宮頸癌基因治療特異性新技術研究成功

近日，第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院臨床實驗科采用克隆技術，研究出一項“人端粒酶逆轉錄（hTERT）基因核心啟動子調控的人單純皰疹病毒胸苷激酶基因/更昔洛韋（HAS-tk/GCV）系統(tǒng)宮頸癌細胞（HeLa）特異性治療”新技術，該技術對體外HeLa具有明顯的殺傷作用。

據介紹，宮頸癌是一種死亡率較高的惡性腫瘤，傳統(tǒng)治療方法以手術、化療及放療為主，但患者生存率仍不理想。隨著分子生物學技術的發(fā)展，自殺基因療法在腫瘤治療中獲得了一定成功?？蒲腥藛T已經證明，抑制端粒酶的活性能明顯抑制腫瘤生長，甚至迫使癌細胞自殺。hTERT基因在90%的人類腫瘤組織中呈過表達，具有明顯的腫瘤特異性。

為探討hTERT基因對HeLa特異性治療的新方法，研究人員采用克隆技術，構建hTERT基因啟動子調控的胸苷激酶基因（tk）真核表達載體pCI-neo/hTERT-tk，分別用脂質體法轉染HeLa和正常血管內皮細胞（ECV304），并通過克隆擴增后，用RT-PCR法檢測tk基因的表達情況，用流式細胞術檢測hTERT調控的HSV-tk/GCV系統(tǒng)對宮頸癌細胞及血管內皮細胞的殺傷作用。

檢測結果發(fā)現(xiàn)：在重組質粒pCI-neo/hTERT-tk中，出現(xiàn)與tk基因大小相符的約為1100bp的條帶；HeLa細胞轉染pCI-neo/hTERT-tk質粒后，可測到tk基因陽性表達，而正常的ECV304細胞轉染后則無tk細胞表達；HeLa細胞凋亡率為36.7%，ECV304細胞凋亡率為5.2%，兩組相比有顯著性差異（P

研究人員認為，hTERT基因是決定端粒酶活性的重要組成部分，只有在端粒酶表達陽性的腫瘤細胞中，hTERT基因啟動子才發(fā)揮作用，使tk基因得到表達；同樣，只有在腫瘤細胞中得到表達的tk基因產生的tk酶，才可將更昔洛韋（GCV）轉化為細胞毒物，抑制DNA的合成和復制，導致細胞凋亡。同時，hTERT-tk基因在正常細胞中，無論是轉染前還是轉染后均無法引起明顯的細胞凋亡這一結果表明，hTERT-tk/GCV系統(tǒng)僅特異于腫瘤細胞，從而實現(xiàn)了腫瘤基因治療特異性這一根本目的。

子宮頸癌簡介

目錄1拼音2英文參考3概述4辨證分型 4.1子宮頸癌·肝氣郁結證4.2子宮頸癌·濕熱瘀毒證4.3子宮頸癌·肝腎陰虛證4.4子宮頸癌·脾腎陽虛證 5診斷 5.1子宮頸刮片細胞學檢查5.2碘試驗5.3宮頸和宮頸管活體組織檢查5.4 *** 鏡檢查5.5宮頸錐形切除術 6治療措施 6.1治療原則6.2手術治療6.3手術并發(fā)癥及處理6.4放射治療6.5化學治療 7病因學8病理改變 8.1目觀8.2鏡查 9臨床表現(xiàn) 9.1 *** 出血9.2 *** 排液9.3疼痛 10并發(fā)癥11預后 11.1復發(fā)癌病人的預后11.2宮頸癌復發(fā)后病人生存時間11.3復發(fā)部位11.4臨床表現(xiàn)11.5診斷11.6治療11.7預防 12轉移與擴散13參考資料附：1治療子宮頸癌的穴位2治療子宮頸癌的方劑3治療子宮頸癌的中成藥4子宮頸癌相關藥物 1拼音 zǐ gōng jǐng ái

2英文參考 cervical cancer [中醫(yī)藥學名詞審定委員會.中醫(yī)藥學名詞（2010）]

3概述 子宮頸癌（cervical cancer[1]）是指以白帶及月經過多，不規(guī)則 *** 出血， *** 后出血，腰腹作痛及貧血、嚴重消瘦等全身衰竭癥狀為主要表現(xiàn)的位于子宮頸部的惡性腫瘤[1]。

子宮頸癌在世界各地都有發(fā)生，是人體最常見的癌瘤之一，不但在女性生殖器官癌瘤中占首位，而且是女性各種惡性腫瘤中最多見的癌瘤，但其發(fā)病率有明顯的地區(qū)差異。我國宮頸癌的發(fā)生，在地理分布上的特點是高發(fā)區(qū)常連接成片。各省宮頸癌相對高發(fā)區(qū)的市、縣也常有互相連接現(xiàn)象?？偟内厔菔寝r村高于城市、山區(qū)高于平原。根據29個省、市、自治區(qū)回顧調查我國宮頸癌死亡率占總癌癥死亡率的第四位，占女性癌的第二位。宮頸癌患者的平均發(fā)病年齡，各國、各地報道也有差異，我國發(fā)病年齡以40～50歲為最多，60～70歲又有一高峰出現(xiàn)，20歲以前少見。

4辨證分型

4.1子宮頸癌·肝氣郁結證

子宮頸癌·肝氣郁結證（cervical cancer with syndrome of liver qi depression[1]）是指肝失條達，氣機不暢，瘀阻胞宮，以白帶及月經過多，不規(guī)則 *** 出血，胸脅少腹脹滿，心情憂郁，心煩易怒，渾身竄痛，口苦咽干，小便短黃，舌邊尖紅，苔薄白，脈弦澀為常見癥的子宮頸癌證候[2]。

4.2子宮頸癌·濕熱瘀毒證

子宮頸癌·濕熱瘀毒證（cervical cancer with syndrome of poisonous dampheat and static blood[1]）是指濕熱瘀毒互結，損傷沖任，阻滯胞宮，以白帶增多，色如米泔，或粉污，惡臭， *** 不規(guī)則出血或 *** 后出血，少腹脹痛，口干苦，小便黃赤，大便干燥，舌紅或暗紅，苔白膩或黃膩，脈滑數(shù)為常見癥的子宮頸癌證候[2]。

4.3子宮頸癌·肝腎陰虛證

子宮頸癌·肝腎陰虛證（cervical cancer with syndrome of yin deficiency of liver and kidney[1]）是指肝腎陰虛，虛熱內生，熱擾沖任胞宮，以帶下惡臭，狀如肉汁，經期延長，量多，或不規(guī)則 *** 流血，頭暈耳鳴，目?？诟?，腰膝酸痛，手足心熱，失眠多夢，小便澀痛，大便干結，舌紅，苔薄黃或花剝，脈細數(shù)為常見癥的子宮頸癌證候[2]。

4.4子宮頸癌·脾腎陽虛證

子宮頸癌·脾腎陽虛證（cervical cancer with syndrome of yang deficiency of spleen and kidney[1]）是指脾腎陽虛，沖任不溫，胞宮阻滯，以帶下淋漓不斷，清稀腥臭或 *** 流血量多，神疲乏力，腰酸背痛，面色蒼白，畏寒納呆，少腹墜痛，舌淡，苔白，脈沉細而弱為常見癥的子宮頸癌證候[2]。

5診斷 根據病史和臨床表現(xiàn)，尤其有接觸性出血者，首先應想到有宮頸癌的可能，應做詳細的全身檢查及婦科檢查，并采用以下輔助檢查：

5.1（一）子宮頸刮片細胞學檢查

是發(fā)現(xiàn)宮頸癌前期病變和早期宮頸癌的主要方法。但注意取材部位正確及鏡檢仔細，可有5%～l0%的假陰性率，因此，均應結合臨床情況，并定期檢查，以此方法作篩選。

5.2（二）碘試驗

正常宮頸或 *** 鱗狀上皮含有豐富的糖原，可被碘液染為棕色，而宮頸管柱狀上皮，宮頸糜爛及異常鱗狀上皮區(qū)（包括鱗狀上皮化生，不典型增生，原位癌及浸潤癌區(qū)）均無糖原存在，故不著色。臨床上用 *** 窺器暴露宮頸后，擦去表面粘液，以碘液涂抹宮頸及穹窿，如發(fā)現(xiàn)不正常碘陰性區(qū)即可在此區(qū)處取活檢送病理檢查。

5.3（三）宮頸和宮頸管活體組織檢查

在宮頸刮片細胞學檢查為Ⅲ～Ⅳ級以上涂片，但宮頸活檢為陰性時，應在宮頸鱗一柱交界部的6、9、12和3點處取四點活檢，或在碘試驗不著 *** 及可疑癌變部位，取多處組織，并進行切片檢查，或應用小刮匙搔刮宮頸管，將刮出物送病理檢查。

5.4（四） *** 鏡檢查

*** 鏡不能直接診斷癌瘤，但可協(xié)助選擇活檢的部位進行宮頸活檢。據統(tǒng)計，如能在 *** 鏡檢查的協(xié)助下取活檢，早期宮頸癌的診斷準確率可達到98%左右。但 *** 鏡檢查不能代替刮片細胞學檢查及活體組織檢查，也不能發(fā)現(xiàn)宮頸管內病變。

5.5（五）宮頸錐形切除術

在活體組織檢查不能肯定有無浸潤癌時，可進行宮頸錐形切除術。但目前診斷性宮頸錐形切除術已很少采用。當宮頸癌確立后，根據具體情況，可進行肺攝片，淋巴造影，膀胱鏡，直腸鏡檢查等，以確定宮頸癌臨床分期。

6治療措施 子宮頸癌的處理分非典型增生，原位癌、鏡下早期浸潤癌，浸潤癌的處理方法

6.1（一）治療原則

1．不典型增生：活檢如為輕度非典型增生者，暫按炎癥處理，半年隨訪刮片和必要時再作活檢。病變持續(xù)不變者可繼續(xù)觀察。診斷為中度不典型增生者，應適用激光、冷凍、電熨。對重度不典型增生，一般多主張行全子宮切除術。如迫切要求生育，也可在錐形切除后定期密切隨訪。

2．原位癌：一般多主張行全子宮切除術，保留雙側卵巢；也有主張同時切除 *** 1～2cm者。近年來國內外有用激光治療，但治療后必須密切隨訪。

3．鏡下早期浸潤癌：一般多主張作擴大全子宮切除術，及l(fā)～2cm的 *** 組織。因鏡下早期浸潤癌淋巴轉移的可能性極小，不需消除盆腔淋巴組織。

4．浸潤癌：治療方法應根據臨床期別，年齡和全身情況，以及設備條件。常用的治療方法有放射、手術及化學藥物治療。一般而言，放療可適用于各期患者；Ⅰb至Ⅱa期的手術療效與放療相近；宮頸腺癌對放療敏感度稍差，應采取手術切除加放療綜合治療。

6.2（二）手術治療

采用廣泛性子宮切除術和盆腔淋巴結消除。切除范圍包括全子宮、雙側附件、 *** 上段和 *** 旁組織以及盆腔內備組淋巴結（子宮頸旁、閉孔、髂內、髂外、髂總下段淋巴結）。手術要求徹底、安全、嚴格掌握適應征、防止并發(fā)癥。

6.3（三）手術并發(fā)癥及處理

1．手術并發(fā)癥有術中出血、術后盆腔感染、淋巴囊腫、潴潞留、泌尿系統(tǒng)感染及輸尿管 *** 瘺等。

2．手術并發(fā)癥的處理，近年來，由于手術方法和麻醉技術的改進，預防性抗生素的應用，以及術后采用腹膜外負壓引流等措施，上述并發(fā)癥的發(fā)生率已顯著減少。

6.4（四）放射治療

為宮頸癌的首選療法，可應用于各期宮頸癌，放射范圍包括子宮頸及受累的 *** 、子宮體、宮旁組織及盆腔淋巴結。照射方法一般都采取用內外照射結合，內照射主要針對宮頸原發(fā)灶及其鄰近部位，包括子宮體、 *** 上部及其鄰近的宮旁組織（“A”）點。外照射則主要針對盆腔淋巴結分布的區(qū)域（“B”）點。內放射源采用腔內鐳（Ra）或137銫（137Cs），主要針對宮頸原發(fā)病灶。外放射源采用60鉆（60Co），主要針對原發(fā)病灶以外的轉移灶，包括盆腔淋巴結引流區(qū)。劑量一般為60Gy。目前對早期宮頸癌多主張先行內照射。而對晚期癌，特別是局部瘤體巨大，出血活躍，或伴感染者則以先行外照射為宜。

6.5（五）化學治療

到目前為止子宮頸癌對大多數(shù)抗癌藥物不敏感，化療的有效率不超過15%，晚期患者可采用化療、放療等綜合治療。化療藥物可采用5－氟脲嘧啶，阿霉素等進行靜脈或局部注射。

7病因學 關于子宮頸癌的發(fā)病原因尚不清楚，國內外大量資料證實，早婚、早育、多產及性生活紊亂的婦女有較高的患病率。目前也有認為包皮垢中的膽固醇經細菌作用后可轉變?yōu)橹掳┪镔|。也是導致宮頸癌的重要誘因。

近年來還發(fā)現(xiàn)子宮頸癌與 *** 而傳染的某些病毒有一定關系，如：

①人類疤疹病毒Ⅱ型（HSV—2），因HSV—2抗體檢查在浸潤性宮頸癌的病人中80%～100%陽性；

②人類 *** 瘤病毒（HPV），對各類宮頸癌組織進行HPV特異性抗原的檢測，均提示子宮頸癌的發(fā)病與HPV感染有關；

③人類巨細胞病毒（CMV）。國內外均有報道，子宮頸癌前病變不典型增生患者血清CMV抗體滴度均高；動物實驗證明CMV－DNA具有惡性轉化能力。因此，病毒感染成為近年來研究宮頸癌發(fā)病原因的重要課題之一。

8病理改變 鱗狀細胞癌 ? ? ? ? ?子宮頸癌以鱗狀上皮細胞癌為主，約占90%～95%，腺癌僅占5%～10%。但兩者癌在外觀上并無特殊差別，且均發(fā)生在宮頸 *** 部或頸管內。

8.1（一）目觀

在發(fā)展為浸潤癌前，肉眼觀察無特殊異常，或類似一般宮頸糜爛。隨著浸潤癌的出現(xiàn)，宮頸可表現(xiàn)以下四種類型：

1．糜爛型：環(huán)繞宮頸外口表面有粗糙的顆粒狀糜爛區(qū)，或有不規(guī)則的潰破面、觸及易出血。

2．外生型：又稱增生型或菜花型。由息肉樣或 *** 狀隆起，繼而發(fā)展向 *** 內突出的大小不等的菜花狀贅生物，質脆易出血。

3．內生型：又稱浸潤型。癌組織宮頸深部組織浸潤、宮頸肥大而硬，但表面仍光滑或僅有淺表潰瘍。

4．潰瘍型：不論外生型或內生型進一步發(fā)展后，癌組織壞死脫落，形成潰瘍，甚至整個子宮頸為一大空洞所替代，因常有繼發(fā)性感染，故有惡臭的分泌物排出。子宮頸癌尤其是腺癌也可向頸管內生長，使子宮頸成桶狀增大，這也是內生型的一種。

8.2（二）鏡查

1．不典型增生：不典型增生表現(xiàn)為底層細胞增生，底層細胞不但增生，而且有細胞排列紊亂及細胞核增大、濃染、染色質分布不均等核異質改變。

不典型增生可分為輕、中及重度。①輕度不典型增生（間變I級）：上皮細胞排列稍紊亂，細胞輕度異型性，異型上皮占據上皮層的下三分之一。②中度不典型增生（間變Ⅱ級）：上皮細胞排列紊亂，異型性明顯，異型上皮占據上皮層的下三分之二。③重度非典型增生（間變Ⅲ級）：幾乎全部上皮極性紊亂或極性消失，細胞顯著異型性和原位癌已不易區(qū)別。

2．原位癌：原位癌（CIS）又稱上皮內癌。上皮全層極性消失，細胞顯著異型，核大，深染，染色質分布不均，有核分裂相。但病變仍限于上皮層內，未穿透基底膜，無間質浸潤。異型細胞還可沿著宮頸腺腔開口進入移行帶區(qū)的宮頸腺體，致使腺體原有的柱狀細胞為多層異型鱗狀細胞所替代，但腺體基底膜仍保持完整，這種情況稱為宮頸原位癌累及腺體。

3．鏡下早期浸潤癌：鏡下早期浸潤癌在原位癌基礎上，偶然可發(fā)現(xiàn)有癌細胞小團已穿破基底膜，似淚滴狀侵入基底膜附近的間質中，浸潤的深度不超過5mm，寬不超過7mm，也無癌灶互相融合現(xiàn)象，也無侵犯間質內脈管跡象時，臨床上無特征。

4．鱗狀上皮浸潤癌：當癌細胞穿透上皮基底膜，侵犯間質深度超過5mm，稱為鱗狀上皮浸潤癌。在間質內可出現(xiàn)樹枝狀、條索狀，彌漫狀或團塊狀癌巢。

根據病理切片，癌細胞分化程度可以分為三級：①I級：分化好。癌巢中有相當數(shù)量的角化現(xiàn)象，可見明顯的癌珠。②Ⅱ級：中等分化（達宮頸中層細胞的分化程度），癌巢中無明顯角化現(xiàn)象。③Ⅲ級：未分化的小細胞（相當于宮頸底層的未分化細胞）。

5．腺癌：腺癌來源于被覆宮頸管表面和頸管內腺體的柱狀上皮。鏡檢時，可見到腺體結構，甚至腺腔內有 *** 狀突起。腺上皮增生為多層，細胞低矮，異型性明顯，可見核分裂相。如癌細胞充滿腺腔，以致找不到原有腺體結構時，往往很難將腺癌與分化不良的鱗癌區(qū)別。如腺癌與鱗癌并存時稱為宮頸腺、鱗癌。腺、鱗癌惡性程度高，轉移早、預后差。

9臨床表現(xiàn)

9.1（一） *** 出血

當癌腫侵及間質內血管時開始出現(xiàn)流血。最早表現(xiàn)為任何年齡的婦女， *** 后或雙合診后有少量出血或 *** 排液增多者。尤其在絕經前后少量斷續(xù)不規(guī)則，晚期流血增多，甚至因較大血管被侵蝕而引起致命的大出血。一般外生型癌出血較早，血量也多；內生型癌出血較晚。

9.2（二） *** 排液

一般多發(fā)生在 *** 出血之后，最初量不多，無臭。隨著癌組織潰破，可流漿液性分泌物；晚期癌組織壞死，感染則出現(xiàn)大量膿性或米湯樣惡臭白帶。

9.3（三）疼痛

為晚期癌癥狀。當宮頸旁組織明顯浸潤，并已累及盆壁，閉孔神經，腰能神經等，可出現(xiàn)嚴重持續(xù)的腰骶部或坐骨神經疼痛。盆腔病變廣泛時，可因靜脈和淋巴回流受阻，而導致患側下肢腫脹和疼痛。

10并發(fā)癥 子宮癌合并妊娠較為少見，國內報導占宮頸癌總數(shù)0．92%～7．05%，國外文獻報道占1．01%。病人可因先兆流產或產前出血而就診， *** 涂片及活體組織檢查可確定診斷，早孕婦女如有 *** 流血應常規(guī)窺器檢查宮頸，以及作宮頸刮片細胞學檢查。

妊娠對子宮頸癌的影響，妊娠時由于盆腔內血液供應及淋巴流速增加，可能促進癌瘤的轉移；且在分娩時會發(fā)生癌瘤擴散，嚴重出血及產后感染。妊娠時由于受雌激素影響、宮頸移行帶細胞增生活躍，可類似原位癌病變，但還有定向分化，極性還保持，這些變化產后均能恢復。妊娠期也可能合并原位癌，產后不能恢復。應仔細區(qū)別。

治療方法需根據癌腫發(fā)展情況和妊娠月數(shù)而定。I期及Ⅱa期而合并早期妊娠者，可用根治術；或先放射治療，待胎兒死亡自然排除后，再行根治術，或繼續(xù)放射治療。早孕者可行剖宮取胎，同時行根治術。各期子宮頸癌合并晚期或已臨產者，均應行剖宮產術，以后再作手術或放射治療。

11預后 癌瘤患者經治療后臨床癥狀與體征均消失，但經過6個月以上又出現(xiàn)癌征者謂之復發(fā)。治療后3～6個月內仍查有癌存在者應列為未愈。

11.1（一）復發(fā)癌病人的預后

放射治療后復發(fā)的病人死于治療后1年內的數(shù)量最多，約占死亡病人的1/2，即復發(fā)病人的一半以上在治療后1年內出現(xiàn)癥狀。約有88%的復發(fā)病例在治療后3年內出現(xiàn)復發(fā)癥狀。以后死亡率逐漸下降并無規(guī)律性，一般在5年內死亡占死亡總數(shù)的93%，在治療后5～10年復發(fā)死亡的占5%。

11.2（二）宮頸癌復發(fā)后病人生存時間

隨復發(fā)部位不同而異，如 *** 斷端或局部復發(fā)者，其生存時間可能早些，據國外一個醫(yī)院分析200例復發(fā)病人生存時間，半月至一年者50%，1年至2年者32%，超過2年者18%。

11.3（三）復發(fā)部位

頑固未愈病例復發(fā)者總是在原發(fā)部位。復發(fā)癌的位置則較難決定。關于放射治療后宮頸癌復發(fā)部位，據統(tǒng)計426例，在子宮或 *** 上1/3者l12例（26%）； *** 下2/3者54例（6%）；宮旁和盆壁者18例（43%）；遠處68例（14%）；不明34例（8%）。

11.4（四）臨床表現(xiàn)

復發(fā)癌的主要癥狀為一例下肢疼痛，腹和盆部酸痛， *** 出血和惡臭白帶。另外隨復發(fā)部位而有不同表現(xiàn)，如咳嗽、胸痛、血尿、直腸出血等。伴有：除原發(fā)部位病變外，大多數(shù)可在下腹部或盆壁捫到腫塊，下肢水腫等。

11.5（五）診斷

上述癥狀，體征可作為一般復發(fā)癌的診斷依據。凡宮頸癌治療后有一側下肢疼痛或下肢水腫，都標志著盆腔內有復發(fā)癌壓迫神經及淋巴或靜脈回流受阻所致。手術后復發(fā)病例較易診斷。但有時未吸收的淋巴囊腫或盆腔炎塊易與混淆，盡早爭取局部穿刺做細胞學涂片及送病理作檢查，以明確診斷。其他身體各部位檢查也很重要。應注意鎖骨上或腹股溝淋巴結是否轉移，如發(fā)現(xiàn)淋巴結腫大發(fā)硬應切取作病理檢查。必要時尚應作胸部x線攝片及胃腸道鋇餐檢查。

11.6（六）治療

診斷確定后對復發(fā)病例的治療仍是手術、化療或放射治療。首先分析以往治療是否合理、恰當、徹底，再根據復發(fā)者全身與局部情況，選擇適宜的某一療法或綜合療法，對晚期病例應對癥處理。手術后復發(fā)病例可選擇放射治療。

11.7（七）預防

首次治療前應明確診斷，制定合理而切實可行的治療方案，并嚴格執(zhí)行。治療后應定期隨診。這樣，即使有復發(fā)病變亦能早期查出，及早治療。

12轉移與擴散 子宮頸癌的發(fā)展過程近幾年，通過大量的研究已經明確非典型增生是癌前病變，非典型增生，原位癌及浸潤癌為一組有連貫性的病變；由早期表面病變非典型增生開始，病因繼續(xù)存在時，將逐漸進展到浸潤癌。經研究還證明，絕大多數(shù)宮頸癌是逐漸而不是突然發(fā)生的，癌前病變往往在一個相當長的時間內是可逆的，然后進入表面的“原位癌”階段，此時期又可持續(xù)多年，在此期沒有臨床癥狀，可用宮頸及頸管的細胞學刮片檢查發(fā)現(xiàn)，并經活體組織檢查方法得出診斷。在癌前期階段，異常的細胞不侵犯間質，更不發(fā)生轉移，如果在這時發(fā)現(xiàn)并給以極積治療，治愈的機會是非常高的。但宮頸癌已變成浸潤癌以后，則發(fā)展很快，如果不經治療，病人可在2～5年內死亡。

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宮頸篩查：Cervical Cancer Screening

宮頸癌的三級預防，也正是按著這樣的思路，不斷突破，最終實現(xiàn)了未病先防。

宮頸癌，通常起源于 轉化區(qū) （宮頸鱗柱狀交界區(qū)），這一位置在哪？我們先來認識一下基本解剖：

移行帶（transformation zone） ：原始鱗柱狀交接+由于柱狀上皮鱗狀化生的區(qū)域，即柱狀上皮 鱗狀化生最遠 的 內界 到 距離宮口最遠的納氏囊腫 的 外界 之間這一區(qū)域，這一概念在陰道鏡術語中也稱： 轉化區(qū)。識別轉化區(qū)是陰道鏡學者務必掌握的基本技能。 這里的移行，我理解包含兩層含義：一層是原始含義，兩種上皮的交接地帶；另一層因為這個區(qū)域尤其是柱狀上皮是隨著年齡和激素水平變化的，因此在不停的移動， 1歲以內的胎兒，性發(fā)育以后的女性 其移行帶生長較快到達了宮頸外口 以外 的部位，這個時候宮頸柱狀上皮因為缺乏遮蔽性，暴露出下面的紅色黏膜，臨床上把這種生理現(xiàn)象成為“宮頸假性糜爛”，到 38歲左右 移行帶逐步回縮 到 宮頸外口位置， 絕經后 縮回宮頸外口 以內 ?！究傮w上是移行區(qū)不斷向宮頸管內縮的過程】

陰道的酸性環(huán)境是誘導凸出的柱狀上皮向鱗狀上皮適應性化生的主要因素，這種酸性環(huán)境可以直接改變基底層上皮基因組的穩(wěn)定性及表觀遺傳學，使柱狀上皮在基因層面的自我認知逐漸向鱗狀上皮過度，這種改變導致了細胞核基因組的不穩(wěn)定，從而為細胞癌變打下了生理基礎。

而如前所述，什么時候宮頸管內的柱狀上皮會向陰道凸出，就是在青春期以后直到絕境前這一很長的時間里，其中雌激素越旺盛，其凸出外翻于宮頸的狀態(tài)就越顯著。而這一時期，伴隨女性性格生活的開始，又一激發(fā)細胞基因組不穩(wěn)定的因素出現(xiàn)了，正是這一因素的參與，最終導致了轉化區(qū)細胞的癌變。

這一強大因素就是人乳頭瘤病毒，即HPV，它是一種性傳播病毒，分為高危亞型和低危亞型，只有高危亞型才可能引起宮頸癌，低危亞型只能引起尖銳濕疣、皮膚疣等一些不傷根本的疾病。

這里一定要區(qū)分： 高危型和低危型 。

高危和低危的分類標準是回溯性的： 能從宮頸癌中檢出的亞型定義為高危型，而未從宮頸癌中檢出的即為低危型。 所有低危HPV亞型從未導致過宮頸癌，但可以導致尖銳濕疣，如HPV6、HPV11；或皮膚疣由HPV1~4引起。 高危型的持續(xù)感染，通過 兩種病毒蛋白促進抑癌基因產物降解或抑制其功能 （E6—抑—p53；E7—抑—pRB） 從而導致了 LSIL、HSIL、原位癌甚至浸潤癌 。

總之， 多數(shù)病毒感染具有自限性，且機體有抵抗再感染的作用。70%的HPV感染可在一年內清除，兩年內清除率可達90% 。而只有持續(xù)性且高危型HPV（HR-HPV）感染，才是CIN3和宮頸癌的最重要獨立風險因素。而持續(xù)性的定義：是相隔至少12個月以上的生殖道樣本中能檢測到 同一型 HPV。HPV16是最易引起持續(xù)性感染的HPV亞型。 全世界70%以上的宮頸癌和60%以上的CIN2/3由HPV 16和HPV 18引起。 感染高危亞型HPV者患浸潤性宮頸癌的風險非常高， HPV16感染者OR值為434，HPV18感染者的OR值為248。

這里我們要注意： 所謂的病毒清除， 只是細胞學方法在脫落的上皮細胞中檢測不到HPV，我們目前還不清楚這種“病毒清除”是 【1】通過真的清除病毒得以痊愈，還是【2】病毒以潛伏狀態(tài)持續(xù)存在于上皮的基底細胞中，只是我們在脫落細胞中檢測不到而已。

我國高危型HPV感染在30歲前后呈現(xiàn)雙峰狀，即30歲和30歲后分別出現(xiàn)高危型HPV感染高峰。我國人群HPV感染以16、52、58為主（均為高危型），宮頸癌患者感染以16、18為主，占到80%。

95%宮頸癌由8種 高危型 HPV所致（16 . 18.31.33.45.52.58 . 35），其余5種具有致癌性的高危型39.51.56.59.68.(34)，5種中等風險型： 26 . 53 . 66 . 73 . 82 。 HPV16持續(xù)感染3-5年后，癌前病變檢出率高達40%。

總之，正是在宮頸生理因素（柱狀細胞外移在陰道酸性環(huán)境誘導下發(fā)生化生）+宮頸激發(fā)因素（高危型HPV持續(xù)感染）聯(lián)合作用下，最終導致了宮頸轉化區(qū)上皮細胞走向墮落，向癌轉變。

生理因素我們無能為力，但激發(fā)因素我們大有可為。

HPV疫苗是由HPV病毒外殼L1蛋白自身重組成分制備的，不含遺傳物質的非感染性衣殼，沒有傳染性，即HPV病毒樣顆粒（virus-like particles，VLP）。肌肉注射疫苗能誘發(fā)機體產生高效價抗體，比自然感染誘發(fā)產生的抗體滴度高50+倍。 VLP疫苗只能預防同種型別病毒感染 ，作用途徑：【1】抗體滲入到表皮上的分泌物和（或）【2】血清抗體直接滲出到損傷部位。

阻斷激發(fā)因素后，對于癌變的結果，我們能做的就是早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，早期治療，能有多早呢？在沒浸潤以前，在癌前病變以前，在稍稍有點異常細胞以前……

1928年希臘裔美國人Papanicolaou報道了最早的宮頸細胞學檢查方法，也就是 巴氏涂片 ，但當時并不知道其價值，后來他利用這種檢查方法 研究女性激素周期對陰道細胞 影響時，無意中在宮頸的細胞涂片中發(fā)現(xiàn)異形腫瘤細胞；1941年他在《美國婦產科學雜志》上發(fā)表了題為“陰道涂片在子宮癌中的診斷價值”一文，這種檢查方法才被普遍重視。

細胞病理學的先河被探索者打開，經過大量實踐后，人們發(fā)現(xiàn)各地的病理報告語言良莠不齊，無法將各自的研究同質合并，因此催生出統(tǒng)一報告語言的需求。1988年12月由國家癌癥研究所（NCI）在馬里蘭州 貝塞斯達 舉辦研討會，目的是 更新和統(tǒng)一巴氏試驗報告判讀術語 ，出版了《宮頸/陰道細胞學診斷的Bethesda報告系統(tǒng)》（TBS），此后數(shù)次修訂TBS-1992，TBS-2001，TBS-2014等。

因為巴氏涂片的標本利用率不高，敏感性特異性的局限，后來人們改進了這一方法，進一步提高了篩查效率。

1996年 液基細胞學 方法（ Liquid Based Cytology，LBC ）首次通過FDA認證，從而逐漸取代了毛刷直接圖片的巴氏試驗。而 液基細胞學方法的剩余樣本還可以用于HPV DNA的檢測。

1999年和2000年，革新的細胞學實驗室制片技術TCT（ThinPrep Test，TCT）及AutoCyte（Liquid Cytology Test，LCT）相繼被引進中國。其后又增加了自動化判讀系統(tǒng)，但至今未顯示出比人工更高的靈敏度特異度。

2001年北京協(xié)和醫(yī)院郎景和教授提出了宮頸病變診斷的三階梯原則： 細胞學——陰道鏡——組織學 。

正式界定了 細胞學檢查才是篩查宮頸癌的起點 ，而不是篩查HPV。因為到目前為止，任何方法都不能證明初始HPV篩查比反饋性試驗，增加HPV試驗的陽性預測值和成本—效益。同時也 沒有 臨床證據表明HPV作為一線篩查的有效性，尤其是 宮頸腺癌患者HPV檢出率低，只做HPV可能漏篩20%左右的宮頸腺癌患者 。但可在細胞學基礎上補充HPV或與之聯(lián)合來提高篩查的敏感度和特異度。

宮頸管搔刮術（endocervical curettage，ECC）： 刮取宮頸管內膜組織送病理檢查，以明確有無病變和 CIN或癌是否累積宮頸管 。

ASC-US 人群中報告率約為5%，經子宮頸活檢診斷為CIN23的概率在10%以下，浸潤癌風險低至0.1-0.2%。細胞學HSIL應立即轉診陰道鏡檢查。AGC是不典型腺細胞（atypical glandular cell，AGC）。 用HPV分型來分流ASCUS： 數(shù)據顯示，HPV16（+）的ASCUS患者2年內發(fā)生CIN3+的累積絕對風險為32.5%，CIN2+的風險為51.6%。

①細胞學異常處理流程：

②高危HPV陽性處理流程：

③細胞學+HPV處理流程：

④細胞學+高風險HPV處理流程：

⑤LSIL的處理：

⑥HSIL及不典型腺細胞的處理：

⑦細胞學異常的隨訪：

1924年， Hans Hinselmann（德國） 應用雙目解剖顯微鏡，在強光源下將宮頸放大，起到了活體放大鏡的作用，以期望早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌；1928年， Schiller發(fā)明碘試驗 ，于碘不著色區(qū)域指導活檢，后來Hinselmann又發(fā)明了3%或5%醋酸試驗幫助檢出早期宮頸癌，普遍認為醋酸可使上皮和間質的細胞角蛋白10發(fā)生可逆的凝結，同時 瘤變細胞中的核蛋白會大量沉淀出足以遮擋皮下血管 ，使光無法到達紅潤區(qū)，在淺層即被反射，因此呈現(xiàn)白色，CIN3較CIN1、高濃度較低濃度醋酸呈現(xiàn)白色的時間更快，該沉淀由酸變性引起，可被細胞慢慢中和，50～60s后醋酸白消失。 當然， 化生、愈合、病毒感染可增加核蛋白量，產生醋酸白效應，這也是影響其診斷特異性的主要原因。陰道鏡對HSIL的診斷靈敏度：單點60.6%，兩點85.6%，三點95.6%。【 注 】 Lugol染色即Schiller碘試驗 的生理學基礎： 成熟鱗狀上皮含有糖原，柱狀上皮不含糖原，化生的含有多少糖原看化生程度。

這里的陰道鏡檢查不只是為了取活檢，其在鏡下也可以做一定的初步判斷。

轉化區(qū) ：可分為123型： 1型（轉化區(qū)完全可見），2型（轉化區(qū)部分可見，借助器械可完全看見） ， 3型 （即使借助器械也 無法 完全暴露轉化區(qū)）。轉化區(qū)是否清晰暴露決定著陰道鏡是否滿意，從而決定著后續(xù)處理流程、及治療方案選擇： 12屬于滿意的陰道鏡檢查，3屬于不滿意 。

①陰道鏡下對 宮頸 的評判：

②陰道鏡下對 陰道 的評判：

可根據相應的陰道鏡滿意程度及之前細胞學和HPV結果，決定報正常陰道鏡、宮頸管取樣、多點活檢取樣以及其他切除取樣總組織學病理，而一旦取了病理就 進入第三階梯：組織學的流程。

切除活檢范圍示意圖：

一般門診的陰道鏡并不具有全麻的措施，為了提高效率基本上都做多點活檢，陰道鏡判斷可能浸潤的后續(xù)將進行診斷性宮頸錐切，當然這種診斷也是一種治療手段。

活檢的結果即納入組織病理學的處理流程，分類為CIN123，或者LSIL以及HSIL，或浸潤等。對應關系為CIN1——LSIL，CIN23——HSIL，而他們的不同處理則依據下圖：

他們的不同處理我將不厭其煩的分別羅列出，但基本上大同小異。

①組織病理學確診為LSIL

②組織病理學確診為HSIL

③不同CIN的處理

④不同CIN的處理

治療形式根據不同的病變等級及其后續(xù)的癌變或擴散風險來制定。

而 能否阻止宮頸癌的發(fā)展 取決于 是否破壞和切除整個移行帶上皮 ，而不僅僅是癌前病變區(qū)域，這個方法對80-95%的病例有效。因此，要通過 轉化區(qū)的滿意程度 來選擇合適的切除方式，以此來達到盡可能的切除高危病變區(qū)。

①錐切方式選擇：

②錐切方式比較：

③錐切的縫合：

①宮頸癌2009 FIGO分期：

②宮頸癌2014 FIGO分期：

③宮頸癌早期的臨床分期：

微小浸潤癌（IA1）：介于HSIL和顯著浸潤癌之間 ，是一個組織學概念， 提供地轉移風險小的可保守治療的機會。 1997年SGO設定：單灶或多灶，最大間質浸潤深度不超過3mm，水平播散不超過7mm，同時沒有血管淋巴管浸潤的證據、沒有融合性及不規(guī)則狀微浸潤灶。

宮頸切除術 后嘗試懷孕女性有43%成功妊娠，孕早期流產率（16%）及孕中期流產率4%， 與普通妊娠人群相似。

④Ib1：臨床肉眼病灶直徑≤4cm的處理：

⑤局部晚期宮頸癌（Ib2：臨床肉眼病灶直徑＞4cm~IIa2）的處理：

⑥宮頸癌的放化療：

鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag） 是宮頸癌特異性腫瘤標志物，臨界值為 1.5ng/ml，正常鱗狀上皮成分不入血，但癌會釋放入血。其對宮頸癌診斷的敏感性44-67%，特異性86-90%，可作為量化指標用于預測療效，監(jiān)測復發(fā)，警示轉移。

《宮頸與下生 殖 道癌前病變診斷與治療》第3版 狄文 2018年10月

《宮頸癌篩查及臨床處理：細胞學、組織學和陰道鏡學》趙澄泉等 2017年10月

《子宮頸病變的診治要點》第2版 章文華 2015年4月

《婦產科學最新診斷與治療》第11版 2018年1月

《婦產科學》第8版 謝幸 茍文麗 2013年3月

《婦產科學》第9版

《婦產科學》八年制 第3版 沈鏗、馬丁等 2015年8月

《婦產科學》規(guī)培教材 楊慧霞、狄文等 2016年2月

半夏長安

2020年5月12日

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