糖尿病中藥新藥的研制與開(kāi)發(fā)

中藥新藥的開(kāi)發(fā)可分為兩類，一類是走中西醫(yī)結(jié)合之路，在發(fā)揮中醫(yī)藥特長(zhǎng)的前提下，以改善西醫(yī)診斷結(jié)果及其相應(yīng)指標(biāo)為主要目的；另一類是走傳統(tǒng)中醫(yī)藥之路，以中醫(yī)理論為依據(jù)，以改善癥狀、證候、體質(zhì)狀況為主要目的。在防治糖尿病及其慢性并發(fā)癥的中藥新藥研制中，第一類研制方法切實(shí)可行。

中醫(yī)藥治療糖尿病的優(yōu)勢(shì)與不足

中醫(yī)藥抗糖尿病治療的優(yōu)勢(shì)在于中醫(yī)理論可以從另一個(gè)角度分析糖尿病及其并發(fā)癥的成因；中醫(yī)治療的原則、治法和方藥能夠補(bǔ)充、豐富單純的西醫(yī)藥治療手段；中醫(yī)有“治未病”的治療法則作指導(dǎo)，有利于糖尿病慢性并發(fā)癥的防治；中醫(yī)的辨證論治講究著眼于正氣與病邪雙方的強(qiáng)弱、進(jìn)退，對(duì)人體的氣血、陰陽(yáng)及臟腑功能狀態(tài)，進(jìn)行整體調(diào)節(jié)，可以逐步解除血糖代謝的干擾因素，并有利于慢性并發(fā)癥的病情緩解；中醫(yī)使用的天然藥物毒副作用很小，且治療糖尿病的常用中藥大多屬于補(bǔ)益藥，有保健作用，適合作為終身病的糖尿病患者長(zhǎng)期服用。但其不足之處在于降血糖的力度弱于西藥；由于中醫(yī)治療具有很強(qiáng)的個(gè)體化特點(diǎn)，個(gè)人經(jīng)驗(yàn)因素突出，故其治療方案難以做到規(guī)范化而得到推廣；中醫(yī)理論與現(xiàn)代知識(shí)結(jié)構(gòu)差距很大，一般患者難以接受，且解釋病情時(shí)容易發(fā)生誤解；中藥市場(chǎng)良莠不齊，表現(xiàn)為夸張療效、偷摻西藥、夸大西藥的毒副作用、毫無(wú)根據(jù)地強(qiáng)調(diào)療程用藥等。

目前已問(wèn)世新藥存在的問(wèn)題

目前已問(wèn)世的糖尿病中藥新藥處方大同小異者很多，都是在一個(gè)技術(shù)平臺(tái)上，難分優(yōu)劣，品種間的競(jìng)爭(zhēng)基本上是取決于宣傳、促銷及保護(hù)政策等手段。與西藥降糖藥比較，中藥降血糖制劑的量效關(guān)系一般不太明確。由于制藥成本高，開(kāi)發(fā)投資大，新藥價(jià)格較為昂貴，基本被排除在公費(fèi)醫(yī)療與醫(yī)療保險(xiǎn)目錄之外。有些中藥新藥的制劑較為粗糙，如口服液不便攜帶，膠囊、片劑服用量較大等。

目前，社會(huì)上受歡迎的糖尿病新藥是能夠針對(duì)性很強(qiáng)地解決一個(gè)環(huán)節(jié)，然后再兼顧其他問(wèn)題。此外，由于糖尿病需長(zhǎng)期服藥，因此要考慮到上市后的價(jià)格問(wèn)題。糖尿病患者需隨身攜帶藥物，所以應(yīng)用簡(jiǎn)便也是受歡迎與否不可忽視的因素。在保證主要藥效的基礎(chǔ)上，還應(yīng)發(fā)揚(yáng)中藥制劑的毒副作用小，大部分中藥能增強(qiáng)體質(zhì)、提高抗病能力、有利于延緩并發(fā)癥的發(fā)生與進(jìn)展等優(yōu)勢(shì)。

中藥處方要有明確針對(duì)性

目前中藥新藥的研制工作容易產(chǎn)生一個(gè)誤區(qū)，就是先考慮發(fā)揮整體調(diào)治的特長(zhǎng)，這樣就淡化了開(kāi)發(fā)新藥的目的性。比如，研制以改善高血糖為目的的新藥，總是立足于它的毒副作用如何小，對(duì)延緩慢性并發(fā)癥如何有利，如何適宜中老年人久服，但是它的主要目的——調(diào)整血糖作用卻沒(méi)有突出出來(lái)，這是研究工作中的一種失誤。當(dāng)然，與化學(xué)制劑相比，開(kāi)發(fā)具有明顯降糖作用的中成藥難度非常大，但如果研制設(shè)計(jì)之始，就考慮要面面俱到，主要目的卻不明確，那么這條道路會(huì)更加遙遠(yuǎn)。

糖尿病的病變主要有以高血糖為首的代謝紊亂，以血管、神經(jīng)病變?yōu)槭椎母鞣N慢性并發(fā)癥及其導(dǎo)致的各種臟器功能衰竭，其中因果關(guān)系明確。糖尿病新藥的治療目的應(yīng)當(dāng)主要著眼于解決好其中一個(gè)環(huán)節(jié)，目的越確切，越方便于臨床應(yīng)用。如抗高血糖藥就以血糖控制的力度作為衡量標(biāo)準(zhǔn)；保護(hù)或改善血管、神經(jīng)藥不必強(qiáng)調(diào)其降血糖的效果；延緩或緩解臟器功能衰竭藥就要具體到某個(gè)內(nèi)臟、器官的功能。這樣可以在辨證論治的整體調(diào)治下，配合針對(duì)性更強(qiáng)的局部環(huán)節(jié)控制。這種配合的思路與臨床上常用的中藥、西藥配合，辨病與辨證相結(jié)合是一致的，便于中西醫(yī)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。

中藥新藥處方設(shè)計(jì)應(yīng)該是既來(lái)源于臨床處方，又與臨床處方有很大的區(qū)別。其最大的區(qū)別在于臨床處方突出的是治療的個(gè)體化，成藥處方是強(qiáng)化針對(duì)性的適用范圍。新藥處方應(yīng)要求藥物組成精練、毒副作用明確。“簡(jiǎn)”是藥味不宜多，“精”是要保證全方用量小。對(duì)此可以借鑒古代急救成藥的組方選藥原則。目前治療糖尿病的傳統(tǒng)用藥都是以滋膩、壅滯的補(bǔ)藥居多，需要擴(kuò)大視野。

新藥研制的成敗不僅取決于處方設(shè)計(jì)者，一個(gè)新藥的研制成功，臨床、實(shí)驗(yàn)、藥學(xué)三者的努力缺一不可。實(shí)驗(yàn)研究可以解決臨床觀察在短期內(nèi)，甚至永遠(yuǎn)不能發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題；藥學(xué)研究可以解決藥物的生物活性、劑量、劑型、提高藥效的諸多問(wèn)題。作為新藥設(shè)計(jì)的主動(dòng)者要注意尊重實(shí)驗(yàn)研究、藥學(xué)研究專家，主動(dòng)地進(jìn)行研討、交流。

目前中藥新藥開(kāi)發(fā)基本上還是圍繞西醫(yī)診斷結(jié)果進(jìn)行。由于現(xiàn)代中醫(yī)已經(jīng)將西醫(yī)對(duì)一些癥狀、體征的表述及理化指標(biāo)作為依據(jù)（癥），納入辨證論治的過(guò)程之中，因此，其在上述辨證論治的模式中可以視作“主癥”或“兼癥”。針對(duì)理化指標(biāo)的治療手段不但不違背辨證論治的原則，而且還可以理解為豐富了辨證論治的內(nèi)容。近代很多名老中醫(yī)就提出要在辨證論治的原則基礎(chǔ)上重視專?。ɑ虬Y）專方的積累與應(yīng)用就是這個(gè)道理。岳美中先生就曾明確提出過(guò)“中醫(yī)治病必須辨證論治與專方專藥相結(jié)合”。因此，改善西醫(yī)的診斷指標(biāo)，目的越具體，其生命力也就越強(qiáng)。

全國(guó)首創(chuàng)糖尿病新藥獲許可證，該藥治療的原理是什么？

據(jù)報(bào)道，張江企業(yè)華領(lǐng)醫(yī)藥研發(fā)近10年的全國(guó)首創(chuàng)糖尿病新藥?多扎格列艾汀?已經(jīng)取得了《藥品生產(chǎn)許可證》。

據(jù)華領(lǐng)醫(yī)藥官網(wǎng)介紹，Dorzagliatin(HMS5552)(多扎格列艾汀)是一款糖尿病創(chuàng)新口服藥物全新作用機(jī)制的葡萄糖激酶激活劑，旨在通過(guò)對(duì)2型糖尿病患者血糖傳感器葡萄糖激酶(GK)的功能修復(fù)，重塑人體血糖穩(wěn)態(tài)，達(dá)到治療2型糖尿病的目的。Dorzagliatin (多扎格列艾汀)具有恢復(fù)2型糖尿病患者受損的血糖穩(wěn)態(tài)的潛力，可作為該疾病的一線治療標(biāo)準(zhǔn)，或作為與目前批準(zhǔn)的抗糖尿病藥物聯(lián)合使用的基礎(chǔ)治療。

多扎格列艾汀的治療原理：在未用藥2型糖尿病患者中開(kāi)展的多扎格列艾汀單藥治療III期臨床試驗(yàn)SEED（HMM0301），和在二甲雙胍足量治療失效的2型糖尿病患者中開(kāi)展的二甲雙胍聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)DAWN（HMM0302），通過(guò)對(duì)2型糖尿病患者血糖傳感器葡萄糖激酶(GK)的功能修復(fù)，重塑人體血糖穩(wěn)態(tài)，達(dá)到治療2型糖尿病的目的。

臨床研究數(shù)據(jù)表明，在相應(yīng)治療周期內(nèi)，多扎格列艾汀展現(xiàn)出了顯著穩(wěn)定療效和安全性，并具有改善胰島?細(xì)胞功能、促進(jìn)胰島素早相分泌和降低胰島素抵抗的效果，有望從根本上治療糖尿病。

根據(jù)新修訂的《藥品管理法》和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，持有人作為從事藥品生產(chǎn)的主體，無(wú)論是自行生產(chǎn)還是委托生產(chǎn)，都需取得《藥品生產(chǎn)許可證》。

華領(lǐng)醫(yī)藥是2019年12月1日新版《藥品管理法》實(shí)施以來(lái)首批獲得《藥品生產(chǎn)許可證》的生物技術(shù)公司?！端幤飞a(chǎn)許可證》也是遞交NDA的必要條件，將助力新藥的獲批進(jìn)程。

治療糖尿病的中藥處方有哪些？

（1）黃肥瓜蔞

[主治]適用于糖尿病消渴熱盛或心神煩亂者。

[處方]黃肥瓜蔞1顆，酒1盅，白礬末50克。

[用法]取黃肥瓜蔞，以酒洗之，取瓤，去皮、籽，煎成膏，入白礬末和丸如梧桐子大，以粥飲下10丸，每日3次。

（2）黃連丸

[主治]適用于糖尿病無(wú)合并癥者。

[處方]黃連、生地黃各500克。

[用法]絞地黃汁漬黃連，取出曬干，再入汁中，使汁吸盡，曬干為末，煉蜜丸如梧桐子大，每服20丸，每日3次。

（3）菟絲子丸

[主治]適用于糖尿病腎虛小便多者。

[處方]菟絲子、鹿茸、附子、肉蓯蓉、桑螵蛸各10克，五味子6克，雞內(nèi)金15克。

[用法]水煎服，每日2次，或煉水丸，如梧桐子大，每服20丸，每日3次。

（4）黃芪六一湯

[主治]適用于糖尿病并發(fā)瘡、疽、癤，陰部多汗瘙癢。

[處方]炙黃芪300克，甘草(半生、半炙)50克。

[用法]共研細(xì)末，開(kāi)水吞服，每次6克，每日2次。

（5）七味白術(shù)散

[主治]適用于糖尿病日久、小便甜者。

[處方]白術(shù)、葛根、茯苓、人參各30克，甘草40克，木香7克，藿香15克。

[用法]研細(xì)末，每服10克，每日3次。

（6）消渴茶

[主治]適用于糖尿病“三多”癥狀。

[處方]麥冬、玉竹各15克，黃芪、通草各100克，茯苓、干姜、葛根、桑白皮各50克，牛蒡子150克，干生地、枸杞根、銀花藤、薏苡仁各30克，菝葜24克。

[用法]上藥共研末，調(diào)勻。另外取黃白椿皮、白皮根切細(xì)，煮取濃汁，和入藥粉，捻成餅子，每個(gè)15克，中心穿孔，曝曬干，掛通風(fēng)處，每次取1個(gè)，放炭火上炙(勿焦)，搗研碎末，水煎代茶，也可放少量食鹽。

（7）玉泉丸

[主治]適用于糖尿病消渴多飲者。

[處方]麥冬、天花粉、葛根各12克，人參9克，茯苓15克，烏梅10克，甘草6克，生黃芪20克。

[用法]水煎服，每日2～3次；或煉水丸，每丸如梧桐子大，每服20丸，每日3次。

（8）玉泉散

[主治]適用于糖尿病煩渴多飲者。

[處方]葛根、天花粉各10克，五味子9克，生地、麥冬各15克，甘草6克，糯米50克。

[用法]水煎服，每日2次，或煉水丸，每丸如梧桐子大，每服20丸，每日3次。

（9）沙參麥冬湯

[主治]適用于糖尿病燥傷肺胃、津液虧損而見(jiàn)咽干口渴等癥者。

[處方]沙參、麥冬、天花粉各15克，玉竹、生扁豆各10克，生甘草6克，冬桑葉12克。

[用法]水煎服，每日2次。

（10）六味地黃丸

[主治]適用于后期糖尿病，有眼目昏花，腰酸腿軟等癥狀者。

[處方]熟地黃、干山藥、山茱萸、白茯苓、牡丹皮、澤瀉。

[用法]共研粉末，煉蜜丸，每丸6克，溫開(kāi)水送服，每日2次。

（11）黃芪湯

[主治]適用于糖尿病口干口渴者。

[處方]黃芪30克，生地、麥冬各15克，瓜蔞根、茯苓、五味子各10克，炙甘草6克。

[用法]水煎服，每日2次。

（12）二冬湯

[主治]適用于上消，渴而多飲之糖尿病患者。

[處方]天門冬6克，麥門冬9克，天花粉、黃芩、知母、荷葉各3克，人參、甘草各2克。

[用法]水煎服，每日2次。

（13）滋膵湯

[主治]治消渴病。

[處方]黃芪、山茱萸各15克，生地黃、山藥各30克，生豬胰子(切碎)90克。

[用法]前四味煎湯，送服豬胰子一半，煎渣時(shí)再送服另一半。若中、上二焦積有實(shí)熱，可先服白虎加入?yún)珨?shù)劑，將實(shí)熱消去多半，再服此湯。

（14）右歸飲

[主治]適用于消渴病常神疲乏力、腰酸腿軟、陽(yáng)痿遺精、下肢浮腫者。

[處方]熟地9～60克，山芋3克，山藥、炙甘草、枸杞、杜仲(姜制)、肉桂各6克，制附子9克。

[用法]水煎服，每日1劑，日服2次。

（15）兩參湯加減

[主治]用于氣津兩傷型。

[處方]潞黨參、北沙參各15克，生黃芪30克，麥門冬、天花粉、南葳蕤、生地黃各20克，五味子5克，炙甘草8克。

[用法]水煎服。干咳或痰多者加川貝母、苦桔梗、炙杷葉各15克。

（16）地黃女貞子湯

[主治]用于肺腎虛衰型。

[處方]生地黃、女貞子、桑椹子、麥門冬各20克，山芋肉、枸杞子、潞黨參、炒山藥各15克，五味子10克，生黃芪25克。

[用法]水煎服。

（17）地黃山藥湯

[主治]用于腎陽(yáng)虧耗型。

[處方]熟地黃、炒山藥各20克，覆盆子、巴戟天、菟絲子、山芋肉各15克，五味子10克，制附子8克，生黃芪25克，縮砂仁5克。

[用法]水煎服。

（18）黨參麥冬湯加減

[主治]用于糖尿病各證型。

[處方]黨參15克，麥冬、石斛、生地各20克，五味子、甘草各10克，天花粉、女貞子、枸杞子、知母、金櫻子各25克，生石膏50克。

[用法]水煎分2次服。日服1劑。陰虛為主，胃熱不甚，渴不劇者去石膏、知母，加重滋腎之品，血糖不降，加蒼術(shù)、玄參；尿糖不降，加黃芪、山藥、萆薢；心火盛加黃連、白薇等。

（19）瓜蔞根淮山藥湯

[主治]用于糖尿病各證型。

[處方]瓜蔞根30克，淮山藥40克，茯苓15克，附子、蒼術(shù)、白術(shù)各6克，瞿麥、元參各10克。

[用法]水煎服。

（20）生地、山藥湯加減

[主治]用于糖尿病腎陽(yáng)亢型。

[處方]生地、山藥各20克，天花粉15克，麥門冬、葛根、五味子各10克，蛤粉、海浮石各12克，雞內(nèi)金5克。

[用法]水煎服，每日1劑，連服5劑。加減服上藥2劑后，腎火未退者，加知母、十大功勞葉各10克；渴不減者加入人參3克(沖服2次)；癥狀消失后加黃芪15克。

（21）白人參天花粉湯

[主治]用于糖尿病燥熱傷陰、氣陰俱損者。

[處方]白人參、天花粉、葛根、銀花、知母、麥冬、元參各10克，黃芪、懷山藥各20克，芡實(shí)16克，烏梅、五味子各8克，生石膏60克(另包)。

[用法]先煎石膏去渣，將湯分2次煎上藥服。

（22）知母胡黃連湯

[主治]用于糖尿病陰虛型。

[處方]知母12克，胡黃連9克，花粉25克，丹皮、生梔子各10克，菟絲子、生地、生石膏、五味子各30克，玄參、枸杞子各18克，黃連粉3克(沖服)。

[用法]水煎服。日服1劑。

（23）黨參生地湯

[主治]用于消渴合并胸痹者。

[處方]黨參、生地、菟絲子各25克，馬尾連、雞血藤、紅花、澤瀉、梔子、烏梅各10克，降香15克，赤芍、玉竹、天花粉、郁金各18克。

[用法]水煎服。

（24）生黃芪白蒺藜湯

[主治]用于糖尿病各證型。

[處方]生黃芪30克，白蒺藜12克，懷山藥24克，寸冬、茯神、五味子各10克，懷牛膝、元參、枸杞各15克，白薇、蒼術(shù)、瓜蔞根、瓜蔞子各6克。

[用法]雞、鴨胰各1條做引子，煮湯代水煎藥。

（25）仙靈脾生黃芪湯加減

[主治]用于糖尿病各證型。宜長(zhǎng)期服用，隨病情變化而加減。

[處方]仙靈脾15克，生黃芪、杭白芍各30克，生甘草、烏梅、葛根各10克。

[用法]水煎服，每日1劑。肺熱甚者可選加生石膏、川連、石斛、花粉、玉竹、麥冬、沙參，夜尿頻數(shù)者選加川斷、破故紙、五味子、菟絲子、芡實(shí)、鹿角霜，氣血虛者選加黨參、黃精、當(dāng)歸、生熟地、白術(shù)、山藥、首烏、阿膠。

（26）兩地湯

[主治]用于糖尿病并發(fā)皮膚瘙癢。這是由于腸胃燥熱怫郁，水液不能滋潤(rùn)皮膚所致。

[處方]生地、熟地、當(dāng)歸、花粉、黃芪各10克，天冬、麥冬、桃仁、紅花、黃芩各6克，升麻3克。

[用法]水煎服。

（27）當(dāng)歸、丹參湯加減

[主治]治療糖尿病性壞疽。

[處方]當(dāng)歸、丹參各30克，赤芍50克，紅花10克，玄參、忍冬藤各100克。

[用法]陰虛內(nèi)熱者加生地、麥冬、花粉；氣虛者加黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓；濕熱者加黃柏、蒼術(shù)、牛膝；疼痛嚴(yán)重者加蜈蚣、全蝎、延胡；止痛效果不佳者加犀黃丸內(nèi)服。局部敷一效膏(滑石粉70克，朱砂、淀粉各5克，冰片2克，共研細(xì)，用香油調(diào)成膏)，每日1次

（28）枸杞當(dāng)歸湯

[主治]用于糖尿病，陰虛內(nèi)熱型為佳。

[處方]生石膏18克，熟地4.5克，枸杞子、當(dāng)歸各15克，菟絲子30克，黨參20克，川連6克，烏梅、元參、澤瀉、天花粉各12克，二冬、紅人參各9克。

[用法]水煎服。每日1劑。

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