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    移動式料筒混合工藝提高制劑生產(chǎn)效益

    醫(yī)案日記 2023-06-19 23:33:18

    在制劑生產(chǎn)中,選擇了一種設(shè)備,隨之而來的生產(chǎn)工藝也就確定了,或者說確定了某種生產(chǎn)工藝,必定選用與之相適應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)備。在設(shè)計(jì)藥品生產(chǎn)車間時(shí),首先應(yīng)考慮產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝,然后根據(jù)這一生產(chǎn)工藝確定生產(chǎn)工藝布局。在考慮工藝布局之前,應(yīng)確定所選用的每一生產(chǎn)工序的生產(chǎn)設(shè)備,根據(jù)這些設(shè)備的具體情況——功能、結(jié)構(gòu)、大小、高度、加料和出料的配套設(shè)施,管路連接,清潔維護(hù)等等,來籌劃車間的層次、容積、面積、形狀以及人員的操作和物料的進(jìn)出等。

    傳統(tǒng)料筒混合存在不足

    傳統(tǒng)料筒混合、運(yùn)輸工藝路線一般在生產(chǎn)過程中會形成較多的中間品——粉末、顆粒、素片、包衣片等。將這些中間品由上一個(gè)生產(chǎn)工序轉(zhuǎn)到下一個(gè)生產(chǎn)工序時(shí),需要有一個(gè)容器盛放并運(yùn)輸?shù)轿?。國?nèi)固體制劑生產(chǎn)廠大多采用小型不銹鋼圓筒,盛裝50~70千克物料,有的甚至采用“不規(guī)則”形狀的塑料筒,內(nèi)放尼龍袋盛裝。采用這些小型的筒會給企業(yè)造成了一系列的問題:數(shù)量多、堆放場所擁擠;中間品裝入、倒出頻繁,防止粉塵飛揚(yáng)的措施困難;易造成交叉污染;生產(chǎn)效率低,勞動強(qiáng)度高;清洗工作量大,易產(chǎn)生清洗不干凈情形等。

    移動式料筒混合實(shí)現(xiàn)多功能

    年來,為了解決傳統(tǒng)料筒混合、運(yùn)輸工藝路線存在的問題,有些企業(yè)采用移動式總混料筒的方法,達(dá)到既總混又運(yùn)輸、加料的目的,使整個(gè)過程均為一個(gè)筒,不失為一個(gè)較好的工藝路線。

    移動式總混料筒是一個(gè)全不銹鋼方形筒。在制粒后,將經(jīng)過整粒的干顆粒全部裝入這一筒內(nèi),該筒移至總混設(shè)備的機(jī)架上進(jìn)行總混合,然后再將筒移出,送至壓片、充填工序。在這一過程中,僅有一個(gè)筒,一次進(jìn)料,一次出料。若從密封方面加以考慮,即可做到封閉式物料輸送,即防止粉塵飛出,避免交叉污染,不會造成人員的健康問題。同時(shí),也降低了勞動程度,提高了生產(chǎn)效率,達(dá)到文明生產(chǎn)的要求。

    實(shí)現(xiàn)壓片充填自動加料。采用移動式總混料筒的生產(chǎn)路線有較多的優(yōu)越性,若進(jìn)一步利用這種筒采用高位輸送物料,則優(yōu)越性更加明顯。高位輸送物料可以做到在壓片、充填加料時(shí)的全密閉物料輸送,除避免了粉塵飛揚(yáng)和交叉污染,干凈了生產(chǎn)場所之外,可實(shí)現(xiàn)自動化生產(chǎn),國外已實(shí)現(xiàn)了料筒自行前進(jìn)、定位、自動出料等工序,由計(jì)算機(jī)控制。同時(shí),料筒上有條形的自動識別機(jī)構(gòu),防止料筒定錯(cuò)位造成混藥等重大事故出現(xiàn)。

    移動式總混料筒直接由電梯送入壓片,充填機(jī)房間的上一層(一般為技術(shù)夾層),將料筒架空于進(jìn)料口的金屬架上,這樣料筒出料口壓住金屬架上的硅橡膠軟墊,形成密封狀。當(dāng)打開出料閥門,顆料即通過密封管道流入壓片機(jī)或充填機(jī)的料倉內(nèi)。料筒被金屬架上的硅橡膠托住稍離地面,當(dāng)打開閥門后物料沿料袋下滑至料倉內(nèi)。為了控制物料下滑的速度,防止粉塵從料倉口飛出,在料袋的長度中每300~400毫米處可安裝一個(gè)控制閥圈。該閥圈為環(huán)狀形,當(dāng)充氣后,內(nèi)環(huán)圈會縮小,并將料袋夾住成極細(xì)狀,物料不能由上往下流動。

    當(dāng)環(huán)狀內(nèi)氣體被排除后,內(nèi)環(huán)圈放大,物料就順暢滑下??刂崎y圈的電源開關(guān),安裝在壓片(充填)室內(nèi),由操作人員負(fù)責(zé)控制,電源的開與關(guān)控制著氣動換向閥門,從而控制壓縮空氣和真空泵的氣流進(jìn)出形成環(huán)狀圈的收縮和膨脹之目的。

    由于料袋的內(nèi)徑較大,一般在150毫米左右,因此不會造成物料流動時(shí)的分層現(xiàn)象,當(dāng)換品種時(shí)料袋丟棄,另換一段即可,不用清洗也不會造成交叉污染。

    實(shí)現(xiàn)物料自動輸送。濕法混合制粒在生產(chǎn)過程中最容易造成物料的浪費(fèi)和粉塵的飛揚(yáng),場地也不容易清潔,污染嚴(yán)重。操作過程中,工人的勞動強(qiáng)度也很大,如在這一工序中實(shí)現(xiàn)物料自動輸送,這些問題可基本得到解決。

    物料自動輸送包括入下幾個(gè)環(huán)節(jié):采用無毒PVC管將制粒機(jī)的整粒出料口與沸騰干燥機(jī)的進(jìn)料口連接;在沸騰干燥機(jī)的容器上開兩個(gè)孔,一個(gè)孔在高位,另一個(gè)孔在最低位,方向按設(shè)備的位置而定,進(jìn)料口可開φ100毫米大小孔,出料口可開φ50毫米大小的圓孔,并用不銹鋼圓管焊牢,外口焊接不銹鋼薄片法蘭,便于快速夾套連接;在三相制粒機(jī)的出料口連接濕法整粒機(jī)、整粒后濕粒經(jīng)不銹鋼斗進(jìn)入軟管內(nèi),經(jīng)真空吸入進(jìn)入沸騰干燥機(jī)內(nèi)干燥;干燥后的干顆粒由真空抽料器產(chǎn)生的真空,吸入管道內(nèi)并間隙地經(jīng)抽料器出口落入干整粒機(jī)內(nèi),經(jīng)整粒后的干顆粒最終進(jìn)入移動式總混筒內(nèi),待批料全部進(jìn)入后,進(jìn)入下一總混工序。

    另外,物料自動輸送中應(yīng)該注意某些關(guān)鍵點(diǎn):沸騰干燥器工作時(shí),容器內(nèi)為負(fù)壓,氣流由外部經(jīng)管孔補(bǔ)充進(jìn)入,此時(shí)將濕顆粒帶入容器內(nèi),若要加大進(jìn)料力度,可將干燥器進(jìn)風(fēng)閥門略關(guān)小(或全部關(guān)閉,待進(jìn)完料干燥時(shí)再打開)即可;真空抽料器是利用壓縮空氣為動力而產(chǎn)生真空的設(shè)備,為間隙式抽料,間隙放料,二者時(shí)間可通過儀器進(jìn)行調(diào)節(jié),一般可選用100千克物料在8~10分鐘內(nèi)抽空的抽料器;由于PVC管道過長,一般長為5米以上,生產(chǎn)完結(jié)后清洗較困難??蓪⒐艿澜爻?米一段,用不銹鋼管將二段PVC管逐一連起來,二端用快速夾圈固定。在生產(chǎn)完之后,拆除連接管道,只需清洗2米長的PVC管。

    無菌制劑生產(chǎn)無菌操作技術(shù)的應(yīng)用

    無菌制劑生產(chǎn)無菌操作技術(shù)的應(yīng)用【1】

    【摘要】目的:隨著社會的發(fā)展進(jìn)步,醫(yī)療水平也不斷進(jìn)步、技術(shù)也在不斷地更新。

    關(guān)于無菌制劑在現(xiàn)代社會也愈加普遍,因此,無菌制劑生產(chǎn)在醫(yī)學(xué)發(fā)展舞臺上有著非常重要的地位。

    本文結(jié)合國內(nèi)外無菌制劑生產(chǎn)發(fā)展現(xiàn)狀以及無菌操作技術(shù)的更新與研究成果,從無菌制劑的基本概況、無菌操作技術(shù)的普遍運(yùn)用的基本技術(shù),如隔離技術(shù)、信息工程技術(shù)等進(jìn)行分析,同時(shí)結(jié)合無菌制劑生產(chǎn)中無菌操作技術(shù)的應(yīng)用的實(shí)際情況,對現(xiàn)階段的研究進(jìn)行簡要探析。

    【關(guān)鍵詞】無菌制劑;生產(chǎn);操作技術(shù);隔離技術(shù);信息工程

    1 引言

    由于社會經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展,西方醫(yī)療水平對我國醫(yī)學(xué)改革與發(fā)展具有極其重要的影響。

    無菌制劑中無菌操作技術(shù)的發(fā)展于今天來說更是日新月異。

    隨著人們生活水平的提高,由于追求高品質(zhì)生活的需要,對于現(xiàn)代社會醫(yī)學(xué)的發(fā)展提出了相應(yīng)的要求。

    對于與病患息息相關(guān)的無菌制劑生產(chǎn)更是不可忽視,由此不難得出,無菌操作技術(shù)的重要性不言而喻。

    2 無菌制劑生產(chǎn)的現(xiàn)狀分析

    關(guān)于無菌,是指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中,不得存在任何活的微生物;無菌制劑系指采用某一無菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑,也可以說無菌制劑是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑,包括大小容量注射劑。

    如果按照生產(chǎn)工藝可分為兩類:采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品;部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。

    目前國內(nèi)外統(tǒng)一認(rèn)定需要做無菌檢驗(yàn)的藥品制劑種類繁多,大致可以概括為十一種。

    主要有:所有的注射劑;眼內(nèi)注射溶液、眼內(nèi)植入劑及供手術(shù)、傷口、角膜穿透傷用的眼用制劑;用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的軟膏劑、乳膏劑;植入劑;用于燒傷、創(chuàng)傷或潰瘍的氣霧劑;用于燒傷、創(chuàng)傷或潰瘍的噴霧劑;用于燒傷或創(chuàng)傷的局部用散劑;用于手術(shù)、耳部傷口或耳膜穿孔的滴耳劑與洗耳劑;用于手術(shù)創(chuàng)傷的鼻用制劑;沖洗劑;用于嚴(yán)重創(chuàng)傷的凝膠劑。

    3 無菌操作以及無菌操作技術(shù)分析

    無菌操作法系指在整個(gè)操作過程中利用或控制一定條件,使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術(shù)。

    對于目前應(yīng)用廣泛的無菌操作的主要目的是用于防止微生物進(jìn)入人體組織,另一方面可以更廣義的理解為其它無菌范圍的操作技術(shù)稱為無菌操作,如外科手術(shù)需防止細(xì)菌進(jìn)入傷口。

    無菌操作不僅在醫(yī)療應(yīng)用較多,而且在各種生物實(shí)驗(yàn)中也具有廣泛的運(yùn)用,其目的是為了防止微生物地生長和繁殖影響實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行,因此也要在無菌的環(huán)境下進(jìn)行。

    在無菌操作過程中,最重要的是要保持工作區(qū)的無菌與清潔,因此在操作前20~30分鐘要先啟動超凈臺和紫外燈,并認(rèn)真洗手和消毒。

    在操作時(shí),嚴(yán)禁喧嘩,嚴(yán)禁用手直接拿無菌物品,如瓶塞等,而必須用消毒的止血鉗、鑷子等。

    培養(yǎng)瓶應(yīng)在超凈臺內(nèi)操作,并且在開啟和加蓋瓶塞時(shí)需反復(fù)用酒精燈燒。

    對于吸管應(yīng)先用手拿后1/3處,戴上膠皮乳頭,并用酒精燈燒烤之后再吸液體。

    看似簡要的細(xì)節(jié),其實(shí)在無菌操作中至關(guān)重要。

    4 無菌操作技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用分析

    無菌操作技術(shù)應(yīng)用極為廣泛,無論是生物學(xué)領(lǐng)域,還是醫(yī)學(xué)制藥方面,都扮演者不可替代的角色。

    在實(shí)際生產(chǎn)領(lǐng)域,人作為技術(shù)的操作者,卻是無菌操作過程中的最大危險(xiǎn)。

    人體的不完全的無菌狀態(tài)對現(xiàn)在無菌制劑生產(chǎn)中無菌操作構(gòu)成了極其嚴(yán)峻的挑戰(zhàn),因此,技術(shù)的更新與進(jìn)步要點(diǎn)之一就是克服現(xiàn)階段的障礙。

    隔離技術(shù)采用物理屏障的手段將受控空間與外部環(huán)境相互隔絕的技術(shù),為一種絕對隔離。

    而主要用于無菌藥品生產(chǎn)的隔離器,能夠利用可再生并且有效的方式去除污染,密封的或是通過高效空氣過濾器(HEPA)實(shí)現(xiàn)空氣交換,以此防止周圍環(huán)境中微生物的進(jìn)入及人員帶有的污染物進(jìn)入受控的環(huán)境。

    系統(tǒng)允許物料通過設(shè)計(jì)和驗(yàn)證過的通路進(jìn)入及(或)排出,并排除污染物的進(jìn)入。

    隔離器主要用于無菌處理或無菌測試。

    現(xiàn)代的隔離器多用不銹鋼框架支撐窗、手套、轉(zhuǎn)移站合格通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)以及高效過濾器。

    氣流像一個(gè)活塞從上向下推進(jìn),又從隔離器底板被抽出。

    隔離技術(shù)的廣泛應(yīng)用可以滿足產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)的需要、安全防護(hù)的改進(jìn)要求,同時(shí)降低運(yùn)行成本、提供特殊環(huán)境,隔離技術(shù)使無菌操作有了?可移動的無菌室?。

    5 信息工程技術(shù)在無菌制劑生產(chǎn)中的運(yùn)用

    新版GMP即藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的頒布,對無菌制劑生產(chǎn)領(lǐng)域具有指導(dǎo)性的作用。

    而新版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對于無菌制劑生產(chǎn)在信息工程技術(shù)的運(yùn)用提出了新的要求,即無菌制劑生產(chǎn)可以通過對空調(diào)自動控制系統(tǒng)、滅菌設(shè)備數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)、懸浮粒子在線監(jiān)測等信息工程技術(shù)來調(diào)試和整合無菌制劑生產(chǎn)工作。

    空調(diào)系統(tǒng)是無菌制劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)中最關(guān)鍵的控制點(diǎn),其對藥品質(zhì)量起到重要作用。

    滅菌設(shè)備是無菌制劑生產(chǎn)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié),是藥品無菌保證的前提,而控制無菌的手段即是控制溫度,以高溫進(jìn)行滅菌。

    另一方面,數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)在無菌制劑的應(yīng)用則更為普遍。

    信息工程以它獨(dú)有的準(zhǔn)確、高效、自動化等優(yōu)勢地位在無菌制劑生產(chǎn)中具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。

    信息工程技術(shù)適用于無菌制劑生產(chǎn),使無菌制劑產(chǎn)品質(zhì)量有了保障,也使現(xiàn)階段我國無菌制劑生產(chǎn)達(dá)到更高要求。

    6 結(jié)語

    無菌制劑生產(chǎn)對于現(xiàn)代制藥和生物領(lǐng)域具有重要的意義,無菌制劑的投入和廣泛運(yùn)用,對于現(xiàn)代化制藥產(chǎn)業(yè)無疑產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響,尤其是無菌針劑的核心生產(chǎn)工藝。

    無菌制劑生產(chǎn)中無菌操作技術(shù)的應(yīng)用更是保證藥品安全、操作人員和最終使用藥品者安全的必要保障,因此,我們必須繼續(xù)加大無菌制劑生產(chǎn)與無菌操作技術(shù)的及時(shí)更新,保持其領(lǐng)域先進(jìn)性,同時(shí)生產(chǎn)出更加合格的產(chǎn)品,減少了生產(chǎn)環(huán)節(jié)中可能出現(xiàn)的問題。

    這不僅是對無菌制劑生產(chǎn)領(lǐng)域的要求,也是對操作人員與藥品最終使用者安全的承諾。

    參考文獻(xiàn)

    [1]崔菊霞.無菌操作技術(shù)在無菌制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用[J].中國藥事,2013,02:158-159+162.

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    無菌操作技術(shù)在無菌制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用【2】

    關(guān)鍵詞:無菌操作;技術(shù);應(yīng)用

    無菌操作用于防止微生物進(jìn)入人體組織或其它無菌范圍的操作技術(shù)稱為無菌操作。

    無菌制劑是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑。

    無菌制劑按生產(chǎn)工藝可分為兩類:采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品;部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。

    本文對無菌操作技術(shù)在無菌制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

    1 提倡潔凈室中要按照無菌操作的原則操作

    1.1 發(fā)菌量

    潔凈室內(nèi)的發(fā)塵量,產(chǎn)品、材料等在運(yùn)送過程中的發(fā)塵與人體發(fā)塵量相比,一般可忽略;發(fā)塵主要來自人,占90%左右。

    動作時(shí)的發(fā)塵量一般達(dá)到靜止時(shí)間3-7倍。

    工作人員產(chǎn)生的污染:人類每分鐘脫落約1000片皮膚(平均大小為30*60*3微米);人類的頭發(fā)一直在脫落;人類以0.9m/s的速度行走時(shí)每分鐘將產(chǎn)生5000000個(gè)大于0.3微米的微粒;人類靜止和坐立每分鐘將產(chǎn)生10000個(gè)大于0.3微米的微粒;人類在頭部和軀干做動作時(shí)每分鐘將產(chǎn)生1000000個(gè)大于0.3微米的微粒。

    潔凈室內(nèi)當(dāng)工作人員穿無菌服時(shí):快步行走時(shí)的發(fā)菌量為900-2500個(gè)/min.人;靜止時(shí)的發(fā)菌量一般為10-300個(gè)/min.人;軀體一般活動時(shí)的發(fā)菌量為150-1000個(gè)/min.人;無口罩發(fā)菌量:有口罩發(fā)菌量1:7~1:14;穿平常衣服時(shí)發(fā)菌量3300~62000個(gè)/ min.人。

    一般規(guī)定潔凈室內(nèi)無菌衣人員的靜態(tài)發(fā)菌量一般不超過300個(gè)/ min.人,動態(tài)發(fā)菌量一般不超過1000個(gè)/min/人。

    1.2 相關(guān)規(guī)定

    《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版:第三十三條,參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū),特殊情況確需進(jìn)入的,應(yīng)事先對個(gè)人衛(wèi)生、更衣等事項(xiàng)進(jìn)行指導(dǎo)。

    第二十條,潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)嚴(yán)加控制,檢查和監(jiān)督應(yīng)盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。

    第三十七條,操作人員應(yīng)避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備的表面。

    第二十四條,更衣和洗手必須遵循相應(yīng)的書面規(guī)程,以盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。

    第三十七條,操作人員應(yīng)避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備的表面。

    第二十四條,更衣和洗手必須遵循相應(yīng)的書面規(guī)程,以盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。

    2 無菌藥品生產(chǎn)過程中違反無菌操作的現(xiàn)象

    使用過的手套亂放、脫去手套的手不經(jīng)消毒便去開門、擠壓工作服、奔跑、大聲呼喊除非確實(shí)需要、滅菌后的西林瓶倒下,手臂伸在敞口的西林瓶上、戴手套用手接觸表面及物料、在感冒或在其他疾病期間進(jìn)入潔凈室、在潔凈室內(nèi)戴首飾和手表、在工作臺上滑動物品、靠在表面上、通過洞口、進(jìn)出口或氣閘進(jìn)行交流、打噴嚏、觸摸地板。

    3 原因分析

    無菌意識不強(qiáng)。

    無菌培訓(xùn)內(nèi)容多是微生物學(xué)對無菌操作少。

    在設(shè)備出現(xiàn)小的故障時(shí),操作人員會做一些非正常的操作動作,違反無菌操作的行為時(shí)有發(fā)生。

    4 解決辦法

    反復(fù)進(jìn)行無菌概念的培訓(xùn),并根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際,制定詳細(xì)的無菌操作規(guī)程。

    無菌操作人員的更衣可能是非常大的微生物污染風(fēng)險(xiǎn),人體污染源在更衣過程中很有可能污染無菌服。

    因此,兩套無菌服非常重要,外面的無菌服要求嚴(yán)格做到在無菌的更衣室更衣,并且確保不被人體污染。

    無菌室必須限定進(jìn)入的人數(shù)。

    人員數(shù)量應(yīng)該經(jīng)過驗(yàn)證證明對無菌環(huán)境的相關(guān)指標(biāo)沒有影響才能確定最大的人員數(shù)量。

    潔凈室人員的一切行為規(guī)范,都必須符合無菌操作原則,任何操作方式不得影響產(chǎn)品的無菌性。

    非生產(chǎn)人員在更衣過程以及無菌生產(chǎn)區(qū)域的操作等很有可能會給無菌生產(chǎn)區(qū)域帶來微生物的污染。

    因此應(yīng)該嚴(yán)格控制非生產(chǎn)人員進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)域,如果需要進(jìn)入,應(yīng)該經(jīng)過仔細(xì)培訓(xùn)并有無菌生產(chǎn)區(qū)域人員帶領(lǐng)和監(jiān)控。

    設(shè)備的正常運(yùn)行非常關(guān)鍵,保證設(shè)備的正常運(yùn)行,是操作人員減少非正常操作的.主要保障。

    5 討論

    無菌藥品的特殊性,決定了其生產(chǎn)過程的高風(fēng)險(xiǎn)性,如何控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),是無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)必須面對的問題。

    必須強(qiáng)化操作人員的無菌觀念,并對操作人員的無菌操作進(jìn)行監(jiān)督,建立操作人員的利益與產(chǎn)品質(zhì)量掛鉤的機(jī)制,是保障無菌藥品的無菌性的有效方法。

    由于操作規(guī)程中不可能事元巨細(xì),必須建立良好行為規(guī)范。

    關(guān)鍵區(qū)域的良好行為規(guī)范要求應(yīng)包括:盡量減少進(jìn)入潔凈區(qū)的人數(shù)和次數(shù);僅用無菌工器具接觸無菌物料;人員在進(jìn)入無菌區(qū)域前應(yīng)用無菌的消毒劑(如酒精)消毒雙手,待消毒劑揮發(fā)干后方可進(jìn)入無菌區(qū)域;每次接觸物品后應(yīng)對雙手進(jìn)行消毒,晾干后進(jìn)行下一步操作;進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域后應(yīng)定期檢查著裝;著裝要求正確的潔凈服尺寸,穿戴未破損的潔凈服,不涂指甲油,不能化妝,不能戴首飾,不能混淆潔凈服類別,不戴手表。

    從減少微生物污染風(fēng)險(xiǎn)角度而言,建議戴手套和戴口罩在穿好內(nèi)層無菌服之后進(jìn)行,然后再穿上外層無菌服。

    姿勢的要求:使身體遠(yuǎn)離產(chǎn)品,不能擠壓工作服,不能靠在表面上,身體站直以最小化破壞氣流,保持手臂在腰線或以上。

    動作要求:避免不必要的動作,當(dāng)不參與工藝操作室,動作平穩(wěn)、準(zhǔn)確、平滑,不能奔跑,操作者應(yīng)站或坐。

    行為要求:不能觸摸地板。

    當(dāng)有物品跌落,如果不會產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的話可以在清場時(shí)去除,在關(guān)鍵區(qū)域中的任何時(shí)候,雙手都不應(yīng)接觸地面等。

    講話要求:不能通過洞口、進(jìn)出口或氣閘進(jìn)行交流,無不必要的談話,不能大聲呼喊除非確實(shí)需要。

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    無菌藥品生產(chǎn)無菌保證的【3】

    【摘要】在目前的藥品制作和生產(chǎn)工作中,無菌藥品生產(chǎn)是要求最為嚴(yán)格、風(fēng)險(xiǎn)最大的制藥項(xiàng)目之一。

    在當(dāng)前社會發(fā)展中,最新出版的藥品控制對于無菌生產(chǎn)的變化和要求最大,也對其提出了新的看法和認(rèn)識標(biāo)準(zhǔn),從而對藥品的生產(chǎn)控制和產(chǎn)品質(zhì)量提出了保證依據(jù)。

    本文就無菌藥品生產(chǎn)中各個(gè)無菌控制環(huán)節(jié)進(jìn)行分析,提出了相關(guān)的工作和控制要點(diǎn)。

    【關(guān)鍵詞】無菌藥品;生產(chǎn);制藥

    藥品生產(chǎn)控制和產(chǎn)量質(zhì)量有更好的保證,中國制藥企業(yè)正面臨著新一輪無菌控制水平提升的挑戰(zhàn);然而很多藥企為了通過認(rèn)證,不得不投巨資改造環(huán)境,并對生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行更新?lián)Q代。

    但是僅有硬件的更新還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,如何正確理解?質(zhì)量源于設(shè)計(jì)?的理念,按照法規(guī)要求合理地設(shè)計(jì)生產(chǎn)工藝,優(yōu)化生產(chǎn)過程控制,順利實(shí)現(xiàn)新版GMP的認(rèn)證要求,從細(xì)節(jié)入手,切實(shí)提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平至關(guān)重要。

    一、無菌藥品概述

    新世紀(jì)以來,隨著無菌藥品的不斷增多,相關(guān)企業(yè)和單位在工作中逐步對無菌藥品的生產(chǎn)保證提出了新的標(biāo)準(zhǔn)和認(rèn)識,同時(shí)在工作中的過程不斷提升整體無菌保證能力和控制水平,從而解決無菌藥品生產(chǎn)中存在的各種操作風(fēng)險(xiǎn)和細(xì)節(jié)性問題,有效的控制其生產(chǎn)質(zhì)量和效益,從而做到真正的實(shí)現(xiàn)無菌藥品的生產(chǎn)要求。

    1、無菌藥品概念

    無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥,包括無菌制劑和無菌原料藥。

    2、無菌藥品的制藥要點(diǎn)

    無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求,應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物,各種微粒和熱原的污染。

    生產(chǎn)人員的技能,所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素,無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行,產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)(包括無菌檢查)。

    二、無菌藥品生產(chǎn)保證研究

    無菌藥品生產(chǎn)在目前的制藥領(lǐng)域中最受人們關(guān)注,是當(dāng)前制藥領(lǐng)域中最為關(guān)鍵和重視的一部分和工作模式。

    在現(xiàn)代化社會發(fā)展中,對于無菌藥品的生產(chǎn)器械、工作人員和物料在生產(chǎn)之前都需要采用相關(guān)的滅菌措施和方法來進(jìn)行滅殺和消除各種微生物與病菌,從而保證無菌藥品生產(chǎn)的質(zhì)量、持續(xù)進(jìn)行,為整個(gè)社會發(fā)展提供良好的基礎(chǔ)平臺,同時(shí)有效的保障藥品生產(chǎn)質(zhì)量和藥效要求。

    1、生產(chǎn)原則

    藥品在生產(chǎn)中,其最終目的在于為人類生活和身體健康提供高質(zhì)、高效的藥物體系,從而形成一套綜合性、完善的制藥體系。

    因此,在目前的制藥生產(chǎn)中,我們需要滿足其使用用途和預(yù)定的功能發(fā)揮要求,盡可能的降低其中還有包含的各種微生物元素,使得其中各種微粒和污染物都能夠得到一定的控制與處理,從而使得其形成無菌或者沒有其他污染的一種工作模式和工作體系,也是當(dāng)前生產(chǎn)中最值得我們關(guān)注和重視的一種內(nèi)容方式。

    無菌藥品特別是各種輸液、注射劑在生產(chǎn)的過程中由于其本身就是一種高風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品,因此要對于潔凈區(qū)工作人員、工作環(huán)境以及各種設(shè)備和裝置都需要進(jìn)行嚴(yán)格的控制,并且在各種物料進(jìn)入之前要提前做好處理和消毒、在生產(chǎn)的過程中最為基礎(chǔ)的原則在于防止各種污染源的產(chǎn)生與出現(xiàn),特別是相關(guān)人員或者物料,更是要嚴(yán)加控制,建立嚴(yán)格的崗位控制理論和控制體系,從而使得無菌制藥能夠達(dá)到預(yù)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和要求。

    2、生產(chǎn)工藝分類

    在目前的無菌藥品生產(chǎn)中,將其生產(chǎn)工藝按照目前的設(shè)備和用途進(jìn)行分析可以分為兩大類,其中第一類主要是采用最終滅菌工藝形成的最終滅菌產(chǎn)品,也是工作中最終形成的一種滅菌藥品;部分藥品在生產(chǎn)的過程中是以無菌生產(chǎn)為主的生產(chǎn)措施和方式。

    3、生產(chǎn)控制要點(diǎn)

    3.1遵循國家規(guī)定要求

    在當(dāng)前最新頒布的GMP規(guī)定和實(shí)施基礎(chǔ)上,確保無菌藥品的使用安全性、有效性和穩(wěn)定性以成為人們關(guān)注的重點(diǎn),也是工作中必須從生產(chǎn)管理抓起的一個(gè)工作重點(diǎn)模式,同時(shí)需要我們在工作中牢牢抓住有法必依、照章辦事和有據(jù)可查的工作模式,這種生產(chǎn)措施和工藝的應(yīng)用對于實(shí)現(xiàn)無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量十分關(guān)鍵和重視,成為整個(gè)制藥工程抓奶哥最受人們關(guān)注和重視的一部分。

    在目前的制藥生產(chǎn)工作中,做到相應(yīng)的依法、執(zhí)法是十分關(guān)鍵和重要的環(huán)節(jié),并且在應(yīng)用的過程中對于生產(chǎn)工藝的規(guī)定是通過從產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)、技術(shù)以及管理措施等多個(gè)方面入手進(jìn)行總結(jié)和處理的過程,這也是目前管理工作中最為關(guān)鍵和重要的一項(xiàng)內(nèi)容和環(huán)節(jié),同時(shí)也是實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)控制的基礎(chǔ)所在。

    3.2生產(chǎn)工藝規(guī)程規(guī)范要求

    在目前的制藥生產(chǎn)工作中,無論是新頒布的GMP還是傳統(tǒng)的管理規(guī)范,都對藥品的生產(chǎn)和包裝提出了明確的管理控制要求和基礎(chǔ)依據(jù),這也是整個(gè)生產(chǎn)制藥工作中主要的法律基礎(chǔ)和法制依據(jù)。

    無菌藥品在生產(chǎn)工作中,所謂的藥品生產(chǎn)主要值得是在規(guī)定生產(chǎn)一定數(shù)量或者需要的原始材料和包裝材料商都需要注明各項(xiàng)注意事項(xiàng)和生產(chǎn)工藝,并且在經(jīng)過批準(zhǔn)之后其不得隨意進(jìn)行改變。

    生產(chǎn)工藝規(guī)程是生產(chǎn)過程的指導(dǎo)性文件,它是編寫崗位操作法和制定崗位生產(chǎn)記錄表格的依據(jù)。

    崗位操作法將工藝規(guī)程中的工藝條件進(jìn)一步細(xì)化和具體化,使生產(chǎn)操作程序更加明確,也就是說工藝規(guī)程對生產(chǎn)過程是指導(dǎo)性的文件,而操作法則是實(shí)現(xiàn)工藝要求如何執(zhí)行的具體方法與步驟。

    工藝規(guī)程是生產(chǎn)管理的核心,是章與法,是生產(chǎn)的依據(jù),是GMP指導(dǎo)思想的體現(xiàn);而操作法是如何執(zhí)行工藝規(guī)程的方法與措施,是實(shí)踐照章辦事的步驟與程序。

    生產(chǎn)記錄則是執(zhí)行規(guī)程、操作參數(shù)、執(zhí)行結(jié)果的文字和數(shù)據(jù)的記載,是有據(jù)可查的重要檔案。

    它們?nèi)邩?gòu)成生產(chǎn)管理的全過程。

    4、操作技術(shù)

    4.1人員操作

    從事無菌操作的人員及進(jìn)入的其他人員必須經(jīng)過嚴(yán)格挑選,并經(jīng)過培訓(xùn)考核合格后,方可上崗操作。

    4.2時(shí)間要求

    微生物無處不在、而且是動態(tài)生長的,以幾何數(shù)裂變繁殖。

    因此時(shí)間限制是控制微生物數(shù)量所必要的。

    注射用水在24小時(shí)內(nèi)使用,已消毒用品用具在,48小時(shí)內(nèi)使用,潔凈區(qū)的廢棄物不得堆積及時(shí)退出,減少污染。

    三、結(jié)束語

    無菌檢查不是也不可能拿一個(gè)批的產(chǎn)品百分百地檢查,這樣,含有少量微生物污染產(chǎn)品的批也有可能通過無菌檢查。

    無菌檢查存在明顯的局限性。

    無菌檢驗(yàn)結(jié)果僅提供一個(gè)提示性的參考,無菌產(chǎn)品的無菌保證必須依靠生產(chǎn)操作的嚴(yán)格控制和驗(yàn)證,依靠先進(jìn)的生產(chǎn)設(shè)備和合理的工藝流程。

    隨著科學(xué)的發(fā)展,我們的無菌產(chǎn)品將日臻完善。

    料筒的翻新料筒工藝

    料筒的內(nèi)表面硬度高于螺桿,它的損壞要比螺桿來得晚。料筒的報(bào)廢就是內(nèi)徑直徑由于時(shí)間磨損而增大。它的修復(fù)方法如下:
    1、 因磨損增加直徑的機(jī)筒,如果還有一定的滲氮層時(shí),可把料筒內(nèi)孔直接進(jìn)行鏜孔,研磨至一個(gè)新的直徑尺寸,然后按此直徑配制新螺桿。
    2、 料筒內(nèi)徑經(jīng)機(jī)加工修整重新澆鑄合金,厚度在1~2mm間,然后 精加工至尺寸。
    3、 一般情況下料筒的均化段磨損較快,可將此段(取5~7D長)經(jīng)鏜孔修整,再配一個(gè)滲氮合金鋼襯套,內(nèi)孔直徑參照螺桿直徑,留在正常配合間隙,進(jìn)行加工配制。
    修復(fù)后,整機(jī)中的塑化參數(shù)不需要做任何修改,其使用壽命大大高于你的采購的常規(guī)材料部件,為橡塑業(yè)界帶來更大的財(cái)富。

    開模和注塑工藝條件需要怎樣來控制呢?

    塑機(jī)注射成型的核心過程是充模。塑料熔體充填模腔時(shí)的流動模型(流動狀態(tài))決定著制件的凝聚態(tài)結(jié)構(gòu)和表觀結(jié)構(gòu)(如結(jié)晶、分子取向、熔合均勻性等),最終影響制件的使用性能。
    塑料熔體從澆口進(jìn)入型腔的正常充模方式應(yīng)該是后續(xù)熔體推進(jìn)熔體前緣,逐漸擴(kuò)展,橫跨型腔平面直至抵達(dá)型腔內(nèi)壁,充滿整個(gè)型腔。充模流動的非正常形式是噴射流和滯流充模形式。噴射流和滯流表現(xiàn)為充模開始時(shí)熔體以較大的動能,通過澆口噴射入型腔,分別形成熔體珠滴和細(xì)絲狀直接噴射到澆口對面的型腔壁面上,后續(xù)的充模過程又如擴(kuò)散流動那樣。充模時(shí)發(fā)生不正常流動形式的流動會使熔體產(chǎn)生分離和熔合,形成較多的熔體熔接縫,給制件性能帶來不利影響。
    影響熔體充模流動形式的因素有:熔體溫度、模具溫度、注射壓力、注射速度以及模具型腔的空間大小、澆口尺寸和位置。
    采用色料充模注塑法和透明模具觀察法,觀察不同工藝條件下熔體充模流動的形式變化。色料充模注塑法是在透明原料樹脂中混入不同顏料,注射成型試樣,觀察制品上的流痕花紋,根據(jù)流痕花紋判斷是正常的鋪展式充模流動,還是非正常的充模流動。透明模具觀察法是采用透明模具,直接觀察充模流動特點(diǎn)的方法。
    注塑機(jī)的工作原理:借助螺桿(或柱塞)的推力,將已塑化好的熔融狀態(tài)(即粘流態(tài))的塑料注射入閉合好的模腔內(nèi),經(jīng)固化定型后取得制品的工藝過程。
    注射成型是一個(gè)循環(huán)的過程,每一周期主要包括:定量加料—熔融塑化—施壓注射—充模冷卻—啟模取件。取出塑件后又再閉模,進(jìn)行下一個(gè)循環(huán)。
    注塑機(jī)的動作程序
    噴嘴前進(jìn)→注射→保壓→預(yù)塑→倒縮→噴嘴后退→冷卻→開?!敵觥酸槨_門→關(guān)門→合?!鷩娮烨斑M(jìn)。
    一般注塑機(jī)包括注射裝置、合模裝置、液壓系統(tǒng)和電氣控制系統(tǒng)等部分。
    注射成型的基本要求是塑化、注射和成型。塑化是實(shí)現(xiàn)和保證成型制品質(zhì)量的前提,而為滿足成型的要求,注射必須保證有足夠的壓力和速度。同時(shí),由于注射壓力很高,相應(yīng)地在模腔中產(chǎn)生很高的壓力(模腔內(nèi)的平均壓力一般在20~45MPa之間),因此必須有足夠大的合模力。由此可見,注射裝置和合模裝置是注塑機(jī)的關(guān)鍵部件。
    預(yù)塑動作選擇
    根據(jù)預(yù)塑加料前后注座是否后退,即噴嘴是否離開模具,注塑機(jī)一般設(shè)有三種選擇。
    (1)固定加料:預(yù)塑前和預(yù)塑后噴嘴都始終貼進(jìn)模具,注座也不移動。
    (2)前加料:噴嘴頂著模具進(jìn)行預(yù)塑加料,預(yù)塑完畢,注座后退,噴嘴離開模具。選擇這種方式的目的是:預(yù)塑時(shí)利用模具注射孔抵住噴嘴,避免熔料在背壓較高時(shí)從噴嘴流出,預(yù)塑后可以避免噴嘴和模具長時(shí)間接觸而產(chǎn)生熱量傳遞,影響它們各自溫度的相對穩(wěn)定。
    (3)后加料:注射完成后,注座后退,噴嘴離開模具然后預(yù)塑,預(yù)塑完注座再前進(jìn)。該動作適用于加工成型溫度特別窄的塑料,由于噴嘴與模具接觸時(shí)間短,避免了熱量的流失,也避免了熔料在噴嘴孔內(nèi)的凝固。注射壓力選擇
    注塑機(jī)的注射壓力由調(diào)壓閥進(jìn)行調(diào)節(jié),在調(diào)定壓力的情況下,通過高壓和低壓油路的通斷,控制前后期注射壓力的高低。
    普通中型以上的注塑機(jī)設(shè)置有三種壓力選擇,即高壓、低壓和先高壓后低壓。高壓注射是由注射油缸通入高壓壓力油來實(shí)現(xiàn)。由于壓力高,塑料從一開始就在高壓、高速狀態(tài)下進(jìn)入模腔。高壓注射時(shí)塑料入模迅速,注射油缸壓力表讀數(shù)上升很快。低壓注射是由注射油缸通入低壓壓力油來實(shí)現(xiàn)的,注射過程壓力表讀數(shù)上升緩慢,塑料在低壓、低速下進(jìn)入模腔。先高壓后低壓是根據(jù)塑料種類和模具的實(shí)際要求從時(shí)間上來控制通入油缸的壓力油的壓力高低來實(shí)現(xiàn)的。
    為了滿足不同塑料要求有不同的注射壓力,也可以采用更換不同直徑的螺桿或柱塞的方法,這樣既滿足了注射壓力,又充分發(fā)揮了機(jī)器的生產(chǎn)能力。在大型注塑機(jī)中往往具有多段注射壓力和多級注射速度控制功能,這樣更能保證制品的質(zhì)量和精度。
    注射速度的選擇
    一般注塑機(jī)控制板上都有快速—慢速旋鈕用來滿足注射速度的要求。在液壓系統(tǒng)中設(shè)有一個(gè)大流量油泵和一個(gè)小流量泵同時(shí)運(yùn)行供油。當(dāng)油路接通大流量時(shí),注塑機(jī)實(shí)現(xiàn)快速開合模、快速注射等,當(dāng)液壓油路只提供小流量時(shí),注塑機(jī)各種動作就緩慢進(jìn)行。
    頂出形式的選擇
    注塑機(jī)頂出形式有機(jī)械頂出和液壓頂出二種,有的還配有氣動頂出系統(tǒng),頂出次數(shù)設(shè)有單次和多次二種。頂出動作可以是手動,也可以是自動。頂出動作是由開模停止限位開關(guān)來啟動的。
    合??刂?br>合模是以巨大的機(jī)械推力將模具合緊,以抵擋注塑過程熔融塑料的高壓注射及填充模具而令模具發(fā)生的巨大張開力。
    注塑機(jī)的合模結(jié)構(gòu)有全液壓式和機(jī)械連桿式。不管是那一種結(jié)構(gòu)形式,最后都是由連桿完全伸直來實(shí)施合模力的。連桿的伸直過程是活動板和尾板撐開的過程,也是四根拉桿受力被拉伸的過程。
    開模控制
    當(dāng)熔融塑料注射入模腔內(nèi)及至冷卻完成后,隨著便是開模動作,取出制品。開模過程也分三個(gè)階段。第一階段慢速開模,防止制件在模腔內(nèi)撕裂。第二階段快速開模,以縮短開模時(shí)間。第三階段慢速開模,以減低開模慣性造成的沖擊及振動。

    注塑工藝條件的控制
    注射速度的程序控制
    注射速度的程序控制是將螺桿的注射行程分為3~4個(gè)階段,在每個(gè)階段中分別使用各自適當(dāng)?shù)淖⑸渌俣?。在熔融塑料剛開始通過澆口時(shí)減慢注射速度,在充模過程中采用高速注射,在充模結(jié)束時(shí)減慢速度。采用這樣的方法,可以防止溢料,消除流痕和減少制品的殘余應(yīng)力等。
    低速充模時(shí)流速平穩(wěn),制品尺寸比較穩(wěn)定,波動較小,制品內(nèi)應(yīng)力低,制品內(nèi)外各向應(yīng)力趨于一致(例如將某聚碳酸脂制件浸入四氯化碳中,用高速注射成型的制件有開裂傾向,低速的不開裂)。在較為緩慢的充模條件下,料流的溫差,特別是澆口前后料的溫差大,有助于避免縮孔和凹陷的發(fā)生。但由于充模時(shí)間延續(xù)較長容易使制件出現(xiàn)分層和結(jié)合不良的熔接痕,不但影響外觀,而且使機(jī)械強(qiáng)度大大降低。
    高速注射時(shí),料流速度快,當(dāng)高速充模順利時(shí),熔料很快充滿型腔,料溫下降得少,黏度下降得也少,可以采用較低的注射壓力,是一種熱料充模態(tài)勢。高速充模能改進(jìn)制件的光澤度和平滑度,消除了接縫線現(xiàn)象及分層現(xiàn)象,收縮凹陷小,顏色均勻一致,對制件較大部分能保證豐滿。但容易產(chǎn)生制品發(fā)胖起泡或制件發(fā)黃,甚至燒傷變焦,或造成脫模困難,或出現(xiàn)充模不均的現(xiàn)象。對于高黏度塑料有可能導(dǎo)致熔體破裂,使制件表面產(chǎn)生云霧斑。
    下列情況可以考慮采用高速高壓注射:(1)塑料黏度高,冷卻速度快,長流程制件采用低壓慢速不能完全充滿型腔各個(gè)角落的;(2)壁厚太薄的制件,熔料到達(dá)薄壁處易冷凝而滯留,必須采用一次高速注射,使熔料能量大量消耗以前立即進(jìn)入型腔的;(3)用玻璃纖維增強(qiáng)的塑料,或含有較大量填充材料的塑料,因流動性差,為了得到表面光滑而均勻的制件,必須采用高速高壓注射的。
    對高級精密制品、厚壁制件、壁厚變化大的和具有較厚突緣和筋的制件,最好采用多級注射,如二級、三級、四級甚至五級。
    注射壓力的程序控制
    通常將注射壓力的控制分成為一次注射壓力、二次注射壓力(保壓)或三次以上的注射壓力的控制。壓力切換時(shí)機(jī)是否適當(dāng),對于防止模內(nèi)壓力過高、防止溢料或缺料等都是非常重要的。模制品的比容取決于保壓階段澆口封閉時(shí)的熔料壓力和溫度。如果每次從保壓切換到制品冷卻階段的壓力和溫度一致,那麼制品的比容就不會發(fā)生改變。在恒定的模塑溫度下,決定制品尺寸的最重要參數(shù)是保壓壓力,影響制品尺寸公差的最重要的變量是保壓壓力和溫度。
    螺桿背壓和轉(zhuǎn)速的程序控制
    高背壓可以使熔料獲得強(qiáng)剪切,低轉(zhuǎn)速也會使塑料在機(jī)筒內(nèi)得到較長的塑化時(shí)間。因而目前較多地使用了對背壓和轉(zhuǎn)速同時(shí)進(jìn)行程序設(shè)計(jì)的控制。例如:在螺桿計(jì)量全行程先高轉(zhuǎn)速、低背壓,再切換到較低轉(zhuǎn)速、較高背壓,然后切換成高背壓、低轉(zhuǎn)速,最后在低背壓、低轉(zhuǎn)速下進(jìn)行塑化,這樣,螺桿前部熔料的壓力得到大部分的釋放,減少螺桿的轉(zhuǎn)動慣量,從而提高了螺桿計(jì)量的精確程度。過高的背壓往往造成著色劑變色程度增大;預(yù)塑機(jī)構(gòu)和機(jī)筒螺桿機(jī)械磨損增大;預(yù)塑周期延長,生產(chǎn)效率下降;噴嘴容易發(fā)生流涎,再生料量增加;即使采用自鎖式噴嘴,如果背壓高于設(shè)計(jì)的彈簧閉鎖壓力,亦會造成疲勞破壞。所以,背壓壓力一定要調(diào)得恰當(dāng)。
    隨著技術(shù)的進(jìn)步,將小型計(jì)算機(jī)納入注塑機(jī)的控制系統(tǒng),采用計(jì)算機(jī)來控制注塑過程已成為可能。
    注塑成型前的準(zhǔn)備工作
    成型前的準(zhǔn)備工作可能包括的內(nèi)容很多,如:物料加工性能的檢驗(yàn)(測定塑料的流動性、水分含量等);原料加工前的染色和選粒;粒料的預(yù)熱和干燥;嵌件的清洗和預(yù)熱;試模和料筒清洗等。
    原料的預(yù)處理
    根據(jù)塑料的特性和供料情況,一般在成型前應(yīng)對原料的外觀和工藝性能進(jìn)行檢測。如果所用的塑料為粉狀,如:聚氯乙烯,還應(yīng)進(jìn)行配料和干混;如果制品有著色要求,則可加入適量的著色劑或色母料;供應(yīng)的粒料往往含有不同程度的水分、溶劑及其它易揮發(fā)的低分子物,特別是一些具有吸濕傾向的塑料含水量總是超過加工所允許的限度。因此,在加工前必須進(jìn)行干燥處理,并測定含水量。
    嵌件的預(yù)熱
    注射成型制品為了裝配及強(qiáng)度方面的要求,需要在制品中嵌入金屬嵌件。注射成型時(shí),安放在模腔中的冷金屬嵌件和熱塑料熔體一起冷卻時(shí),由于金屬和塑料收縮率的顯著不同,常常使嵌件周圍產(chǎn)生很大的內(nèi)應(yīng)力(尤其是像聚苯乙烯等剛性鏈的高聚物更多顯著)。這種內(nèi)應(yīng)力的存在使嵌件周圍出現(xiàn)裂紋,導(dǎo)致制品的使用性能大大降低。這可以通過選用熱膨脹系數(shù)大的金屬(鋁、鋼等)作嵌件,以及將嵌件(尤其是大的金屬嵌件)預(yù)熱。同時(shí),設(shè)計(jì)制品時(shí)在嵌件周圍安排較大的厚壁等措施。
    機(jī)筒的清洗
    新購進(jìn)的注塑機(jī)初用之前,或者在生產(chǎn)中需要改變產(chǎn)品、更換原料、調(diào)換顏色或發(fā)現(xiàn)塑料中有分解現(xiàn)象時(shí),都需要對注塑機(jī)機(jī)筒進(jìn)行清洗或拆洗。
    脫模劑的選用
    脫模劑是能使塑料制品易于脫模的物質(zhì)。硬脂酸鋅適用于除聚酰胺外的一般塑料;液體石蠟用于聚酰胺類的塑料效果較好;硅油價(jià)格昂貴,使用麻煩,較少用。
    使用脫模劑應(yīng)控制適量,盡量少用或不用。噴涂過量會影響制品外觀,對制品的彩飾也會產(chǎn)生不良影響。
    注塑制品產(chǎn)生缺陷的原因及其處理方法
    在注塑成型加工過程中可能由于原料處理不好、制品或模具設(shè)計(jì)不合理、*作工沒有掌握合適的工藝*作條件,或者因機(jī)械方面的原因,常常使制品產(chǎn)生注不滿、凹陷、飛邊、氣泡、裂紋、翹曲變形、尺寸變化等缺陷。
    對塑料制品的評價(jià)主要有三個(gè)方面,第一是外觀質(zhì)量,包括完整性、顏色、光澤等;第二是尺寸和相對位置間的準(zhǔn)確性;第三是與用途相應(yīng)的機(jī)械性能、化學(xué)性能、電性能等。這些質(zhì)量要求又根據(jù)制品使用場合的不同,要求的尺度也不同。
    螺桿塑化能力是指當(dāng)背壓為零、螺桿轉(zhuǎn)速最大時(shí)單位時(shí)間內(nèi)所能提供的熔料量。
    評價(jià)螺桿設(shè)計(jì)水平,可以通過檢測其塑化能力以及螺桿轉(zhuǎn)速、背壓和功率消耗等對塑化能力的影響敏感程度。在設(shè)計(jì)螺桿時(shí),希望螺桿直徑能盡可能小,螺桿能承受的轉(zhuǎn)速盡可能高,從而達(dá)到塑化能力高、塑化質(zhì)量好。
    注塑機(jī)的塑化能力決定了注塑機(jī)的生產(chǎn)能力和生產(chǎn)效率。根據(jù)注射螺桿塑化機(jī)理,由于螺桿間歇性工作和塑化時(shí)螺桿軸向移動以及注射時(shí)螺槽內(nèi)物料的運(yùn)動等作用,形成了塑料在螺槽內(nèi)的熔融過程為非穩(wěn)態(tài)過程,表現(xiàn)出熔料軸向溫差大、螺桿的塑化能力和功率消耗不穩(wěn)定。
    螺桿塑化時(shí),背壓對塑化能力的影響是顯著的,在螺桿塑化過程中,當(dāng)增大注射油缸的回泄阻力(背壓增大)時(shí),即增大螺桿均化段前部熔料的壓力,使反向流量增加,塑化能力相應(yīng)降低。
    背壓增大,螺桿驅(qū)動功率也將增大,螺桿轉(zhuǎn)速與塑化能力成正比,而螺桿的驅(qū)動功率又正比于塑化能力,所以螺桿的驅(qū)動功率與螺桿轉(zhuǎn)速成正比。
    模具溫度均勻,提高模溫時(shí),對注射成型工藝和制品性能有如下影響:
    有利于熔體充模流動,充模壓力略微降低;
    冷卻時(shí)間延長,所需保壓時(shí)間延長,成型周期也延長;
    制品脫模困難,結(jié)晶性聚合物結(jié)晶度增高(制品密度提高),后收縮減少,制品收縮率增大;
    制品表面光亮程度提高,制品內(nèi)大分子定向程度減少,內(nèi)應(yīng)力降低;
    沖擊強(qiáng)度下降模具溫度不均勻:制品收縮不均勻,從而造成制品產(chǎn)生內(nèi)應(yīng)力,翹曲變形及應(yīng)力開裂。模溫過低導(dǎo)致熔體流動性降低,充模不滿或產(chǎn)生熔接痕強(qiáng)度低。制品內(nèi)存在較大內(nèi)應(yīng)力則易產(chǎn)生翹曲變形或應(yīng)力開裂。
    在模具開模過程中,要求注塑機(jī)的速度變化的順序?yàn)椋郝?、?、慢 三段三個(gè)速度級以避免模具撞擊并保證成型效率。
    開模原先也是機(jī)械生產(chǎn)或工藝生產(chǎn)的名詞,指模具組的制造?,F(xiàn)在這個(gè)名詞在工業(yè)設(shè)計(jì)里就指形成產(chǎn)品設(shè)計(jì)的工具組,包括機(jī)械設(shè)備與模具。同時(shí),開模是一項(xiàng)占總投資較高的生產(chǎn)工序,生產(chǎn)技術(shù)和材料及其它因素都有可能給開模增加成本,所以開模是相當(dāng)重要的生產(chǎn)工序。

    【藥物制劑工藝開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化研究】 藥物制劑工藝

    與發(fā)達(dá)國家相比,我國藥品研發(fā)能力比較弱。原因主要體現(xiàn)在研發(fā)主體不同和研發(fā)投入不足。研發(fā)目標(biāo)短期化和各類研發(fā)資源不足。除了在藥品創(chuàng)新能力方面與國外有很大差距外,在制劑的工藝開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化研究方面也存在很大差距。由于各種原因,在藥物制劑申報(bào)工藝過渡到生產(chǎn)工藝的過程中存在較多的問題。
    一、藥品質(zhì)量管理理念
    藥品質(zhì)量關(guān)系到人類的健康和安全,如何有效控制藥品質(zhì)量一直是醫(yī)藥界積極探索的問題。上世紀(jì)90年代國內(nèi)醫(yī)藥界認(rèn)同藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來而不是檢驗(yàn)出來的理念,近年來國內(nèi)強(qiáng)調(diào)企業(yè)是產(chǎn)品質(zhì)量的第一責(zé)任人。
    QbD是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的簡稱,強(qiáng)調(diào)設(shè)計(jì)是保證產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ),是科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的全面的藥品研發(fā)質(zhì)量管理理念,是從產(chǎn)品研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化過程的精心設(shè)計(jì),是對產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品質(zhì)量之間關(guān)系的透徹理解。藥品質(zhì)量=f(藥物、輔料和制造),藥品質(zhì)量是因變量。藥物與輔料的特性、如何配伍以及如何制造決定了藥品質(zhì)量。在研發(fā)水平高、較早實(shí)施cGMP和藥品監(jiān)管嚴(yán)格的歐美發(fā)達(dá)國家在近年提出QbD質(zhì)量管理理念,耐人尋味,值得深思。
    在國內(nèi),新的《藥品注冊管理辦法》已于2007年10月1日起施行,針對申報(bào)生產(chǎn)的工藝與實(shí)際生產(chǎn)采用的工藝存在較大差異的問題,將批準(zhǔn)生產(chǎn)的環(huán)節(jié)向后推移。2008年5月國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》,進(jìn)一步加強(qiáng)了這方面的監(jiān)管。國內(nèi)企業(yè)學(xué)習(xí)和樹立QbD藥品質(zhì)量管理理念,有助于完善質(zhì)量管理體系和保證藥品質(zhì)量,有助于解決藥物制劑產(chǎn)業(yè)化問題。
    二、重視工藝放大效應(yīng)的影響
    各類制劑各個(gè)具體品種的工藝放大效應(yīng)的程度是不同的,需要考慮的重點(diǎn)也是不同的。比如,粉末直接灌裝硬膠囊的工藝放大效應(yīng)一般比較??;一些溶液型小容量注射液滅菌前的工藝放大效應(yīng)一般不大;而乳劑、脂質(zhì)體、微球、一些固體制劑和緩控釋制劑等則由于屬于多組分、多相系統(tǒng),涉及多相攪拌、擠壓、混合等多單元的操作,其工藝放大效應(yīng)就大得多,在工藝放大過程中受設(shè)備、操作條件和工藝參數(shù)的影響很大,各成分之間的相互作用和物理狀態(tài)變化程度難以預(yù)測。
    為了保證試驗(yàn)藥品在臨床階段所驗(yàn)證的安全性與有效性在生產(chǎn)、上市時(shí)得到重現(xiàn),藥物制劑工藝放大過程必須保持產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。需要加強(qiáng)一些品種的體外釋放度與體內(nèi)吸收度相關(guān)性的試驗(yàn)研究,在工藝放大試驗(yàn)過程中必須對制劑的釋放性能進(jìn)行監(jiān)控。對于工藝放大效應(yīng)大的品種,其生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)該逐步放大。在國外,在對緩釋微球生產(chǎn)規(guī)模逐步擴(kuò)大時(shí),一般每次擴(kuò)大至前一次的2倍量,并對每一次擴(kuò)大生產(chǎn)的微球的各參數(shù)進(jìn)行評價(jià),進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證,確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量是否都符合設(shè)計(jì)要求和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),甚至還在一定階段進(jìn)行生物利用度(BA)或生物等效性(BE)評價(jià)。中試和產(chǎn)業(yè)化研究是一個(gè)極其重要的環(huán)節(jié),并不是一個(gè)簡單的工藝放大過程,它關(guān)系到申報(bào)工藝是否能應(yīng)用到大生產(chǎn),關(guān)系到產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性,直接影響藥品的安全性與有效性。如果在工藝放大過程中發(fā)生比較大的變更,應(yīng)該重新進(jìn)行BA或BE試驗(yàn),甚至需要重新進(jìn)行臨床研究和重新進(jìn)行穩(wěn)定性等相關(guān)研究。
    三、影響藥物制劑工藝產(chǎn)業(yè)化的原因
    制劑工藝的實(shí)驗(yàn)室階段一中試一小規(guī)模生產(chǎn)一規(guī)模生產(chǎn)的順利過渡是建立在前期全面、扎實(shí)研究的基礎(chǔ)上,整個(gè)過程都需要大量投入,需要有富有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)團(tuán)隊(duì),需要具備相應(yīng)的配套設(shè)備和儀器等。
    在藥品研發(fā)過程中,藥物制劑工藝開發(fā)研究是一個(gè)重要環(huán)節(jié)。大部分國內(nèi)制藥企業(yè)或相關(guān)研究機(jī)構(gòu)由于研發(fā)投入少、研發(fā)條件不完善、研發(fā)水平不高,再加上原輔料來源少和時(shí)間緊等原因,在實(shí)驗(yàn)室階段的試驗(yàn)次數(shù)和試驗(yàn)量有限,對處方工藝研究往往不充分,對影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種處方工藝因素的研究不深入。一些制劑技術(shù)轉(zhuǎn)讓項(xiàng)目很少被考慮到工藝放大效應(yīng)、原輔料來源與質(zhì)量以及設(shè)備適用性等因素。因此,有相當(dāng)一部分制劑的申報(bào)工藝存在缺陷,而實(shí)驗(yàn)室處方、工藝不成熟往往給中試和產(chǎn)業(yè)化研究帶來極大困難,常在中試放大和產(chǎn)業(yè)化時(shí)變更處方、工藝。
    在發(fā)達(dá)國家,產(chǎn)業(yè)化研究階段開始得比較早,在Ⅲ期臨床試驗(yàn)開始前試制品批量已經(jīng)達(dá)到較大生產(chǎn)規(guī)模,而采用生產(chǎn)規(guī)模的試驗(yàn)樣品也是獲得客觀可靠的藥物動力學(xué)和臨床等試驗(yàn)數(shù)據(jù)的前提條件,雖然這將大大增加研發(fā)成本;此外,產(chǎn)業(yè)化研究和相關(guān)驗(yàn)證由專門的部門負(fù)責(zé),在具有各類設(shè)備儀器(包括生產(chǎn)設(shè)備)的專門場所研究完成,在產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)后將比較成熟的、規(guī)范化的工藝規(guī)程移交給生產(chǎn)車間。相比較,國內(nèi)大部分研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)不具備這種模式,缺少產(chǎn)業(yè)化研究環(huán)節(jié)的弊端十分明顯。在生產(chǎn)車間試生產(chǎn)時(shí)出現(xiàn)工藝技術(shù)問題,常常攪亂正常的生產(chǎn)秩序和GMP管理,影響產(chǎn)品質(zhì)量。
    四、建議
    針對國內(nèi)存在的藥物制劑工藝產(chǎn)業(yè)化問題,研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)首先要樹立QbD藥品質(zhì)量管理理念,通過設(shè)計(jì)來保證和控制產(chǎn)品質(zhì)量,從開始研發(fā)時(shí)就要考慮產(chǎn)業(yè)化和最終產(chǎn)品的質(zhì)量。但是,要達(dá)到這一目標(biāo),需要創(chuàng)造條件解決相關(guān)問題,需要有比較長的過程。根據(jù)國內(nèi)的現(xiàn)狀,建議重視以下幾個(gè)方面:
    1、宏觀調(diào)控,倡導(dǎo)創(chuàng)新,加大研發(fā)投入。藥品是一種特殊商品,過度競爭和無序競爭必將危及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。相當(dāng)部分制藥企業(yè)研發(fā)資金不足,低水平重復(fù)開發(fā)品種的比例很高,造成一方面研發(fā)投入少,一方面又浪費(fèi)研發(fā)資源的狀況。因此,有必要進(jìn)行宏觀調(diào)控,制定相關(guān)政策,引導(dǎo)和扶植企業(yè)加大研發(fā)投入和創(chuàng)新。
    2、提高制劑工藝開發(fā)研究水平。藥物制劑工藝開發(fā)研究涉及許多學(xué)科知識,同時(shí)也是經(jīng)驗(yàn)性比較強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)研究。在研究中需要綜合考慮工藝處方設(shè)計(jì)、設(shè)備、工藝參數(shù)、原輔材料、驗(yàn)證、制劑質(zhì)量評價(jià)和標(biāo)準(zhǔn)制訂等方面因素??梢愿鶕?jù)實(shí)際情況采用極端的工藝和條件,進(jìn)行工藝的影響因素試驗(yàn),從中找出影響工藝和產(chǎn)品質(zhì)量之間的關(guān)鍵因素,確定相應(yīng)的設(shè)計(jì)空間,提高實(shí)驗(yàn)室處方工藝的適用性或耐用性,為中試和產(chǎn)業(yè)化研究打下良好的基礎(chǔ)。
    3、加強(qiáng)中試和產(chǎn)業(yè)化研究環(huán)節(jié)。沒有經(jīng)過中試的技術(shù)成果往往存在許多不確定性因素,直接進(jìn)行工藝放大或產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)很大。中試和產(chǎn)業(yè)化研究是必不可少的重要環(huán)節(jié),必須建立相應(yīng)的基地并組建相應(yīng)的技術(shù)團(tuán)隊(duì),對具體品種的工藝放大效應(yīng)作出評價(jià),以完成中試一小規(guī)模生產(chǎn)一規(guī)模生產(chǎn)的順利過渡。
    4、推動企業(yè)成為研發(fā)主體。發(fā)達(dá)國家藥品研發(fā)的主體是企業(yè),而國內(nèi)大部分制藥企業(yè)還是生產(chǎn)型企業(yè)。應(yīng)該推進(jìn)科研院所進(jìn)入企業(yè)集團(tuán)的步伐,整合研發(fā)資源,以加快企業(yè)成為研發(fā)主體。企業(yè)成為研發(fā)主體并樹立QbD藥品質(zhì)量管理理念,才會將研發(fā)項(xiàng)目與市場聯(lián)系起來,才會在設(shè)計(jì)時(shí)就考慮中試、產(chǎn)業(yè)化,才會在設(shè)計(jì)時(shí)就考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量。
    5、其他。輔料直接影響藥品質(zhì)量,應(yīng)該加強(qiáng)國內(nèi)藥用輔料的管理,提高輔料質(zhì)量和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。藥物制劑工藝開發(fā)研究與產(chǎn)業(yè)化需要培養(yǎng)相關(guān)的人才,大專院校應(yīng)該重視和加強(qiáng)工業(yè)藥劑學(xué)、中試和產(chǎn)業(yè)化等相關(guān)課程,為培養(yǎng)相關(guān)技術(shù)人才打好基礎(chǔ)。

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