復旦大學藥學院PNS鼻腔和肺部給藥系統(tǒng)研究獲獎

醫(yī)案日記 2023-06-20 02:02:23

近日

，從復旦大學藥學院傳出喜訊，該院方曉玲教授負責的課題“三七總皂苷鼻腔和肺部給藥系統(tǒng)研究”獲得上海市藥學會2005年上海藥學科技獎二等獎

。

三七總皂苷(簡稱PNS)是三七的主要活性部位，作用于心腦血管疾病的多個環(huán)節(jié)

，尤其對缺血性心肌梗死和腦損傷具有明顯的保護作用。目前

，臨床上使用的主要劑型為三七總苷片和血塞通注射液

。國內外大量研究證明

，PNS口服給藥生物利用度極低，很難發(fā)揮藥效

；注射給藥則存在使用不便及過敏反應等問題。

為探明PNS口服給藥生物利用度低的原因

，方曉玲教授領導的課題組采用Caco-2細胞模型等體內外模型

，深入研究了PNS口服吸收的機理

。結果表明，胃液的酸性環(huán)境

、大腸菌叢產生的酶及肝臟的首過作用可對其口服吸收產生一定的影響

，而腸道黏膜的滲透性低是其口服生物利用度低的主要影響因素

。因此，研究PNS新型黏膜給藥系統(tǒng)對于提高其生物利用度和藥效是十分必要的

。

為此

，課題組進行了PNS鼻腔給藥系統(tǒng)（凝膠劑

、粉霧劑）及肺部給藥系統(tǒng)（脂質體）制備工藝的考察和較優(yōu)處方的篩選，考察了制劑經兩種途徑給藥后在實驗動物體內的藥動學過程

，及對大鼠急性缺血性心肌梗死和沙鼠腦缺血再灌注的保護作用，建立了鼻用粉霧劑的質量標準

，并考察了粉霧劑的穩(wěn)定性

。結果表明

，所制備的凝膠劑、粉霧劑對蟾蜍上腭黏膜纖毛和家兔鼻黏膜上皮細胞幾乎沒有毒性

；脂質體對實驗動物肺組織無明顯毒性

。大鼠鼻腔給藥后

，三七中的有效成分人參皂苷Rg1的絕對生物利用度為103.56%；家兔鼻腔給藥后

，Rg1和另一種有效成分人參皂苷Rb1的絕對生物利用度分別為100.58%和80.15%

，與靜脈注射等效

。PNS脂質體肺部給藥后，Rb1的絕對生物利用度為70.1%，比口服制劑提高約16倍

。鼻腔給藥系統(tǒng)和肺部給藥系統(tǒng)對大鼠急性缺血性心肌梗死和沙鼠腦缺血再灌注所引起的腦水腫和卒中癥狀均具有明顯的保護作用，其中鼻用粉霧劑藥效更佳

，與靜脈注射沒有明顯差異，穩(wěn)定性也比凝膠劑更好

，極有開發(fā)前景

。

審評專家認為

，本項目在細胞水平上研究了中藥有效部位和有效成分的口服吸收機理，通過體外

、在體和體內研究

，闡明了藥物口服吸收的生物藥劑學基礎

，并以此指導劑型改革和新劑型設計；首次在國內外進行了PNS鼻腔和肺部給藥制劑的研究

，從處方篩選

、制劑工藝

、生理適應性

、藥物動力學和藥效學諸方面進行了系統(tǒng)

、深入的研究，有望為臨床提供一種使用方便

、安全性好

、療效可靠的新型制劑

。

2006年執(zhí)業(yè)藥師考試《藥劑學》各章重點總結（14）

第14章靶向制劑

一、靶向制劑的概念與分類

1

、靶向制劑的概念：亦稱靶向給藥系統(tǒng)（Targeting drug delivery system

，TDDS）

，是通過載體使藥物選擇性地濃集于病變部位的給藥系統(tǒng)

。

1）成功的靶向制劑應具備四個要素： ① 定位： ② 濃集：③ 控釋： ④ 無毒可生物降解。

2）靶向制劑的特點： ① 可以提高藥效： ② 降低毒性： ③ 可以提高藥品的安全性

、有效性

、可*性和病人用藥的順應性。

3）按藥物所到達的靶部位可將靶向制劑分為三類：

（1）第一類是可以到達特定靶組織或靶器官的靶向制劑

。

（2）第二類是可以到達特定靶細胞的靶向制劑

。

（3）第三類是可以到達細胞內某些特定靶點的靶向制劑

。

目前通常的分類方法：

被動靶向制劑：被動靶向制劑即自然靶向制劑，是進入體內的載藥微粒被巨噬細胞作為外來異物所吞噬而實現(xiàn)靶向制劑

，藥物選擇性地濃集于病變部位而產生特定的體內分布特征

。靶向制劑常采用液晶

、液膜、脂質

、類脂質

、蛋白質

、生物降解型高分子物質作為載體材料

。

主動靶向制劑：一般是將微粒表面加以修飾后作為"導彈"性載體

，將藥物定向地運送到并濃集于預期的靶部位發(fā)揮藥效的靶向制劑，即微粒表面特定的配體與靶細胞的受體結合

。

物理化學靶向制劑：是用某些物理方法或化學方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效的靶向制劑

。

磁性微球制劑：載藥微粒中加入磁性材料制成

。

熱敏感靶向制劑：加入對溫度較為敏感的載體材料制備。

pH敏感靶向制劑：使用對pH敏感的載體材料制備

，使其在體內特定pH的靶區(qū)釋放藥物

。

栓塞性微球制劑：阻斷靶區(qū)的血液供應

，又在靶區(qū)釋放藥物

，從而起到栓塞和靶向化療的雙重作用。

二

、被動靶向制劑

1、脂質體系指將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微型泡囊脂質體為類脂小球或液晶微囊

。

1）脂質體的組成與結構：

（1）脂質體的組成：是以磷脂為主要膜材并加入膽固醇等附加劑組成的板狀雙分子層或球狀雙分子層。

（2）脂質體的兩個重要理化性質

相變溫度：由"膠晶"態(tài)變?yōu)?液晶"態(tài)

，在相變溫度時，膜的流動性增加

，被包裹在脂質體內的藥物具有的釋放速率

。

荷電性：含酸性脂質的脂質體荷負電：含堿性脂質的脂質體荷正電：不含離子的脂質體顯電中性

。脂質體的表面荷與其包封率、穩(wěn)定性

、靶器官分布急靶細胞的作用有重要關系

。

（3）脂質體的特點：

① 靶向性：脂質體進入體內可被巨噬細胞作為異物二吞噬

，濃集在肝

、脾

、淋巴系統(tǒng)等巨噬細胞豐富的織器官中

，因而可作為抗癌藥物的載體

。

② 靶向性：將藥物包封成脂質體后，可使藥物在體內緩慢釋放

。

③ 組織相容性與細胞親和性：脂質體本身是類似生物膜結構的泡囊

，因而具有組織相容性

。易與細胞融合

，通過融合方式進入細胞內

，經溶酶體消化后使藥物釋放于細胞內

。④ 降低藥物毒性：脂質體注射給藥后

，改變了藥物的體內分布

，主要在肝、脾

、骨髓等單核-巨噬細胞較豐富的器官濃集，這種體內分布的改變必然減少心臟

、腎臟和其他正常組織細胞中的藥物濃度，可明顯降低其心

、腎毒性

。這也是脂質體用于抗癌藥物的載體的主要優(yōu)點之一

。

提高藥物穩(wěn)定性：脂質體雙層膜的保護可使易被胃酸

、胃酶破壞的藥物穩(wěn)定性及口服吸收的效果

。

（4）制備脂質體的材料

① 磷脂類：天然的卵磷脂

、腦磷脂

、豆磷脂以及合成磷脂

。

② 膽固醇：膽固醇具有調節(jié)膜流動性的作用

。

（5）

。脂質體的制備方法： ① 注入法 ② 薄膜分散法 ③ 超聲波分散法 ④ 逆相蒸發(fā)法 ⑤ 冷凍干燥法

。

（6）脂質體的作用機制和給藥途徑

① 脂質體與細胞的相互作用：作用過程可分為吸附

、脂交換

、內吞

、融合四個階段

。

② 給藥途徑脂質體適用于多種給藥途徑：靜脈注射：肌內與皮下注射：口服給藥：眼部給藥：肺部給藥：經皮給藥：鼻腔給藥：［醫(yī)學教育網搜集整理］

2

、靶向乳劑

1）乳劑的靶向性特點：對淋巴系統(tǒng)有較好的親和性。油狀或親脂性藥物制成O/W型乳劑靜注后

，藥物可在肝

、脾等巨噬細胞豐富的組織器官中濃集

。水溶性藥物制W／O型乳劑經口服

、肌內或皮下注射后，易聚集于淋巴器官

、濃集于淋巴系統(tǒng)。

2）藥物的淋巴轉運特點

（1）藥物經淋巴系統(tǒng)轉運

，可避免肝臟的首過效應

，提高藥物的生物利用度；

（2）如果淋巴系統(tǒng)存在細菌感染或癌細胞轉移等病灶

，淋巴系統(tǒng)的定向性給藥具有重要的臨床價值。

藥物經淋巴轉運的可能途徑如下：

（1）經血液循環(huán)向淋巴轉運

（2）經消化道向淋巴轉運

（3）經組織向淋巴轉運

3）影響乳劑靶向性與釋藥特性的因素

3

、微球

1）概述微球（Microspheres）是一種用適宜高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球形或類球形微粒，一般制成混懸劑供注射或口服

，粒徑通常在1~250μm之間。

2）分類：

（1）非靶向微球：主要目的是緩釋長效

，口服

、皮下植入或關節(jié)腔內注射的微球一般都屬于以緩釋長效為目的的非靶向性微球

。［醫(yī) 學教育網搜集整理］

（2）靶向微球：可根據(jù)靶向原理的不同分為三類：①普通注射用微球：②栓塞性微球：③磁性微球：

普通注射用微球的載體多數(shù)應用生物降解材料，如蛋白類（明膠

、白蛋白等）

、糖類（瓊脂糖

、淀粉

、葡萄糖

、殼聚糖等）

、合成聚酯類

3）微球的特性

（1）靶向性一般微球主要為被動靶向

，混懸液經靜脈注射后

，首先與肺毛細血管網接觸

，大于3μm的微球將被肺有效截獲

，小于3μm時一般被肝

、脾中的巨噬細胞攝取

，小于0.1μm的微球有可能透過血管細胞的膜孔而離開血液循環(huán)。

緩釋性

4）微球的制備

4

、納米粒

1）概念納米粒包括納米囊和納米球，納米囊（Nanocapsules）屬藥庫膜殼型

，納米球（Nanospheres）屬基質骨架型

。粒徑多在10~1000nm范圍內

，藥物可以溶解或包裹于納料粒中

，分散在水中形成近似膠體溶液

。

2）納米粒的特點：具有緩釋

、靶向

、保護藥物

、提高療效和降低毒副作用的特點

。

3）制備納米粒的材料特點：具有生理相容性、生物降解性

、定向性、細胞滲透性及良好的載藥能力

。

4）制備方法：聚合法、天然高分子法

、液中干燥法。［醫(yī)學教育網搜集整理］

5）體內分布與消除

（1）體內分布：納米?div id="4qifd00" class="flower right">

？山涭o脈注射，一般被單核-巨噬細胞系統(tǒng)攝取

，主要分布于肝（60%~90%）

、脾（2%~10%）

、肺（3%~10%）

，少量進入骨髓

。納米粒亦可由細胞內或細胞間穿過內皮壁到達靶部位

。有些納米粒具有在肺瘤中聚集的傾向，因此作為抗癌藥物載體是納米粒最有價值的應用之一

。

消除：給藥途徑不同或使用的聚合材料不同，納米粒在體內的分布和消除也不同

。

被動靶向制劑名稱

、分類

、所用材料

、制備方法

名稱分類所用材料制備方法

脂質體單室脂質體

、多

室脂質體磷脂

、膽固醇注入法

、薄膜分散法

、超聲波法

、逆相蒸發(fā)法

、冷凍干燥法

靶向乳劑W／O型

、O／W

型

、W／O／W型

、

O／W／O型各類乳化劑油中乳化劑法

、水中乳化劑法

、新生皂法

、兩相交替加入法

、機械法微球普通注射用微球

、栓塞性微球

、磁性微球蛋白類

、糖類

、合成聚酯類乳化一固化法

、液中干燥法納米粒納米囊、納米球蛋白

、明膠

、聚合高分子材料聚合法

、天然高分子法

、液中干燥法

。經皮吸收制劑和靶向制劑

歷年考題

A型題

1.透皮吸收制劑中加入"Azone"的目的是

A.增加塑性

B.產生微孔

C.滲透促進劑促進主藥吸收

D.抗氧劑增加主藥的穩(wěn)定性

E.防腐抑菌劑

（答案C）

提示：透皮吸收滲透促進劑的名稱是本章?div id="jfovm50" class="index-wrap">？伎键c之一

2.藥物透皮吸收是指

A.藥物通過表皮到達深層組織

B.藥物主要通過毛囊和皮脂腺到達體內

C.藥物通過表皮在用藥部位發(fā)揮作用

D.藥物通過表皮

，被毛細血管和淋巴吸收進入體循環(huán)的過程

E.藥物通過破損的皮膚

，進人體內的過程

（答案D）

3.對透皮吸收制劑的錯誤表述是

A.皮膚有水合作用

B.透過皮膚吸收起局部治療作用

C.釋放藥物較持續(xù)平衡

D.透過皮膚吸收起全身治療作用

E.根據(jù)治療要求，可隨時終止給藥

（答案B）

4.不作為軟膏透皮吸收促進劑使用的是

A.尿素

B.Azone

C.表面活性劑

D.二甲基亞砜

E.三氯叔丁醇

（答案E）

B型題

[1-5]

A.微球

B.PH敏感脂質體

C.磷脂和膽固醇

D.毫微粒

E.單室脂質體

1.為提高脂質體的靶向性而加以修飾的脂質體

2.脂質體的膜材

3.超聲波分散法制備的脂質體

4.以天然或合成高分子物質為載體制成的載藥微細粒子

5.用適宜高分子材料制成的含藥球狀實體

（答案BCEDA）

X型題

1.以下哪些物質可增加透皮吸收性

A.氨基酸

B.聚乙二醇

C.二甲基亞砜

D.薄荷醇

E.尿素

（答案ACDE）

2.影響透皮吸收的因素是

A.藥物的分子量

B.藥物的低共熔點

C.皮膚的水合作用

D.藥物晶型

E.透皮吸收促進劑

（答案ACE）

3.可用作透皮吸收促進劑的有

A.液體石蠟

B.二甲基亞砜

C.硬脂酸

D.山梨酸

E.Azone

（答案DE）

4.下列有關靶向給藥系統(tǒng)的敘述中

，錯誤的是

A.藥物制成毫微粒后，難以透過角膜

，降低眼用藥物的療效

B.常用超聲波分散法制備微球

C.藥物包封于脂質體后，可在體內延緩釋放

，延長作用時間

D.白蛋白是制備脂質體的主要材料之一

E.藥物包封于脂質體中，可增加穩(wěn)定性

（答案ABD）

5.不具有靶向性的制劑是

A.靜脈乳劑

B.毫微粒注射液

C.混懸型注射液

D.脂質體注射液

E.口服芳香水劑

（答案CE）

6.脂質體的特點

A.具有靶向性

B.具有緩釋性

C.具有細胞親和性與組織相容性

D.增加藥物毒性

E.降低藥物穩(wěn)定性

（答案ABC）

7.制備脂質體的材料有

A.甘油脂肪酸酯

B.磷酯

C.纖維類素

D.膽固醇

E.硬酯醇

（答案BD）

多肽藥物研究與開發(fā)的目錄

第一章多肽基礎
第一節(jié) 概述
一

、多肽的概念及化學結構
二、多肽的命名及理化性質
第二節(jié) 多肽分類與來源
一

、多肽分類
二

、多肽來源
第三節(jié) 多肽應用簡述
一

、多肽研究與應用歷史
二

、多肽在醫(yī)藥領域的應用
三

、多肽在食品及化妝品行業(yè)的應用
四

、多肽在農業(yè)及畜牧業(yè)的應用
參考文獻
第二章多肽藥物的研究及開發(fā)趨勢
第一節(jié) 多肽藥物的發(fā)現(xiàn)
一

、天然活性多肽的發(fā)現(xiàn)
二、基于肽庫的多肽藥物研發(fā)
三

、基于蛋白質功能區(qū)域的多肽藥物研發(fā)
四、基于分子設計和修飾的多肽藥物研發(fā)
第二節(jié) 多肽藥物研發(fā)現(xiàn)狀及趨勢
一

、多肽藥物產品發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢
二

、多肽藥物市場發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢
參考文獻
第三章多肽藥物原料藥合成及藥學研究
第一節(jié) 多肽藥物原料藥的固相合成
一、多肽固相合成的基本原理和過程
二

、多肽固相合成樹脂
三、氨基酸保護基的選擇
四

、多肽固相合成常用偶聯(lián)劑
五、溶劑化和溶劑
六

、脫保護
第二節(jié) 多肽藥物原料藥的液相合成
一

、逐步合成
二

、片段分段合成
第三節(jié) 合成多肽的結構確證
一

、多肽的結構分析方法
二

、多肽的一級結構確證
第四節(jié) 多肽藥物原料藥的質量研究
一

、合成多肽的純度檢查
二

、合成多肽理化性質均一性的確定
三

、合成多肽的有關物質檢查
四

、合成多肽的二硫鍵分析
五

、合成多肽非對映異構體雜質的檢查
六、合成多肽人為修飾的檢測
七

、合成多肽生物學效價的測定
參考文獻
第四章多肽藥物制劑研究
第一節(jié) 多肽藥物制劑的處方及工藝研究
一、多肽藥物制劑的處方前研究
二

、多肽藥物制劑的處方及工藝研究
第二節(jié) 多肽藥物制劑分析方法及穩(wěn)定性研究
一、多肽藥物制劑分析方法
二

、多肽藥物制劑穩(wěn)定性研究
第三節(jié) 多肽藥物注射制劑研究進展
一、緩釋微球
二

、埋植劑
三

、原位微球
四

、脂質體
五

、微乳
六、原位水凝膠
七

、納米粒
第四節(jié) 多肽藥物非注射制劑研究進展
一

、口服制齊0
二

、鼻腔給藥
三、肺部給藥
四

、經皮給藥
參考文獻
第五章多肽藥物臨床前研究與評價
第一節(jié) 多肽藥物的藥物代謝動力學研究
一

、生物樣品中多肽藥物的分析方法
二

、多肽藥物的藥物代謝動力學研究
第二節(jié) 多肽藥物的安全性研究和評價
一

、概述
二

、多肽藥物的一般安全性評價
三

、多肽藥物的毒代動力學研究
四、多肽藥物的免疫原性和免疫毒性研究
五

、多肽藥物非臨床安全性評價案例
參考文獻
第六章國內外進入臨床試驗的多肽藥物
第一節(jié) 國外進入臨床試驗的多肽藥物
第二節(jié) 美國FDA歷年來指定為“孤稀藥”的多肽藥物
第三節(jié) 國內進入臨床試驗的多肽藥物
參考文獻
第七章國內外已上市的多肽藥物
第一節(jié) 國外已上市的多肽藥物及其國內注冊信息
第二節(jié) 僅在國內上市的多肽藥物
參考文獻
附錄
I：國內外多肽/多肽藥物主要專著及期刊
Ⅱ：合成多肽藥物研制政府指導原則
Ⅲ：多肽合成中常用氨基酸及其理化參數(shù)
Ⅳ：已上市的單一和復方氨基酸類藥物
V：多肽合成中常用Boc和Fmoc保護氨基酸及其理化參數(shù)
Ⅵ：多肽合成常用的保護基團及其理化參數(shù)
Ⅶ：多肽固相合成常用樹脂及其常用參數(shù)
Ⅷ：多肽固相合成常用縮合劑及其理化參數(shù)
Ⅸ：多肽合成常用溶劑及成分比
X：多肽合成及多肽藥物常見縮寫

、中英文對照

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