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抗阿爾茨海默病藥物研發(fā)瞄準Aβ

醫(yī)案日記 2023-06-20 04:42:58

阿爾茨海默?div id="d48novz" class="flower left">

。ˋD)是一種進行性認知和記憶功能喪失的疾病。我國“九五”期間的流行病學研究結(jié)果顯示
,我國阿爾茨海默病65歲及以上年齡患病率北方地區(qū)為6.9%
,南方地區(qū)為3.9%,總體水平介于世界各國中等水平之間
。目前,WHO已將阿爾茨海默病定為21世紀五大重點疾病之一
。而尋找治療阿爾茨海默病的有效藥物
,成為國際醫(yī)學界的研究熱點之一

以往

,抗阿爾茨海默病藥物主要從抑制膽堿酯酶
、改善癥狀
、改善腦內(nèi)微循環(huán)及腦代謝等角度治療。現(xiàn)在
,國際研究熱點集中在減少引起阿爾茨海默病的致病物質(zhì)Aβ(β-amyloid,β淀粉樣肽)入手,通過抑制Aβ產(chǎn)生
、聚集,甚至制造針對Aβ的抗體等手段來對抗其對大腦的損傷

膽堿酯酶抑制劑副作用嚴重

目前用于臨床的膽堿酯酶抑制劑有多奈哌齊(安理申)和加蘭他敏等

加蘭他敏是該類藥物的第二代產(chǎn)品

,臨床用于改善阿爾茨海默癥患者總體功能
。今年3月,美國FDA對加蘭他敏的處方信息的預防措施部分作了修改
,僅批準它用于治療輕~中度阿爾茨海默病。原因為在兩項為期2年
、研究對象為輕度認知功能缺損病人的臨床試驗中,氫溴酸加蘭他敏組(1026例)13例病人死亡
,安慰劑組(1022例)1例死亡
。均死于老年人常見的各種死亡原因
;氫溴酸加蘭他敏組死亡病例中約半數(shù)死于各種血管疾?div id="d48novz" class="flower left">
。ㄐ募」K兰白渲校┖外馈A硗?div id="d48novz" class="flower left">
,國內(nèi)研制的哈伯因(石杉堿甲)
,系我國學者從石杉屬植物千層塔中分離到的一種新生物堿,藥理實驗證明
,該藥具有很強的擬膽堿活性,是一種高效
、可逆的膽堿酯酶抑制劑,是我國首個自行研制的治療阿爾茨海默病的藥物

干擾Aβ形成和沉積的藥物成為焦點

該類藥為目前國際上研究最熱門

、發(fā)展最快的治療阿爾茨海默病藥物研發(fā)方向
。Aβ在阿爾茨海默病的神經(jīng)病理改變中起中心作用
,能產(chǎn)生多方面神經(jīng)毒性,引起學習記憶障礙
。如果能抑制Aβ的產(chǎn)生、聚集及毒性作用
,將從根本上解決阿爾茨海默病致病原因。該類藥目前按作用機制主要分四類:

疫苗

用人工合成的Aβ1~42免疫接種

,可產(chǎn)生抗Aβ1~42抗體
,引起單核/小膠質(zhì)細胞的激活,從而清除Aβ1~42
。利用這種原理設計的Aβ免疫療法可望成為阿爾茨海默病的一種新的治療方法。近年來
,美國
、英國
、愛爾蘭等國家的科學家分別研制出針對Aβ的特異性疫苗,但是在進行Ⅱ期臨床試驗時都出現(xiàn)了始料不及的嚴重腦炎
,導致試驗被迫終止。不過瑞士蘇黎世大學的研究人員對參與疫苗臨床試驗的患者進行的分析發(fā)現(xiàn)
,接受早老性癡呆癥疫苗治療后,患者體內(nèi)確實形成了針對β-淀粉狀蛋白質(zhì)的抗體
,說明這種方法的確有效

瑞典科學家現(xiàn)在正在研制一種名為“CAD106”的疫苗。研究人員稱這種疫苗效果更為顯著

,預計可以在不導致受試者發(fā)炎的情況下成功地刺激抗體
。最近
,日本專家聲稱他們新開發(fā)的一種脫氧核糖核酸(DNA)疫苗
。這種疫苗注入肌肉后,它所含有的DNA指導肌肉細胞合成β-淀粉樣蛋白
。而機體免疫反應又會促使針對β-淀粉樣蛋白的抗體生成?div id="m50uktp" class="box-center"> ?贵w進入大腦
,攻擊β-淀粉樣蛋白
,使之減少
,起到治療作用。目前
,研制還處于動物試驗階段,有望減輕現(xiàn)有疫苗療法的副作用

干擾

由于APP的裂解主要在內(nèi)吞小體-溶酶體系統(tǒng)內(nèi)進行,找到合適的溶酶體抑制藥也將有助于防止Aβ的生成

。有研究報道稱
,β-環(huán)糊精(β-cy鄄clodextrin)
、利福霉素(rifamycin)
、層黏連蛋白、蒽環(huán)類抗生素
、尼可丁、褪黑激素
、基于Aβ中央疏水區(qū)合成的短肽等可抑制Aβ的纖維形成

抵抗Aβ纖維化及聚集

、黏連類

Alzhemed是抗淀粉樣蛋白藥物中的最大進展

,由蒙特利爾的Neurochem公司研制。在實驗室中
,Alzhemed阻斷了淀粉樣肽的纖維化
,降低了轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中的淀粉樣蛋白水平
。在最初的II期人類研究中
,它安全而且耐受性好,顯著減少了腦脊液中的淀粉樣蛋白水平
,穩(wěn)定或改善了認知功能。去年已在美國開始進行III期臨床研究

在2004年第九屆國際阿爾茨海默病及其相關疾病會議(ICAD)上

,美國喬治敦大學Aisen醫(yī)學博士報告了一種能干擾β淀粉蛋白互相黏連聚集成塊的藥物
,稱NC758
。58名輕中度阿爾茨海默病患者分別接受NC758及安慰劑治療21個月
,試驗中
,該藥物表現(xiàn)出較好的安全性,也容易被患者接受
。在腦脊液(CSF)中檢測到這種藥物的存在,同時循環(huán)于CSF中的β淀粉狀蛋白的水平在高劑量治療3個月后有所降低
,表明腦內(nèi)發(fā)生淀粉狀蛋白積聚的現(xiàn)象較少?div id="m50uktp" class="box-center"> ,F(xiàn)在該藥已經(jīng)開始進入Ⅲ期臨床試驗

干擾分泌酶活性類

目前美國禮來公司的研究人員已經(jīng)開始了一種γ-分泌酶抑制劑LY450139的Ⅰ期臨床試驗

,在為期14天的試驗期間
,并未發(fā)現(xiàn)這種藥物有顯著的副作用
,37名健康受試者服用過該藥物后,血液中β淀粉樣蛋白的水平降低
,而高劑量服用則發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白的水平降低的更厲害。CSF中雖能檢測到此藥物的存在
,但觀察發(fā)現(xiàn)CSF中β淀粉樣蛋白的濃度并沒有發(fā)生變化。

還有幾家制藥公司如默克公司也剛剛開始研究β-分泌酶抑制劑

。由于β-分泌酶可能還參與體內(nèi)正常的生理功能,所以研究該類藥物最關鍵的問題是如何避免對身體產(chǎn)生的副作用。

天然藥物有待挖掘

現(xiàn)今很多醫(yī)藥公司還把目光移向天然藥物

,試圖從中開發(fā)出有效的治療藥物。這方面同樣也取得了一定的進展

阿樸脂蛋白E4(ApoE4)

現(xiàn)在醫(yī)學界已經(jīng)知道

,阿爾茨海默病的發(fā)病情況與遺傳基因有著較為緊密的聯(lián)系
,阿樸脂蛋白E4(Apoe4)是特別值得注意并朝著治療和預防阿爾茨海默病的方向進行研究
。在藥物開發(fā)中,ApoE4已經(jīng)進行了過人體藥物臨床試驗
,并極有可能成為療效比較確切的藥品。

從天然產(chǎn)物和中草藥中發(fā)掘具有抗阿爾茨海默病的藥物

銀杏葉提取物就是該類中一大門類

。左旋黃皮酰胺是我國自行研制的一類新藥
,是從黃皮葉成分中衍生發(fā)展創(chuàng)制而成的
。經(jīng)過多年的研究表明它對阿爾茨海默病早期癥狀
、腦缺血缺氧及各種類型記憶障礙療效顯著
。目前正在進行新藥技術轉(zhuǎn)讓階段
。另一種是從姜黃咖喱粉香料中提取的化合物姜黃素,動物實驗證明其具有強大的抗氧化和抗炎癥作用
,與布洛芬聯(lián)用有望用于預防和治療老年癡呆癥藥物。

此外還有其它類型的一些藥物如5-HT3受體拮抗劑等

。5-HT3受體拮抗劑原用于止吐
,現(xiàn)有研究根據(jù)5-HT3受體在大腦中的分布狀態(tài)
,推測此類拮抗劑應有其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用
。動物實驗表明昂丹司瓊(Ondansetron)能改善膽堿能神經(jīng)功能正常和不足的動物的識別能力;在臨床試驗中
,昂丹司瓊能使相當于喪失6年的記憶力得到改善。

綜上所述

,治療阿爾茨海默病的藥物研究處于多方向
、多領域的研究
,但主要熱點還是集中在如何開發(fā)有效且副作用低的抗Aβ藥物方面
。相信在不久的將來,將會出現(xiàn)有效的Aβ對抗藥物

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