腫瘤血管生成抑制劑研究熱潮難擋(貝伐珠單抗報銷比例)

腫瘤血管生成抑制劑能破壞或抑制血管生成，有效阻止腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和復發(fā)，是近年來腫瘤研究的新熱點之一，也是腫瘤防治的一條新途徑，國內(nèi)外諸多研究機構(gòu)都進行了相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)。本版刊登的此篇文章對腫瘤血管生成抑制劑的種類、作用機制及臨床研究的新進展進行了綜述，希望能給研究人員提供一些當前最新的系統(tǒng)的信息，以促進相關(guān)藥物的研發(fā)。

惡性腫瘤是造成人類死亡的主要疾病之一，尋找高效低毒的選擇性抗癌藥物是惡性腫瘤治療的必然趨勢。臨床前試驗證明，腫瘤是血管生成依賴性的，所以，從抑制腫瘤的血管生成、切斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供應和轉(zhuǎn)移途徑等方面開展的抗腫瘤藥物的研究和開發(fā)是近年來腫瘤治療的新手段，也是目前國際上關(guān)注的熱點。

抑制明膠酶作用的MMPI前景看好

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）能降解細胞外基質(zhì)（ECM）和血管基底膜，在腫瘤血管生成、轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。迄今已發(fā)現(xiàn)了26種MMP，其中以明膠酶（MMP-2和MMP-9）與腫瘤生長關(guān)系密切。因此，以這些靶點設(shè)計并尋找針對MMP的拮抗藥物，尤其是可選擇性抑制明膠酶的藥物，已成為抗腫瘤血管生成藥物中很有發(fā)展前景的一類。

新伐司他（Neovastat）是一種從鯊魚軟骨中提取的天然MMP抑制劑（MMPI），可抑制MMP-2、MMP-9、MMP-12的活性，并拮抗血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（VEGFR），為一多功能抗腫瘤血管生成藥，目前在非小細胞肺癌中進行Ⅲ期臨床。

COL-3（Metastat）是對四環(huán)素進行化學修飾而設(shè)計的口服有效的MMPI，對MMP-2、MMP-9有競爭性抑制作用，由CollaGenex公司開發(fā)，目前在難治性轉(zhuǎn)移癌和獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）相關(guān)的卡波氏肉瘤中進行Ⅱ期臨床試驗。

BMS-275291是一個新的廣譜MMPI，目前在非小細胞肺癌中與紫杉醇、卡鉑合用進行Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。其他處于臨床試驗中的MMPI還有S-3304、CP-471358。

腫瘤血管生長因子抑制劑以VEGF為靶點作用突出

由于血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）是目前發(fā)現(xiàn)的誘導腫瘤血管形成作用最強和最特異的生長因子，故VEGF/VEGFR信號轉(zhuǎn)導通路被認為是最有前途的靶點。

Bevacizumab(商品名：阿瓦斯丁，Avastin)是一種基因工程單克隆抗體藥物，主要通過抑制VEGF而發(fā)揮作用。在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌患者中進行的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)：同時接受Bevacizumab和化療治療的患者，其存活期比只接受化療的平均長5個月左右。該藥2004年2月26日獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，是第一種采用“餓死腫瘤”技術(shù)的抗癌新藥，在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌中配合化療作為一線藥物。

SU5416是一有效的VEGFR抑制劑，Ⅰ期臨床提示對肝癌和非小細胞性肺癌有療效，可用于防治腫瘤復發(fā)；Ⅱ期臨床試驗表明，其對軟組織肉瘤、黑色素瘤也有效；Ⅲ期臨床主要用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌、非小細胞性肺癌和AIDS相關(guān)的卡波氏肉瘤等的治療。

PTK787/ZK222584可阻斷VEGFR，抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的血管生成和增殖，該藥正在結(jié)腸、直腸癌中配合標準化療進行Ⅲ期臨床評估。

Erlotinib（商品名：Tarceva）是一個小分子選擇性酪氨酸激酶抑制劑，可抑制表皮生長因子受體（EGFR）的磷酸化，在肺癌中完成了Ⅲ期臨床試驗。在胰腺癌中正在進行Ⅲ期臨床試驗，美國FDA指定其為快通道產(chǎn)品，主要用于初次使用化療的III/IV非小細胞肺癌患者的治療。

干擾素α（IFN-α）是第一個用于臨床的血管生成抑制劑，主要用于治療嬰幼兒致命血管瘤，并已取得明顯療效，通過下調(diào)腫瘤細胞的VEGF、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）來抑制血管生成。

本類藥物處于臨床試驗中的還有SU6668、ZD6474、Angiozyme等。

直接作用于腫瘤血管的藥物抗腫瘤活性明顯

由于血管內(nèi)皮細胞增殖是血管生成的首要步驟，故以增殖中的血管內(nèi)皮細胞為靶點抗血管生成是令人滿意的腫瘤治療手段之一。

TNP-470為一種半合成煙曲霉素的衍生物，顯示出強有力的抑制內(nèi)皮細胞生長的能力，通過不可逆地抑制蛋氨酸氨肽酶來阻礙新血管的生長，在內(nèi)皮細胞增殖中起關(guān)鍵作用。體內(nèi)實驗證明，其可完全抑制bFGF誘導的血管生成，Ⅱ期臨床用于前列腺癌、乳腺癌等實體瘤，顯示出明顯的抗腫瘤活性；與吉西他濱（Gemci-tabine）聯(lián)合應用的Ⅲ期臨床試驗也顯示出生存率提高的優(yōu)勢，進一步研究尚在進行中。

Vitaxin是LM609單抗的人類片斷，可功能性地阻斷整合素αvβ3。該抗體靶向新生成的血管，并在多種動物模型中抑制腫瘤生長，目前處于Ⅱ期臨床試驗中。

內(nèi)皮抑素是REILLY等繼血管抑素之后分離得到的另一血管生成抑制因子，能特異性地抑制內(nèi)皮細胞增生，并明顯抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，目前正進行Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗，已初步顯示對肺癌和乳腺癌有相當好的療效。

非特異性作用機制藥物潛力有待挖掘

有些藥物通過其他機制或盡管確切機制目前還未明了，但已通過一些體外驗或動物實驗證明其有抗血管生成活性。沙利度胺（Thailidomide，商品名：反應停）是20世紀50年代末上市的一種鎮(zhèn)靜劑，但很快因發(fā)現(xiàn)致畸而被停用，1994年發(fā)現(xiàn)其有抗血管生成活性。在經(jīng)過一系列動物實驗后，它已成為復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤的標準治療藥物。與卡鉑/紫杉醇合用治療晚期非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗正在進行中，其抗腫瘤機制仍不清楚。

羧基氨基咪唑（CAI）為鈣拮抗劑，可抑制bFGF的促血管生成作用，并抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。目前正在進行Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，主要用于肝癌、胰腺癌、腎癌等腫瘤復發(fā)的晚期患者。

IM862由美國Cytran公司研制開發(fā)，作用機制不清，目前在卡波氏肉瘤中進行Ⅲ期臨床試驗。其他正在臨床試驗中的本類藥物還有白介素12（IL-12）、蘇拉明（Suramin）、角鯊胺（Squalamine）等。

傳統(tǒng)細胞毒藥物開辟化療藥應用新領(lǐng)域

大量研究結(jié)果表明：傳統(tǒng)的細胞毒化療藥物也可以成為腫瘤血管的有效抑制劑，開辟了化療藥物新的應用領(lǐng)域。如長春堿在低劑量、非細胞毒濃較強的抗血管活性，也可被應用于卡波氏肉瘤和癌癥等；6－甲基巰嘌呤核苷是主要用于治療急性白血病的化療藥物，研究提示其在體外可抑制血管生成的早期和延遲期，在體內(nèi)有強大的抗血管生成活性；環(huán)磷酰胺可持續(xù)誘導腫瘤血管內(nèi)皮細胞凋亡；紫杉醇的抗血管生成作用是源于腫瘤殺滅所引起的腫瘤促血管生成作用的減少，誘導內(nèi)皮細胞的凋亡等。

近年來，以腫瘤血管生成作為靶點設(shè)計抗癌藥物的研究發(fā)展很快，但要真正應用于治療尚存在一些問題，如從動物實驗獲得的一些有關(guān)數(shù)據(jù)是否適用于人體，長期用藥對人體是否存在不良反應等。人們正在深入研究腫瘤血管的生成機制，尋找特異性的血管生成標志作為靶點來設(shè)計效力更強的新藥。將多種類型的血管生成抑制劑聯(lián)合應用，并結(jié)合其他癌癥治療方法，以促進抗腫瘤活性將是該類藥物的未來發(fā)展方向。

貝伐珠單抗報銷比例

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2021安維汀(貝伐珠單抗)醫(yī)保價格及報銷比例解讀

羅氏貝伐單抗作為全球首款抗腫瘤血管生成腫瘤治療藥物，已在美國、歐洲等獲批上市，在美國用于結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、惡性膠質(zhì)瘤和腎細胞癌等疾病的治療，其安全性已經(jīng)得到多項臨床試驗的證實，迄今全球已有超過100萬名腫瘤患者接受貝伐單抗治療。

貝伐單抗屬于血管生成抑制劑，靶向結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。VEGF在腫瘤生命周期中的血管生成和維持方面發(fā)揮著重要作用。貝伐單抗通過與VEGF直接結(jié)合來感染腫瘤的血液供應，防止其與血管細胞上的受體相互作用。腫瘤的血液供應被認為是腫瘤在體內(nèi)生長和轉(zhuǎn)移能力的關(guān)鍵。
【拓展資料】
我們來看安維汀(貝伐珠單抗)的價格。

羅氏貝伐單抗已在中國上市超過10年，2017年，羅氏的貝伐珠單抗被納入國家醫(yī)保目錄乙類范圍。進入醫(yī)保前，該藥品中位中標價為5253元(100mg/瓶)，2020年1月，羅氏貝伐珠單抗注射液(100mg/瓶)在福建的醫(yī)保中標價格為1934.26元。(各個地區(qū)政策不一樣有所差異)

那么安維汀(貝伐珠單抗)醫(yī)保報銷比例多少?

在《國家基本藥物目錄》中的藥品一般都在醫(yī)保報銷范圍內(nèi)，但目錄可能進行了調(diào)整，市民可以向當?shù)厮幍昊蜥t(yī)院查詢購買藥品是否在醫(yī)保報銷范圍內(nèi)。所以對于貝伐單抗是否醫(yī)保可以報，要到當?shù)蒯t(yī)院咨詢。

以山東省大病保險報銷比例為例：

居民大病保險起付標準為2萬元，起付標準以上的部分給予40%的補償;

職工大病保險起付標準為2萬元，起付標準以上部分給予60%的補償。

一個醫(yī)療年度內(nèi)，居民和職工大病保險資金對每人最高給予20萬元的補償。

自2018年8月1日起，山東2018年度藥品費用支付起付線調(diào)整為1萬元，起付標準以上的部分報銷60%。一個醫(yī)療年度內(nèi)，職工大病保險資金每人最高給予20萬元的補償。

文獻精讀 腫瘤總體論（上）

Douglas Hanahan 道格拉斯·哈納罕(美) 教授，生物學家，院士 (1951~) 首個轉(zhuǎn)基因鼠腫瘤模型

Robert Allan Weinberg 羅伯特·阿倫·溫伯格(美) 教授，生物學家，院士(1942~)

代表作

幾個“第一” 原癌基因：Ras、抑癌基因Rb、Whitehead創(chuàng)始人

Mutation Theory of Cancer

突變致癌學說

Tumor follows Darwinian evolution

腫瘤遵循達爾文進化論

腫瘤細胞的第一個獲得性特征是自給自足的生長信號。與正常細胞不同，腫瘤的增殖通常不依賴于外源的生長信號，這種自給自足的生長方式主要由三大機制決定，分別涉及了胞外生長信號、跨膜轉(zhuǎn)導受體和胞內(nèi)信號通路的改變。在胞外生長信號方面，腫瘤細胞能夠產(chǎn)生大量自分泌的生長因子，通過與相關(guān)應跨膜受體結(jié)合形成正反饋的調(diào)節(jié)環(huán)，持續(xù)促進腫瘤細胞的生長增殖，典型的例子就是 PDGF(血小板源性生長因子)。在跨膜轉(zhuǎn)導受體方面，腫瘤細胞的生長因子受體通常是過表達的。高表達的受體會使腫瘤細胞對生長因子變得敏感，此外還可以激活配體非依賴的信號活化，使腫瘤細胞呈現(xiàn)生長因子非依賴性生長的惡性轉(zhuǎn)化。典型的例子就是 EGFR(表皮生長因子受體)。在胞內(nèi)信號通路方面，腫瘤細胞內(nèi)表現(xiàn)出多個通路的異常激活，比如癌基因 Ras 突變之后，激活 MAPK 途徑，促進細胞的生長增殖。最后除了腫瘤細胞本身之外，以成纖維細胞、內(nèi)皮細胞為代表的基質(zhì)細胞，也可以釋放促腫瘤的生長因子，這就是細胞通訊影響腫瘤生長的基本觀點。

腫瘤細胞主要通過兩種方式來抵抗生長信號，一是阻斷抗生長，二是抑制分化。在阻斷抗生長的眾多機制當中，大部分都與原癌基因Rb有關(guān)，而造成Rb通路發(fā)生變化的原因主要有三個。

第一，TGF-β突變，無法調(diào)節(jié)蛋白的磷酸化，

第二某些病毒蛋白也可以與Rb結(jié)合產(chǎn)生競爭性抑制進而降解Rb蛋白。

第三，腫瘤細胞可以關(guān)閉傳遞抗生長信號的整合素和細胞黏附分子的表達，導致腫瘤細胞對抗生長信號鈍化。

在抑制分化方面myc-max-mad之間可以形成異源二聚體，其中myc-max的作用是激活增殖，而mad-max則促進分化。在腫瘤細胞內(nèi)myc蛋白通常是過表達的，這會使得myc-max生成增加，最終抑制細胞的分化。

腫瘤細胞主要通過三種機制逃避凋亡：

腫瘤細胞主要通過端粒維持機制來獲得無限復制的能力，其中端粒酶介導的端粒延長是細胞分裂的主要補償機制，但是目前也有少數(shù)腫瘤或者是有生化細胞利用端粒酶非依賴的替代途徑進行無限復制。

腫瘤的血管生成機制提供了一種特殊的治療靶點，研制血管生成抑制劑，控制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，將成為腫瘤防治的一個重要的途徑

腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是臨床治療的最大障礙之一，侵襲轉(zhuǎn)移本身是一個極其復雜的過程，它主要包括了粘附、降解、移動和增殖四個基本步驟，其中細胞與細胞、細胞與細胞外基質(zhì)之間的粘附作用改變是侵襲轉(zhuǎn)移的始動步驟，而蛋白酶能夠降解細胞外基質(zhì)的各種蛋白成分，破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障，在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程當中起到了關(guān)鍵的作用。

Weinberg提出的腫瘤細胞六個獲得性特征，他們分別是自分泌生長、抗生長鈍化、逃避凋亡、無限復制、血管新生和侵襲轉(zhuǎn)移。

從理論上講，所有的腫瘤細胞都具有以上六個獲得性的特征，但是這些獲得性特征在不同腫瘤類型以及不同發(fā)展階段當中出現(xiàn)的順序以及頻次是略有差異的。一般情況下，自分泌生長和抗生長鈍化，均出現(xiàn)在腫瘤發(fā)生的初期階段，侵襲轉(zhuǎn)移位居腫瘤進展的晚期，而逃避凋亡、無限復制和血管新生則出現(xiàn)在腫瘤發(fā)展的不同階段。相應的通過這些獲得性特征所得到的功能也有著顯著的差別。在某些腫瘤當中，一種特異性的基因改變可能僅僅使之獲取單一的功能，而在另外一種腫瘤當中則可能誘發(fā)獲取幾種不同的功能。舉個例子，抑癌基因P53突變在某種腫瘤當中可能會促進血管的新生，而在另外一種腫瘤當中又可能抵抗凋亡，或者同時具有血管新生以及抵抗凋亡兩個獲得性特征。

腫瘤生物治療學的目錄

第一章　腫瘤生物治療概論
第二章　惡性腫瘤的分子生物學特征
第三章　腫瘤免疫學原理
第四章　腫瘤疫苗
第五章　細胞因子和免疫效應細胞治療
第六章　干細胞治療
第七章　單克隆抗體治療
第八章　基因治療
第九章　蛋白酪氨酸激酶抑制劑
第十章　血管生成抑制劑
第十一章　新靶點抗腫瘤藥物開發(fā)策略
第十二章　腫瘤生物治療臨床試驗
第十三章　惡性黑色素瘤的生物治療
第十四章　頭頸部惡性腫瘤的生物治療
第十五章　乳腺癌的生物治療

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