中國科學(xué)院上海藥物研究所科學(xué)家在與老年癡呆形成相關(guān)的淀粉樣多肽（β-amyloidpeptide,Aβ）構(gòu)象變化機(jī)理研究方面取得重要進(jìn)展
，首次在原子水平捕捉到Aβ在水溶液中從琢-螺旋到β-折疊的構(gòu)象轉(zhuǎn)變，并發(fā)現(xiàn)其原因是疏水C端四個(gè)甘氨酸的有序排列，提出了該變化具有序列依賴性的觀點(diǎn)。4月12日
，該研究結(jié)果發(fā)表在國際權(quán)威期刊《美國科學(xué)院院刊（PNAS）》上
。
Aβ是老年癡呆病理特征中淀粉斑的主要成分
，由β-分泌酶和酌-分解淀粉樣前體蛋白得到
，一般包含39~43個(gè)氨基酸。在正常生理?xiàng)l件下
，人體內(nèi)存在納摩爾級濃度的Aβ
，但是在一些特定的條件下，由于淀粉樣前體蛋白和早老素基因等發(fā)生錯(cuò)義突變
，導(dǎo)致Aβ大量產(chǎn)生并聚集
，繼而引發(fā)老年癡呆的一系列病變反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)研究表明
，Aβ在聚集狀態(tài)下以β-折疊為主，而非聚集時(shí)則根據(jù)不同的環(huán)境采用不同的構(gòu)象
，如在生物膜和有機(jī)溶劑中以琢-螺旋為主
，在水溶液中則以卷曲為主。但是由于Aβ非常容易聚集和構(gòu)象轉(zhuǎn)變所需時(shí)間非常短
，因此
，Aβ從琢-螺旋到β-折疊或者從卷曲到β-折疊的構(gòu)象轉(zhuǎn)變過程到目前為止仍然無法用實(shí)驗(yàn)方法測定，而理論計(jì)算模擬可以彌補(bǔ)實(shí)驗(yàn)研究的不足
。
象變化機(jī)理研究獲進(jìn)展.png)
中國科學(xué)院上海藥物研究所藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)中心蔣華良和沈建華Aβ進(jìn)行了大規(guī)模的分子動(dòng)力學(xué)模擬研究
，對Aβ的構(gòu)象變化與其聚集機(jī)理進(jìn)行深入系統(tǒng)的闡述。通過對Aβ在水溶液和磷脂雙層中的多次長時(shí)間分子動(dòng)力學(xué)模擬（模擬時(shí)間接近1微秒）
，第一次在原子水平上捕捉到Aβ在水溶液中從琢-螺旋到β-折疊的構(gòu)象轉(zhuǎn)變
；通過殘基突變找到導(dǎo)致這種構(gòu)象轉(zhuǎn)變的原因是疏水C端四個(gè)甘氨酸的有序排列，從而提出了Aβ的構(gòu)象變化具有序列依賴性的觀點(diǎn)
。他們還模擬了Aβ在磷脂層中的構(gòu)象變化分子動(dòng)力學(xué)行為
，發(fā)現(xiàn)Aβ從其前體蛋白水解后趨向生物膜表面運(yùn)動(dòng)，而且與水溶液中的構(gòu)象變化不同
，在磷脂雙層中Aβ沒有形成β-折疊結(jié)構(gòu)
，并對Aβ在不同環(huán)境中的不同構(gòu)象變化以及導(dǎo)致其向β-折疊結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵因素進(jìn)行分析。這些研究為闡述Aβ在老年癡呆致病過程中的作用機(jī)理及設(shè)計(jì)阻止Aβ聚集的藥物奠定了基礎(chǔ)
。
目前
，上海藥物研究所科研人員正根據(jù)Aβ新藥的設(shè)計(jì)。
看到消息說我國科學(xué)家在干細(xì)胞治療糖尿病研究中獲重要進(jìn)展，這是真的嗎？什么時(shí)候能真的用到實(shí)際治療中。
你說的這個(gè)是真的，我也看到了
，官方報(bào)道還能有假
？！話說
，在百度了解到我國干細(xì)胞臨床研究這幾年的發(fā)展還是蠻迅速
，國內(nèi)相繼頒布政策支持干細(xì)胞領(lǐng)域創(chuàng)新研發(fā)應(yīng)用，干細(xì)胞研究涌現(xiàn)出了一系列重要科研成果
，此外
，博雅這樣的行業(yè)機(jī)構(gòu)也在干細(xì)胞臨床研究投入了大力的精力，相信未來干細(xì)胞一定能為咱們?nèi)祟惤】堤峁└玫姆?wù)
。
從生物化學(xué)角度比較核酸二級結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)？
核酸二級結(jié)構(gòu)一般是指DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)
，RNA一般比較flexible
，以線性存在，但在分子生物學(xué)中也經(jīng)常出現(xiàn)RNA二聚體這樣的形式
，或像tRNA這樣的也具有二級結(jié)構(gòu)
蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)指的是在其一級結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步折疊
，其中可看到的折疊形態(tài)有alpha helices, beta sheets, beta turn和一些loop結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)一起構(gòu)成了蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)
為什么說“中國科學(xué)家鄒承魯最早合成胰島素，但是由于中國大陸的政治體制，沒能獲得諾貝爾獎(jiǎng)”
今年是中國科學(xué)家人工合成結(jié)晶牛胰島素44周年
。1965年9月17日，中國科學(xué)院生物化學(xué)研究所等單位經(jīng)過6年多的艱苦工作
，第一次用人工方法合成了一種具有生物活力的蛋白質(zhì)———結(jié)晶牛胰島素
，作為中國人的驕傲，許多人認(rèn)為
，這是中國科學(xué)家與諾貝爾獎(jiǎng)距離最近的一次
。它和“兩彈一星”研究一樣，也是中國人在科學(xué)領(lǐng)域的面子———不但證明了
中國人是聰明的
，增強(qiáng)了中華民族的自信心
，還證明了中國在科研領(lǐng)域可以和西方發(fā)達(dá)國家相競爭
，甚至在一窮二白的基礎(chǔ)上做出世界一流的成果。
40年來
，圍繞這項(xiàng)工作
，已經(jīng)出現(xiàn)過數(shù)以千計(jì)的各種形式的報(bào)道。但是
，在這個(gè)為期六七年的研究中
，還有一些鮮為人知的故事，其中
，被探究得最少的可能是1960年前后的“大兵團(tuán)作戰(zhàn)”
。
以科學(xué)家為中心
人工合成胰島素課題于1958年12月底正式啟動(dòng)。由于工作非常艱難
、工作量非常大
，而自己既缺乏有機(jī)合成經(jīng)驗(yàn)，人手又不夠
，所以剛一開始
，課題的首倡者中國科學(xué)院生物化學(xué)研究所就先后請求與中國科學(xué)院有機(jī)化學(xué)研究所、北京大學(xué)化學(xué)系有機(jī)教研室合作
。有機(jī)所不肯加入
，而北京大學(xué)很快就同意了。經(jīng)過幾輪磋商
，1959年3月
，生化所和北大化學(xué)系簽定了合作協(xié)議。剛剛于1958年由生化所協(xié)助建立的復(fù)旦大學(xué)生物系生化教研室也想?yún)⒓右葝u素合成工作
。生化所不太愿意，只同意讓它參與做一點(diǎn)天然胰島素的制備工作
，沒把它列為正式的協(xié)作單位
。
北京大學(xué)的相關(guān)工作由有機(jī)教研室主任邢其毅教授、研究組組長張滂教授領(lǐng)導(dǎo)
。他們和陸德培等4位青年教師
、季愛雪等4位研究生一道，帶領(lǐng)有機(jī)專業(yè)的十多名應(yīng)屆畢業(yè)生以畢業(yè)論文的方式開展合成研究
。而生化所則建立了由鄒承魯
、鈕經(jīng)義、曹天欽
、沈昭文等人分別負(fù)責(zé)的5個(gè)研究小組
，他們各帶了一批年輕的科研人員，分頭探路———因探路成功而一直延續(xù)下來了的只有由鄒承魯負(fù)責(zé)的天然胰島素拆
、合小組和由鈕經(jīng)義負(fù)責(zé)的胰島素肽鏈有機(jī)合成小組
。
經(jīng)過一年的探索
，到1959年底時(shí)，他們雖然未能像早期計(jì)劃的那樣完成胰島素工作
，但也已獲得拆
、合天然胰島素等幾項(xiàng)重要的成果。這不但基本解決了合成工作大的路徑問題
，還給一些領(lǐng)導(dǎo)干部造成了該研究只剩了“堆肽”技術(shù)活的印象
。
北京大學(xué)開展群眾運(yùn)動(dòng)
就在這時(shí)，“反右傾”運(yùn)動(dòng)迎面撲了過來
。就像“大躍進(jìn)”運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致了胰島素人工合成課題的提出一樣
，1959年的“反右傾”運(yùn)動(dòng)也影響了胰島素工作的研究方式。作為直接的導(dǎo)火索
，它給胰島素工作帶來了一種富有時(shí)代特點(diǎn)的科研方式———“大兵團(tuán)作戰(zhàn)”
。
很多年以來，北京大學(xué)一直處于時(shí)代的漩渦中心
，這一次
，又率先響應(yīng)了上級的號召，最早開展了轟轟烈烈的群眾運(yùn)動(dòng)
。1959年底
，在新調(diào)來的系黨總支書記的領(lǐng)導(dǎo)下，化學(xué)系的學(xué)生對自己的老師展開了猛烈的批判
，批判他們信心不足
、固步自封、按部就班
、有名利思想
、走白專道路、奉行“爬行主義”
、小團(tuán)體主義和本位主義
，在科學(xué)研究方面搞神秘論，把科研工作進(jìn)行得“沉沉悶悶”
、“冷冷清清”
，等等。
批判結(jié)果之一是胰島素合成工作的領(lǐng)導(dǎo)班子被徹底改組：原來的領(lǐng)導(dǎo)人中
，張滂被開除出胰島素合成隊(duì)伍
，留下來的邢其毅也因?yàn)椤皩铣梢葝u素不積極”而不再對這項(xiàng)工作具備發(fā)言權(quán)。改由1958年才畢業(yè)留校的一位青年教師負(fù)責(zé)業(yè)務(wù)工作
；1960年4月時(shí)
，又有十多位同學(xué)提前3個(gè)月畢業(yè)，作為“會戰(zhàn)組”黨支部委員加入了領(lǐng)導(dǎo)班子
；新來的系黨總支書記直接領(lǐng)導(dǎo)他們
。在這些缺乏科研經(jīng)驗(yàn)的新班子的指揮下
，北大化學(xué)系及少量生物系“革命師生”共約300人“參加了這場科研大戰(zhàn)”，一大批“連氨基酸符號還不認(rèn)識”的青年教員和三
、四
、五年級學(xué)生成了胰島素研究的“尖兵”，成了“科研的主力軍”
。他們“從無到有
，從不會到會”，“不懂就學(xué)
，遇到困難就學(xué)毛主席著作”
。
在這些人看來，合成多肽是一件非常簡單的事：“把兩段多肽倒到一起
，就叫合成了一個(gè)新的多肽———也沒問是否發(fā)生了反應(yīng)
，具體產(chǎn)物是什么東西?div id="4qifd00" class="flower right">
！毙掀湟愕取袄稀笨茖W(xué)家和原來那些比較“右”的青年教師當(dāng)然不太認(rèn)同那些做法
，但他們不敢說，只能根據(jù)組長
、小組長等人的指示執(zhí)行屬于自己的工作
。于是，北京大學(xué)的進(jìn)展奇快
，“僅用兩個(gè)星期就完成了4
、7、5
、5四個(gè)肽段”
；再花兩個(gè)星期，到1960年2月17日
，就“用兩種方法同時(shí)合成了胰島素A鏈上的12肽”
；隨后，于“4月22日合成了A鏈”
。
受北大化學(xué)系群眾運(yùn)動(dòng)的激發(fā)，1960年1月下旬
，“在整風(fēng)反右傾的基礎(chǔ)上”
，生化所也開始大量抽調(diào)工作人員支援原有的兩個(gè)研究小組。經(jīng)過幾次“苦戰(zhàn)十晝夜”
，他們也在4月20日前“合成了B鏈30肽”
。
復(fù)旦大學(xué)加入競爭
正當(dāng)北大化學(xué)系和生化所的科研“競賽”進(jìn)行得如火如荼的時(shí)候，復(fù)旦大學(xué)生物系橫空殺了進(jìn)來
。1960年1月30日
，在上海市委
、上海市科委和復(fù)旦大學(xué)黨委的支持下，復(fù)旦大學(xué)生物系某黨支部委員組織了六七十位師生(其中2／3是一至三年級的學(xué)生)
，開始另起爐灶
，單獨(dú)籌劃胰島素人工合成工作。3月25日
，“為了迎接市工業(yè)會議的召開”
，他們“進(jìn)一步大搞群眾運(yùn)動(dòng)”，組織了120名師生——包括復(fù)旦大學(xué)生物系生化專業(yè)四個(gè)年級所有的大約80名學(xué)生——“邊干邊學(xué)”
，熱火朝天
、不分晝夜地進(jìn)行胰島素合成。其方法和北京大學(xué)化學(xué)系的學(xué)生所做的類似
，都不對中間產(chǎn)物作分離和鑒定
，只是拼命往后趕。當(dāng)時(shí)的生物系生化教研室主任沈仁權(quán)副教授比較內(nèi)行
，但她被擱到了一邊
，對這項(xiàng)工作沒有發(fā)言權(quán)。于是
，復(fù)旦大學(xué)所報(bào)出來的進(jìn)度也非?div id="4qifd00" class="flower right">
？欤霸?月22日完成了B鏈30肽”
。
1960年4月19-26日
，以穩(wěn)定基礎(chǔ)研究工作為重要主題的中國科學(xué)院第三次學(xué)部會議在上海舉行。在這個(gè)會議上
，由中科院生化所
、北京大學(xué)化學(xué)系、復(fù)旦大學(xué)生物系三個(gè)單位所主演的胰島素合成戲劇達(dá)到了高潮：它們先后向?qū)W部大會獻(xiàn)了禮
，分別宣布自己初步合成了人工胰島素B鏈
、A鏈以及B、A二鏈
！北大的代表還乘飛機(jī)把自己合成的A鏈帶了過來
。聽到這些振奮人心的消息，聶榮臻
、郭沫若等領(lǐng)導(dǎo)興奮異常
，他們不但發(fā)表了熱情洋溢的講話，還于當(dāng)天晚上在中蘇友好大廈為全體相關(guān)人員舉行了盛大的慶功宴
，只留了拆
、合小組的杜雨蒼和張友尚在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行人工胰島素A鏈和人工胰島素B鏈的全合成工作。聶榮臻和大家一道都在那兒等著
，要求他們一出成果
，馬上敲鑼打鼓過去報(bào)喜
。新華社也已經(jīng)寫好了報(bào)道稿———標(biāo)題為“揭開生命現(xiàn)象的神秘面紗我國對人工合成蛋白質(zhì)已建功勛”。一切都只等他們的好消息
。但直到宴會結(jié)束
，垂涎欲滴的他們也沒有離開實(shí)驗(yàn)室。
4天之后
，拆
、合小組仍沒能合成人工胰島素。這時(shí)
，復(fù)旦大學(xué)又爆出喜訊：他們首次得到了具有生物活性的人工胰島素
！上海市長隨即在人民廣場宣布了這件大喜事。消息刺激了北京市委
，他們給北大發(fā)指示
，說：咱們搞北京牌的胰島素；中國那么大
，搞兩個(gè)胰島素也不算多
；可以互相驗(yàn)證。要求北大也進(jìn)行B鏈合成
，也單獨(dú)合成胰島素
。于是，北京大學(xué)只好于1960年5月1日“又開辟了第二個(gè)戰(zhàn)場”
，成立了新的B鏈組
，大搞B鏈的合成。
科學(xué)院開展“特大兵團(tuán)作戰(zhàn)”
上海市委和北京市委的競爭也給中國科學(xué)院黨組帶來了很大壓力
。為了在競賽中勝過高等教育部
，在院黨組正、副書記張勁夫
、杜潤生的親自督促下
，1960年5月4日，中國科學(xué)院上海分院黨委書記王仲良決定親自掛帥任總指揮
，組織了由有機(jī)所黨總支書記邊伯明任副總指揮
，生化所所長王應(yīng)睞、有機(jī)所代所長汪猷
、生化所副所長曹天欽任正副參謀長
，生化所青年科技工作者李載平任具體指揮，生化所黨支部書記王芷涯負(fù)責(zé)后勤保障工作的指揮部
，指揮生物化學(xué)所
、有機(jī)化學(xué)所
、藥物所
、細(xì)胞生物學(xué)所
、生理研究所等五個(gè)研究所進(jìn)行“特大兵團(tuán)作戰(zhàn)”。在當(dāng)晚舉行的“第一次司令部會議”上
，生化所黨支部提出
，“要以20天時(shí)間完成人工全合成”。王仲良要求搶時(shí)間
，在“半個(gè)月內(nèi)完成全合成”
。最初不肯參加這項(xiàng)工作的汪猷接著表態(tài)：“既然分院黨委決定，我們立即上馬……半個(gè)月太長
，要在一個(gè)星期內(nèi)完成
。”就這樣
，在有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)“這是一個(gè)重大的政治任務(wù)”
、“拿不下來就摘牌子”的敦促下，科學(xué)院上海分院開始了風(fēng)風(fēng)火火的群眾運(yùn)動(dòng)
。
5月5日
，相關(guān)研究所共派出344人參加這項(xiàng)工作。他們打破了原有的所
、室
、組的正常建制，組成了一個(gè)混合編隊(duì)
，下屬多個(gè)“戰(zhàn)斗組”
，統(tǒng)一安排。戰(zhàn)斗組組長一律由青年人擔(dān)任
，原來擔(dān)任組長的研究員改當(dāng)組員
；生化所一個(gè)肽組的組長甚至是一位連多肽都未見過、新近從中國科學(xué)院山西分院過去的進(jìn)修生
。他們“采取了一日二班制的辦法”
，建立了工作流水線。雖然有很多人并不愿意放下自己手頭原有的研究轉(zhuǎn)到這項(xiàng)工作中來
，但既然黨的領(lǐng)導(dǎo)干部在親自指揮這項(xiàng)工作
，他們也普遍表現(xiàn)得很積極。很多人“每天除了幾小時(shí)的睡眠
，其他的時(shí)間都在試驗(yàn)臺旁度過”
；“有人甚至把鋪蓋搬進(jìn)實(shí)驗(yàn)室”，根本不怕有毒的藥品
，根本不顧及自己的身體健康
。還有些工作骨干“甚至兩天不睡”，以至于領(lǐng)導(dǎo)下決定“必須……安排骨干分子的休息睡眠”。
可胰島素人工合成畢竟是基礎(chǔ)科學(xué)研究
，和軍事斗爭
、工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)有一定區(qū)別。在這里
，“一個(gè)人卅天的工作等于卅個(gè)人一天的工作”并不成立
。這么多人忙了7天、15天
、20天
、一個(gè)月，依然沒有實(shí)現(xiàn)最初的目標(biāo)
。50天后
，人工合成的A、B鏈終于“正式進(jìn)行會師”
，可非常令人遺憾
，“總的情況是人A人B(編者注：人工合成胰島素A鏈、B鏈)全合成沒有出現(xiàn)活力”
。不但如此
，在隨后的20天內(nèi)，“合成A鏈進(jìn)行三次人A天B(編者注：人工合成胰島素A鏈
、天然胰島素B鏈)測定
，結(jié)果均無活力”。
王應(yīng)睞一直心懷整個(gè)國家的生化事業(yè)
，對這種費(fèi)錢
、費(fèi)力而不討好的研究方式急在心上，早就想將其停下來
。1960年7月底
，他終于鼓起勇氣向中國科學(xué)院黨組的領(lǐng)導(dǎo)反映了自己的想法，強(qiáng)調(diào)人太多沒有好處
，專業(yè)不對口的在里面起不到什么作用
，還是應(yīng)該減少一點(diǎn)，讓隊(duì)伍精干一點(diǎn)
，都是熟悉業(yè)務(wù)的人
，這樣進(jìn)展會更快。張勁夫和杜潤生與科學(xué)工作者是比較貼心的
，發(fā)動(dòng)大兵團(tuán)作戰(zhàn)一段時(shí)間后
，見效果不明顯，就認(rèn)真考慮了王應(yīng)睞的建議
。
于是
，“1960年7月
，杜潤生同志指示說，大兵團(tuán)作戰(zhàn)
，搞長了不行
，應(yīng)精干隊(duì)伍”。隨后
，“經(jīng)過三天大會
，總結(jié)辯論
，生理、實(shí)生
、藥物三個(gè)所下馬
，留下生化
、有機(jī)兩個(gè)所”。剩下兩所的參與人數(shù)也逐漸減少
，到年底時(shí)
，生化所只剩了“精干隊(duì)伍近20人”，“有機(jī)所……只剩下7人”
。
在交了上百萬元的昂貴學(xué)費(fèi)后
，科學(xué)院的大兵團(tuán)作戰(zhàn)就這樣偃旗息鼓。
1960年
，北京大學(xué)化學(xué)系
、生物系參加胰島素工作的學(xué)生沒有正常的暑假，直到10月份他們還在繼續(xù)工作
。終于又合成了三批人工合成A鏈
，自己測試有活力，于是把它們送到生化所
。但到那兒之后
，它們又失活了！10月下旬
，生化所決定派杜雨蒼和張友尚過去“學(xué)習(xí)”
。果然不出所料，北京大學(xué)所用的測試方法是不規(guī)范的
！誰也不知道他們“合成”的究竟是什么
，惟一可以肯定的是那不是胰島素A鏈！60萬元的巨額經(jīng)費(fèi)已經(jīng)用盡
，結(jié)果又如此不如人意
，而且人員傷病還相當(dāng)嚴(yán)重———其中，有3個(gè)學(xué)生被嚴(yán)重?zé)齻?div id="m50uktp" class="box-center"> ；?0多個(gè)學(xué)生得了肺結(jié)核———工作當(dāng)然無法進(jìn)行下去了
。連總結(jié)都沒做
，北京大學(xué)化學(xué)系的大兵團(tuán)作戰(zhàn)就這樣鳴金收兵。
復(fù)旦大學(xué)生物系的情況與北京大學(xué)的類似
，也是因?yàn)榻?jīng)費(fèi)等問題而于1960年下半年停止
。
“大兵團(tuán)作戰(zhàn)”階段所獲得的產(chǎn)物，除有機(jī)所還留了一點(diǎn)用于繼續(xù)提純和分析
，后來還陸續(xù)整理出了幾篇論文外
，其他單位七八百位科技工作者和學(xué)生轟轟烈烈、辛辛苦苦忙了好幾個(gè)月
，所收獲的恐怕就是失敗的教訓(xùn)了
。
作為那個(gè)時(shí)代所獨(dú)有的科研方式，“大兵團(tuán)作戰(zhàn)”本身是很值得關(guān)注的
。輕視原本就非常少的專家
，由領(lǐng)導(dǎo)干部直接指揮不懂行的群眾用搞運(yùn)動(dòng)方式做研究，這是中國人在科研方式上的獨(dú)特創(chuàng)造
，也確實(shí)實(shí)踐了當(dāng)時(shí)一些領(lǐng)導(dǎo)所設(shè)想的“無產(chǎn)階級的科學(xué)道路”
。但遺憾的是，在胰島素工作中
，這條研究道路行不通
。
腳踏實(shí)地終獲成功
“大兵團(tuán)夾擊胰島素”遇挫之后，國家也已進(jìn)入調(diào)整時(shí)期
。在“調(diào)整
、充實(shí)、鞏固
、提高”八字方針的指導(dǎo)下
，開始允許科研人員和教師做自己感興趣的工作。于是
，有機(jī)所的一些研究人員表示要再次“敲鑼打鼓”把這個(gè)課題“送還生化所”
，而生化所的絕大部分參與者也心灰意懶，希望下馬這個(gè)課題
。北京大學(xué)化學(xué)系的情況也類似
。但聶榮臻、王仲良
、張龍翔
、汪猷等多級領(lǐng)導(dǎo)人堅(jiān)決不同意這樣做。在他們的要求和命令下
，中科院和北京大學(xué)的胰島素工作分別持續(xù)了下來
，只是把隊(duì)伍精干到了總共20多人——北大最少的時(shí)候只剩兩個(gè)人，而中科院方面也只剩了一二十人
，他們大部分都為早期的參與者——工作方式也恢復(fù)到了以前冷清
、緩慢而腳踏實(shí)地的狀態(tài)
。
在國家科委的撮合下，1963年底
，北京大學(xué)化學(xué)系和中科院有機(jī)所
、生化所又開始重新合作———北京大學(xué)化學(xué)系主要負(fù)責(zé)合成胰島素A鏈前9肽。又經(jīng)過兩年時(shí)間
，到1965年9月17日
，他們?nèi)〉昧巳斯ひ葝u素結(jié)晶，終于完成了胰島素的人工合成
。換句話說
，在研究人員和研究方法都基本恢復(fù)到了先前走所謂“資產(chǎn)階級的科學(xué)工作道路”時(shí)的狀態(tài)后，他們成功了
。
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淺談蛋白質(zhì)折疊的有關(guān)問題
[關(guān)鍵字]生物 大分子 分子伴侶 蛋白質(zhì)的折疊 識別 結(jié)合
生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能的研究是了解分子水平的先象的基礎(chǔ)
。沒有對生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能的認(rèn)識
，就沒有分子生物學(xué)。正如沒有DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)
，就沒有遺傳傳達(dá)傳遞的中心法則
，也就沒有今天的分子生物學(xué)。結(jié)構(gòu)分子以由第一分子進(jìn)入對復(fù)和物乃至多亞基
，多分子復(fù)和體結(jié)構(gòu)研究
。同時(shí)，過去難以研究的分子水平上的生命運(yùn)動(dòng)情況也隨著研究的深入和技術(shù)手段的發(fā)展而逐漸由難點(diǎn)變?yōu)闊狳c(diǎn)
。蛋白質(zhì)晶體學(xué)研究已從生物大分子靜態(tài)（時(shí)間統(tǒng)計(jì)）的結(jié)構(gòu)分析開始進(jìn)入動(dòng)態(tài)（時(shí)間分辨）的結(jié)構(gòu)分析及動(dòng)力學(xué)分析
。第十三屆國際生物物理大會的25個(gè)專題討論會中有一半以上涉及蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能，而“結(jié)構(gòu)與功能”又強(qiáng)調(diào)“動(dòng)力學(xué)（Dynamics）”
，即動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的運(yùn)動(dòng)與蛋白質(zhì)分子功能的關(guān)系
，以及對大分子相互作用的貢獻(xiàn)。
蛋白質(zhì)折疊問題被列為“21世紀(jì)的生物物理學(xué)”的重要課題
，它是分子生物學(xué)中心法則尚未解決的一個(gè)重大生物學(xué)問題
。從一級序列預(yù)測蛋白質(zhì)分子的三級結(jié)構(gòu)并進(jìn)一步預(yù)測其功能，是極富挑戰(zhàn)性的工作
。研究蛋白質(zhì)折疊
，尤其是折疊早期過程，即新生肽段的折疊過程是全面的最終闡明中心法則的一個(gè)根本問題
，在這一領(lǐng)域中
，近年來的新發(fā)現(xiàn)對新生肽段能夠自發(fā)進(jìn)行折疊的傳統(tǒng)概念做了根本的修正
。這其中，X射線晶體衍射和各種波譜技術(shù)以及電子顯微鏡技術(shù)等發(fā)揮了極其重要的作用
。第十三屆國際生物物理大會上
，Nobel獎(jiǎng)獲得者Ernst在報(bào)告中強(qiáng)調(diào)指出，NMR用于研究蛋白質(zhì)的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)在于它能極為詳細(xì)的研究蛋白質(zhì)分子的動(dòng)力學(xué)
，即動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的運(yùn)動(dòng)與蛋白質(zhì)分子功能的關(guān)系
。目前的NMR技術(shù)已經(jīng)能夠在秒到皮秒的時(shí)間域上觀察蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的運(yùn)動(dòng)過程，其中包括主鏈和側(cè)鏈的運(yùn)動(dòng)
，以及在各種不同的溫度和壓力下蛋白質(zhì)的折疊和去折疊過程
。蛋白質(zhì)大分子的結(jié)構(gòu)分析也不僅僅只是解出某個(gè)具體的結(jié)構(gòu)，而是更加關(guān)注結(jié)構(gòu)的漲落和運(yùn)動(dòng)
。例如
，運(yùn)輸小分子的酶和蛋白質(zhì)通常存在著兩種構(gòu)象，結(jié)合配體的和未結(jié)合配體的
。一種構(gòu)象內(nèi)的結(jié)構(gòu)漲落是構(gòu)象轉(zhuǎn)變所必需的前奏
，因此需要把光譜學(xué)，波譜學(xué)和X射線結(jié)構(gòu)分析結(jié)合起來研究結(jié)構(gòu)漲落的平衡
，構(gòu)象改變和改變過程中形成的多種中間態(tài)
，又如，為了了解蛋白質(zhì)是如何折疊的
，就必須知道折疊時(shí)幾個(gè)基本過程的時(shí)間尺度和機(jī)制
，包括二級結(jié)構(gòu)（螺旋和折疊）的形成，卷曲
，長程相互作用以及未折疊肽段的全面崩潰
。多種技術(shù)用于研究次過程，如快速核磁共振
，快速光譜技術(shù)（熒光
，遠(yuǎn)紫外和近紫外圓二色）。
一
、新生肽段折疊研究中的新觀點(diǎn)
長期以來關(guān)于蛋白質(zhì)折疊
，形成了自組裝（self-assembly）的主導(dǎo)學(xué)說，因此
，在研究新生肽段的折疊時(shí)
，就很自然的把在體外蛋白質(zhì)折疊研究中得到的規(guī)律推廣到體內(nèi)，用變性蛋白的復(fù)性作為新生肽段折疊的模型
，并認(rèn)為細(xì)胞中新合成的多肽鏈
，不需要?jiǎng)e的分子的幫助，不需要額外能量的補(bǔ)充
，就應(yīng)該能夠自發(fā)的折疊而形成它的功能狀態(tài)
。
1988年
，鄒承魯明確指出，新生肽段的折疊在合成早期業(yè)已開始
，而不是合成完后才開始進(jìn)行
，隨著肽段的延伸同時(shí)折疊，又不斷進(jìn)行構(gòu)象的調(diào)整
，先形成的結(jié)構(gòu)會作用于后合成的肽段的折疊
，而后合成的結(jié)構(gòu)又會影響前面已形成的結(jié)構(gòu)的調(diào)整。因此
，在肽段延伸過程中形成的結(jié)構(gòu)往往不一定是最終功能蛋白中的結(jié)構(gòu)
。這樣，三維結(jié)構(gòu)的形成是一個(gè)同時(shí)進(jìn)行著的
，協(xié)調(diào)的動(dòng)態(tài)過程
。九十年代一類具有新的生物功能的蛋白，分子伴侶（Molecularchaperone）的發(fā)現(xiàn)
，以及在更廣泛意義上說的幫助蛋白質(zhì)折疊的輔助蛋白(Accessoryprotein)的提出
，說明細(xì)胞內(nèi)新生肽段的折疊一般意義上說是需要幫助的，而不是自發(fā)進(jìn)行的
。
二
、蛋白質(zhì)分子的折疊和分子伴侶的作用
蛋白質(zhì)分子的三維結(jié)構(gòu)
，除了共價(jià)的肽鍵和二硫鍵
，還靠大量極其復(fù)雜的弱次級鍵共同作用。因此新生肽段在一邊合成一邊折疊過程中有可能暫時(shí)形成在最終成熟蛋白中不存在不該有的結(jié)構(gòu)
，他們常常是一些疏水表面
，它們之間很可能發(fā)生本不應(yīng)該有的錯(cuò)誤的相互作用而形成的非功能的分子，甚至造成分子的聚集和沉淀
。按照自組裝學(xué)說
，每一步折疊都是正確的，充分的
，必要的
。實(shí)際上折疊過程是一個(gè)正確途徑和錯(cuò)誤途徑相互競爭的過程，為了提高蛋白質(zhì)生物合成的效率的
，應(yīng)該有幫助正確途徑的競爭機(jī)制
，分子伴侶就是這樣通過進(jìn)化應(yīng)運(yùn)而生的。它們的功能是識別新生肽段折疊過程中暫時(shí)暴露的錯(cuò)誤結(jié)構(gòu)的
，與之結(jié)合
，生成復(fù)和物，從而防止這些表面之間過早的相互作用
，阻止不正確的非功能的折疊途徑
，抑制不可逆聚合物產(chǎn)生
，這樣必然促進(jìn)折疊向正確方向進(jìn)行。（從哲學(xué)的觀點(diǎn)說
，似乎很容易駁斥自組裝學(xué)說
，它違背了矛盾的普遍性原理，試想
，如果蛋白質(zhì)的每一步折疊均是正確的
，充分的，必要的
，豈不是在無任何矛盾的前提下
，完成了復(fù)雜的最穩(wěn)定構(gòu)象的形成，即完成了由量變到質(zhì)變的偉大飛躍
，從無活性的肽鏈變成有活性的功能蛋白
，這顯然是違背哲學(xué)基本原理的。換一個(gè)角度想
，生物進(jìn)化的過程本來就充滿著不定向的變異
，這些變異中有適應(yīng)環(huán)境的，也有不適應(yīng)環(huán)境的
，“物競天擇”
，自然的選擇淘汰了那些不適應(yīng)的，保留了那些適應(yīng)的
。蛋白質(zhì)分子的折疊不也與此類似嗎
？我想，蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)只是肽鏈折疊并形成功能蛋白的特定三維結(jié)構(gòu)的內(nèi)因
，實(shí)際上
，多肽鏈在形成活性蛋白的每一步，都有潛在的可能形成“不正確”的折疊
，如果沒有象分子伴侶或其它幫助蛋白等外部因素的作用
，多肽鏈也永遠(yuǎn)不能折疊成為活性蛋百。）
三
，分子伴侶的作用機(jī)制
分子伴侶的作用機(jī)制實(shí)際上就是它如何與靶蛋白識別
，結(jié)合，又解離的機(jī)制
。有的分子伴侶具高度專一性
，如一些分子內(nèi)分子伴侶，還有細(xì)菌Pseudomonascepacia的酯酶
，有它自己的“私有分子伴侶”
。它是由基因limA編碼的，與酯酶的基因LipA只隔3個(gè)堿基，可能是進(jìn)化過程中發(fā)生的基因分裂造成的
。而一般的分子伴侶識別特異性不高
，它是怎樣識別需要它幫助的對象的呢？現(xiàn)在只能說分子伴侶識別非天然構(gòu)象
，而不去理會天然的構(gòu)象
。由于在天然分子中，疏水殘基多半位于分子的內(nèi)部而形成疏水核
，去折疊后就可能暴露出來
，或者在新生肽段的折疊過程中，會暫時(shí)形成在天然構(gòu)象中本應(yīng)該存在于分子內(nèi)部的疏水表面
，因此認(rèn)為分子伴侶最有可能是與疏水表面相結(jié)合
，如硫氰酸酶（Rhodanese）分子α-helix的疏水側(cè)面。但是只有β-sheet結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)才可為分子伴侶識別
。
最近關(guān)于識別機(jī)制有較大的進(jìn)展
。Bip是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔內(nèi)的分子伴侶，用一種affinitypanning的方法檢查Bip與有隨機(jī)序列的十二肽結(jié)合的特異性
，結(jié)果發(fā)現(xiàn)
，Hy-(W/X)-Hy-X-Hy-X-Hymotif與Bipj結(jié)合最強(qiáng)，Hy最多的是Trp
、Leu
、Phe，即較大的疏水殘基
。一般來說
，2-4個(gè)疏水殘基就足夠進(jìn)行結(jié)合。還有一種較普遍的說法是分子伴侶識別所謂熔球體結(jié)構(gòu)（moltenglobule）
。另一方面
，分子伴侶本身與肽結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)分析最近也有些進(jìn)展
。譬如
，PapD的晶體結(jié)構(gòu)表明，多肽結(jié)合在它的β-sheet區(qū)
。GroEL中
，約40kD的153-531結(jié)構(gòu)域是核苷酸的結(jié)合區(qū)。
分子伴侶作用的第二步是與靶蛋白形成復(fù)合物
。非常盛行的一種模型認(rèn)為分子伴侶常常以多聚`體形式而形成中心空洞的結(jié)構(gòu)
，用電子顯微鏡已經(jīng)觀察到由二圈層圓面包圈形組成的十四體GroEL分子和一個(gè)一層圓面包圈的七體GroES分子協(xié)同作用形成中空的非對稱籠狀結(jié)構(gòu)（cagemodel），推測靶蛋白可以在與周圍環(huán)境隔離的中間空腔內(nèi)不受干擾的進(jìn)一步折疊
。但是不久前一個(gè)日本實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)GroEL的一個(gè)亞基
，甚至其N端去除78個(gè)氨基酸殘基的50kD片段，已經(jīng)不能再組裝成十四體結(jié)構(gòu)，都有確定的分子伴侶功能
