎn)生抗藥性
,迫切需要研發(fā)新的抗生素。但是
,目前只有不到1%的已知細(xì)菌可用于藥物候選,其余99%被認(rèn)為是未經(jīng)探索的

產(chǎn)生抗生素的能力不均勻地分布在細(xì)菌之間
。耶拿大學(xué)微生物學(xué)家克里斯蒂安·喬格勒說(shuō),首先
,它可以在生活方式復(fù)雜、細(xì)胞生物學(xué)和基因組龐大的微生物中發(fā)現(xiàn)
。這類生物體會(huì)產(chǎn)生抗生素化合物
,并將其用于營(yíng)養(yǎng)和生境中以對(duì)抗其他細(xì)菌。
有針對(duì)性地培養(yǎng)潛在的可產(chǎn)生抗生素的細(xì)菌正是喬格勒教授及其團(tuán)隊(duì)所做的
。他們通過(guò)潛水員和潛水機(jī)器人,在海中10個(gè)地點(diǎn)搜索了所謂的浮游菌
。喬格勒說(shuō):“我們知道
,浮游菌與其他微生物一起生活在群落中,并與它們競(jìng)爭(zhēng)棲息地和養(yǎng)分
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!睆牡刂泻!⒈焙?div id="4qifd00" class="flower right">
、波羅的海
、黑海、大西洋
、太平洋和北冰洋的樣本中,他們找到了79種新的浮游生物
,共同構(gòu)成了31個(gè)新屬和65個(gè)新物種

為了表征新獲得的純培養(yǎng)物,研究人員使用了生物信息學(xué)和顯微鏡方法
。參與研究的韋根博士說(shuō),生物信息學(xué)分析是全面的
,是微生物生活方式復(fù)雜性的量度
,因此是抗生素產(chǎn)生的另一個(gè)指標(biāo)。這些分析的結(jié)果表明
,新發(fā)現(xiàn)的海洋浮游生物具有異常復(fù)雜的生活方式,并具有產(chǎn)生新抗生素的潛力

一些生物信息學(xué)分析已經(jīng)由研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)
。例如,他們研究了分離的浮游菌的細(xì)胞生物學(xué)
。喬格勒教授說(shuō):“它們的分裂與所有關(guān)鍵病原菌完全不同
。”這項(xiàng)工作還顯示了細(xì)菌細(xì)胞分裂的新機(jī)制
。然而最重要的是,這項(xiàng)研究表明
,即使是所謂的“不可培養(yǎng)的”細(xì)菌也可以在純培養(yǎng)物中獲得并鑒定

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人們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)有些抗生素通過(guò)阻斷細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成

解析: (1)甲試管中DNA為模板

,核糖核苷酸為原料
,生成物必然是RNA,說(shuō)明模擬的是轉(zhuǎn)錄過(guò)程
。乙試管中有mRNA,原料為氨基酸
,說(shuō)明模擬的是翻譯過(guò)程
。(2)翻譯過(guò)程需要mRNA、氨基酸
、酶、ATP還需要運(yùn)載工具tRNA
,場(chǎng)所是核糖體
。(3)要探究這種抗生素能否阻斷細(xì)菌DNA和人體DNA的轉(zhuǎn)錄過(guò)程,需要設(shè)置對(duì)照實(shí)驗(yàn)
,實(shí)驗(yàn)變量為抗生素的有無(wú)
,而觀察指標(biāo)為是否有RNA生成
。因要探究抗生素對(duì)人體DNA和細(xì)菌DNA轉(zhuǎn)錄的影響
,故需有兩組對(duì)照。 答案: (1)轉(zhuǎn)錄 翻譯 (2)tRNA 核糖體 (3)第二步:向A試管滴加適量一定濃度的抗生素水溶液
,B試管中滴加等量的蒸餾水
,同時(shí)A
、B試管中加入等量相同的細(xì)菌DNA
;向C試管滴加適量一定濃度的抗生素水溶液,D組滴加等量的蒸餾水
,同時(shí)C
、D試管中加入等量相同的人體DNA 第三步:把A
、B
、C、D 4支試管在相同且適宜的條件下培養(yǎng)一段時(shí)間后
,檢測(cè)4支試管中有無(wú)RNA的生成 (4)4 A試管中無(wú)RNA生成
,B試管中有RNA生成
,C
、D試管中均有RNA生成

細(xì)菌抗藥性成隱憂 中研院研發(fā)新型抗生素

細(xì)菌抗藥性成隱憂 中研院研發(fā)新型抗生素

這幾年,因人類長(zhǎng)期不當(dāng)?shù)厥褂每股?div id="d48novz" class="flower left">

,加上地球暖化與全球化
,使得細(xì)菌產(chǎn)生抗藥性的狀況日趨嚴(yán)重,在缺乏有效治療的情況下
,抗藥性細(xì)菌儼然對(duì)人類健康形成重大的威脅
。因此,研發(fā)新型的抗生素以對(duì)付抗藥性細(xì)菌
,是人類目前亟需努力的方向

轉(zhuǎn)糖酶其特性適合作抗細(xì)菌標(biāo)的

中央研究院表示

,天然物一向是抑菌劑的重要來(lái)源之一
。在目前使用的抗生素中,有些抗生素的作用是為阻止細(xì)菌的細(xì)胞壁合成
;雖然「轉(zhuǎn)勝肽酶」的抗生素在過(guò)去已有顯著的進(jìn)展
,但目前可以抑制「轉(zhuǎn)糖酶」的化學(xué)分子卻是少之又少
,且都尚未能發(fā)展成可供人類使用的抗生素
。因「轉(zhuǎn)糖酶」具容易與小分子接觸的特性,同時(shí)也是細(xì)菌合成細(xì)胞壁時(shí)不可或缺的要素
,非常適合作為對(duì)抗細(xì)菌的標(biāo)的

對(duì)抗細(xì)菌有解  4 天然物分子可有效抑制抗藥性

為了尋找新的細(xì)菌轉(zhuǎn)糖酶抑制分子

,中央研究院吳韋伸博士生研發(fā)出采用親和性分離的新型高效能篩選平臺(tái)
,透過(guò)這項(xiàng)技術(shù),可以快速且高效率地分離并純化出細(xì)菌轉(zhuǎn)糖酶的抑制分子
。經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定后
,篩選出4種天然物分子
,可有效抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)糖酶
,未來(lái)可望進(jìn)一步打造為新型的抗生素。此研究更于近日發(fā)表于《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)期刊》(Journal of the American Chemical Society)

發(fā)展更有效抗生素 抗菌成功指日可待

研究團(tuán)隊(duì)表示

,4種天然物分子不僅能夠抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)糖酶,更具有廣泛的抑菌效果
,尤其是可以成功抑制抗藥性葡萄球菌與抗藥性腸球菌的生長(zhǎng);除此之外
,其中一種分子更對(duì)大部分的革蘭氏陰性菌均能有效地抑制其生長(zhǎng)
。目前也已與其他實(shí)驗(yàn)室合作,測(cè)試相關(guān)分子對(duì)不同臨床抗藥性菌株的效果
,并計(jì)畫以這些分子與細(xì)菌轉(zhuǎn)糖酶結(jié)合的結(jié)構(gòu),發(fā)展更有效的抗生素。

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道高一尺,魔高一丈:(七)抗生素的黃金時(shí)代消逝的太快

青霉素對(duì)大部分細(xì)菌的作用還是很明顯的

,但對(duì)很少一些細(xì)菌的療效還是不明顯,比如分枝桿菌


瓦克斯曼摒棄了靠碰運(yùn)氣發(fā)現(xiàn)抗生素的投機(jī)取巧的方法
,開(kāi)始從土壤中篩選成千上萬(wàn)種微生物,進(jìn)行有目的地尋找抗生素
。1942年他給抗生素下了一個(gè)定義。1944年
,他終于發(fā)現(xiàn)了一種灰色的鏈霉菌產(chǎn)生的一種新抗生素——鏈霉素
。它成為了青霉素的一種理想補(bǔ)充品,它可以覆蓋青霉素覆蓋不到的菌種
,比如結(jié)核菌
,它對(duì)結(jié)核的療效就非常顯著
,并成功改變了結(jié)核的預(yù)后
,同時(shí)也徹底終結(jié),只有臥床靜養(yǎng)和支持治療的結(jié)核治療時(shí)代
。因?yàn)檫@一重要的貢獻(xiàn)
,他獲得了1952年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

瓦克斯曼的成功讓人們看到了開(kāi)發(fā)抗生素的新領(lǐng)域
,于是大規(guī)模篩選抗生素的時(shí)代到來(lái)了。全世界火爆的熱情
,讓人類的抗生素種類越來(lái)越豐富
。人們相繼發(fā)現(xiàn)金霉素(1947)、氯霉素(1948)
、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)
、紅霉素(1952)
、卡那霉素(1958)。也就是在卡那霉素被發(fā)現(xiàn)的同年,席漢開(kāi)辟了人工半合成青霉素之路
,1961年亞伯拉罕又從頭孢霉菌的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了“頭孢菌素C
,后來(lái)人們慢慢發(fā)現(xiàn)通過(guò)改造這種化合物的結(jié)構(gòu)
,可以產(chǎn)生更加平穩(wěn)的藥效和更小的副作用
,于是在接下來(lái)的幾十年里二代三代四代頭孢被相繼開(kāi)發(fā)應(yīng)用。

人們發(fā)現(xiàn)了青霉素和鏈霉素之后
,本以為可以對(duì)細(xì)菌完成一次徹底的摧毀式反擊
,可是沒(méi)想到人們的春秋大夢(mèng)做的似乎還太早了一點(diǎn)


青霉素是1943年大規(guī)模應(yīng)用的
,但是到了1945年就出現(xiàn)了耐藥性。慢慢的人們找到了青霉素的耐藥菌株
,一研究發(fā)現(xiàn)這些細(xì)菌聰明的進(jìn)化出一種可以將青霉素分解的酶
,于是我們又在1959年發(fā)明出了一種耐青霉素酶的新型青霉素,叫做甲氧西林
?div id="m50uktp" class="box-center"> ?蓛赡旰蟮?961年
,細(xì)菌們又產(chǎn)生了一個(gè)新的品種
,叫做耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)。無(wú)奈之下我們又在1972年發(fā)明了萬(wàn)古霉素
,用以對(duì)抗這種耐藥性
。可是到了1988年
,也就是16年后又出現(xiàn)了耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌了。而在1985年發(fā)明的亞胺培南
,也在13年后的1998年遇到耐藥性
。人類最新的在2003年應(yīng)用的達(dá)托霉素,也在一年后遇到了耐藥性
。很多抗生素的耐藥細(xì)菌不斷的被發(fā)現(xiàn),但是有一種叫做多粘菌素的抗生素的耐藥細(xì)菌好像沒(méi)被發(fā)現(xiàn)過(guò)
,于是人們把這種抗生素稱為“人類抗生素的最后一道防線”
。可是還沒(méi)等我們慶幸
,2015年11月18日《柳葉刀》雜志上發(fā)表了一篇文章
,文章稱中外調(diào)查者在我國(guó)的牲畜和人身上發(fā)現(xiàn)了能對(duì)抗多粘菌素的超級(jí)細(xì)菌基因MCR-1
,這也就意味著人類抗生素的最后一道防線已經(jīng)被突破


這是從質(zhì)的屬性上分析細(xì)菌對(duì)抗生素種類的耐藥突破
。我們?cè)倏纯此跀?shù)量上的突破。我們以我國(guó)的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)為例
,1961年首次發(fā)現(xiàn)了它的耐藥性
;到了20世紀(jì)80年代初,耐藥性上升到了5%
,到了1985年耐藥率上升到了25%,到1996年
,耐藥性上升為72%
。這20年間雖然通過(guò)各種手段聯(lián)合控制,使其耐藥率的數(shù)字沒(méi)有太多的升高
,但是越來(lái)越難治療的結(jié)果卻是不容爭(zhēng)辯的事實(shí)。我們?cè)僖郧嗝顾氐挠行蕘?lái)說(shuō)說(shuō)
,20世紀(jì)50年代,青霉素對(duì)葡萄球菌的感染治愈率幾乎是100%
,但到了80年代
,治愈率下降到了10%。我們?cè)倏纯存溍顾兀?0世紀(jì)40年代
,每天用4萬(wàn)單位就可以輕松搞定病菌
,到了90年代
,每天用2400萬(wàn)單位也還有點(diǎn)力不從心呢


其實(shí)對(duì)于細(xì)菌這種超級(jí)能繁殖的生物來(lái)說(shuō),只要取得了質(zhì)上的突破
,量上的突破僅僅是時(shí)間的問(wèn)題
。當(dāng)年青霉素對(duì)葡萄球菌感染100%治愈率的神話,現(xiàn)在只剩不到1%了
。人類辛辛苦苦鍛造的這把抗生素利劍,現(xiàn)在是越來(lái)越鈍
,似乎就快要失去作用


我們和微生物的這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)還怎么打?

也許你會(huì)覺(jué)得我太悲觀
,你會(huì)說(shuō)我們還有好多療效不錯(cuò)的抗生素可用
,即使不能用了,我們還可以開(kāi)發(fā)新的抗生素呀


其實(shí)稍微留心我上面說(shuō)的時(shí)間數(shù)據(jù)的朋友會(huì)很快發(fā)現(xiàn)
,一種藥物從開(kāi)發(fā)到最后上市至少需要十年的時(shí)間,而細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性也就是在這種藥物大規(guī)模應(yīng)用后的一兩年
,雖然這時(shí)的耐藥比例還比較低
,但這至少可以證明細(xì)菌的適應(yīng)能力非常強(qiáng)
,它們可以在這么短的時(shí)間內(nèi)就進(jìn)化出耐藥的特性
,那么經(jīng)過(guò)一段時(shí)間,這種耐藥性會(huì)在細(xì)菌中廣泛傳播
,最后產(chǎn)生一種大范圍的耐藥似乎只是一個(gè)時(shí)間問(wèn)題
。我們?cè)诤竺婢o緊追趕,恐怕是總會(huì)追不上的
。我們是“道高一尺”,人家是“魔高一丈”
,我們總比人家短一截
,那是我們永遠(yuǎn)都無(wú)法追回的差距。

人類與細(xì)菌的這種競(jìng)爭(zhēng)其實(shí)更像是一種惡性的軍備競(jìng)賽
。我們用我們的聰明才智從大自然的萬(wàn)千植物動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)新的抗生素然后將其應(yīng)用到對(duì)付細(xì)菌的這場(chǎng)大戰(zhàn)里
,而細(xì)菌卻并不把這當(dāng)做是一場(chǎng)人類對(duì)它們種群的大屠殺
,它們就這樣樂(lè)呵呵地坐享其成
,享受著人類對(duì)它們的每一次篩選。我們每研制出一種新的藥物
,細(xì)菌的功力也會(huì)增加一大截
,而且這種速度遠(yuǎn)比人類尋找新藥的速度快得多。最后的結(jié)果也只能是令我們甘敗下風(fēng)


對(duì)于自然的這種敬畏讓我們不得不佩服細(xì)菌種群的偉大。

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