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新型抗雌激素藥曲洛司坦

醫(yī)案日記 2023-06-20 07:36:28

無(wú)論中國(guó)或全球范圍,乳腺癌都是婦女最常見的腫瘤類型

。目前,對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性或不明類型乳腺癌患者
,臨床一致推薦首選抗雌激素藥物予以治療
,而此療法在延緩患者疾病進(jìn)展、提高存活時(shí)間方面的作用也早已得到大量研究的肯定與確認(rèn)?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">,F(xiàn)介紹一個(gè)具有新型作用機(jī)制的抗雌激素新藥曲洛司坦(trilosta-ne/modrenal)

歷史信息

曲洛司坦即4α,5α-環(huán)氧-2-氰基-雄甾-2-烯-3,17β-二醇,其能可逆性地抑制腎上腺皮質(zhì)中的3β-羥基甾體脫氫酶和△5,4-異構(gòu)酶

,由此阻滯鹽皮質(zhì)激素及糖皮質(zhì)激素的生物合成,故于1980年在英國(guó)獲準(zhǔn)治療醛固酮過(guò)多癥和皮質(zhì)醇過(guò)多癥
,1985年在美國(guó)獲準(zhǔn)治療庫(kù)欣氏綜合征即腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥
。鑒于老年動(dòng)物
,尤是老年狗易患庫(kù)欣氏綜合征
,而曲洛司坦可以緩解90%以上狗的此病癥狀,并提高它們的生活質(zhì)量
,所以該藥在英國(guó)也被準(zhǔn)予獸用。曲洛司坦本身沒(méi)有激素活性
,其治療相關(guān)副反應(yīng)較少
,安全性和耐受性頗好

臨床療效

由于曲洛司坦能夠減少所有內(nèi)源性甾體,包括雌激素和雄激素的生產(chǎn)

,故自獲準(zhǔn)上市后便有學(xué)者研究它對(duì)絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌的作用
,并陸續(xù)見有小型試驗(yàn)的有效報(bào)告。為此
,在曲洛司坦專利期滿之后,英國(guó)Bioenvision公司決定對(duì)其進(jìn)一步深入研究
。以絕經(jīng)后且對(duì)一線標(biāo)準(zhǔn)用藥他莫昔芬(tamoxifen)治療無(wú)響應(yīng)的進(jìn)行性乳腺癌婦女為對(duì)象
,并在歐洲
、美國(guó)和澳大利亞等國(guó)注冊(cè)780余例患者進(jìn)行一系列臨床試驗(yàn)
,結(jié)果經(jīng)系統(tǒng)分析揭示,曲洛司坦具有很高的抗腫瘤活性
,總有效率達(dá)42%,其中對(duì)激素敏感部分受試者的客觀響應(yīng)率高至55%
,兩指標(biāo)均明顯優(yōu)于現(xiàn)今標(biāo)準(zhǔn)二線用藥芳香化酶抑制劑

曲洛司坦的安全性也在可接受的范圍之內(nèi),主要副反應(yīng)是輕至中度腹瀉和腹部不適

。但曲洛司坦因能抑制腎上腺激素的生產(chǎn)
,所以在用藥過(guò)程中必須補(bǔ)充皮質(zhì)激素,如地塞米松(dexmethasone)或氫化可的松(hydrocortisone)等

曲洛司坦已于2002年8月在英國(guó)首次正式獲得了用于絕經(jīng)后婦女進(jìn)行性乳腺癌治療這一新的重要適應(yīng)證

。曲洛司坦還將在歐美進(jìn)行大型Ⅲ期附加試驗(yàn)
,以確認(rèn)其在生存率方面的益處
,而后據(jù)此再向美國(guó)FDA提出用于此適應(yīng)證治療的補(bǔ)充申請(qǐng)。

作用機(jī)制

乳腺癌屬激素依賴性腫瘤

,而雌激素則是此癌細(xì)胞生長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)因子。因此
,乳腺癌的現(xiàn)代主要療法之一就是靶向雌激素
,通過(guò)抑制雌激素生產(chǎn)或在其作用位點(diǎn)即雌激素受體環(huán)節(jié)阻斷雌激素的作用。原來(lái)一直認(rèn)為雌激素受體僅是單一受體
,然而最近研究已經(jīng)鑒別它至少存在α和β兩種亞型
。其中雌激素結(jié)合α-雌激素受體后能夠刺激細(xì)胞生長(zhǎng),但與β-雌激素受體結(jié)合卻會(huì)下調(diào)α-雌激素受體
,減緩細(xì)胞增殖速率。研究揭示
,曲洛司坦除能降低雌激素的生產(chǎn)外
,還可調(diào)節(jié)雌激素對(duì)不同亞型雌激素受體的結(jié)合,同時(shí)顯現(xiàn)α-雌激素受體抑制劑和β-雌激素受體激動(dòng)劑的雙重效應(yīng)
,最終阻滯和改變雌激素對(duì)癌細(xì)胞的負(fù)性影響。曲洛司坦獨(dú)特的作用模式不僅使它區(qū)別于現(xiàn)有的其他抗雌激素藥物
,而且也是它對(duì)經(jīng)其他抗雌激素療法治療失敗或耐藥乳腺癌仍然高度有效的藥理學(xué)基礎(chǔ)

性激素的激素藥物

性激素是性腺分泌的一類甾體激素

,包括雌激素
、孕激素和雄激素。臨床多用人工合成品及其結(jié)構(gòu)改造物
。目前常用的避孕藥大多為雌激素和孕激素的復(fù)合制劑.
、性激素類藥
一雌激素類藥
天然的雌激素有雌二醇
、雌酮和雌三醇
,臨床常用品可口服或長(zhǎng)效,如炔雌醇、炔雌醚
、戊酸雌二醇
。尼爾雌醇、己烯雌酚
、己烷雌酚
、氯烯雌醚等

⒈補(bǔ)充女性激素分泌不足:卵巢發(fā)育不全或功能低下

⒉絕經(jīng)期綜合征:適量補(bǔ)充雌激素,可反饋抑制和分泌
,減輕癥狀。
⒊避孕:因大劑量雌激素可抑制FSH分泌
,可達(dá)避孕作用

⒋乳腺癌:用于絕經(jīng)后5年以上晚期乳腺癌,不宜用于絕經(jīng)期5年以內(nèi)的患者
,否則反而會(huì)促腫瘤生長(zhǎng)。
⒌其他:雌激素能增加骨骼鈣沉積
,可與雄激素合用治療老年性骨質(zhì)疏松
。痤瘡(粉刺)常為過(guò)多雄激素使皮脂腺分泌增多,引起堵塞繼發(fā)感染而致
,故可利用雌激素的抗雄激素作用治療
。雌激素尚有升高白細(xì)胞作用
,可用于治療放射線引起的白細(xì)胞降低癥。對(duì)老年人有學(xué)習(xí)記憶增強(qiáng)作用和延緩阿爾茨海默病發(fā)展的作用
。-
二孕激素類藥
天然孕激素為黃體酮(孕酮),體內(nèi)含量極少
,臨床多用其人工合成品
。主要有甲羥孕酮、甲地孕酮
、氯地孕酮和己酸羥孕酮等。炔諾酮
、炔諾孕酮
、醋炔諾酮、雙醋炔諾醇等。
主要用于兩方面:?jiǎn)为?dú)或與雌激素合用于避孕(見避孕藥節(jié))
;與雌激素合用于絕經(jīng)期后替代治療。
⒈先兆性及習(xí)慣性流產(chǎn):主要利用孕激素的安胎作用
,用于習(xí)慣性流產(chǎn)的效果不及先兆性流產(chǎn)
。去甲基睪丸酮類有雄激素作用
,會(huì)致女性胎兒男性化

⒉功能性子宮出血:治療因孕激素不足,子宮內(nèi)膜發(fā)育不良而致的不規(guī)則剝脫
,或者因雌激素持續(xù)刺激子宮內(nèi)膜
,增生過(guò)甚所引起的子宮出血

⒊閉經(jīng)的診斷與治療:孕激素被用于診斷雌激素分泌和了解子宮內(nèi)膜對(duì)激素的反應(yīng)性
。給閉經(jīng)婦女應(yīng)用孕激素5~7天后,如果子宮內(nèi)膜對(duì)內(nèi)源性雌激素有反應(yīng)
,則發(fā)生撤退性出血。雌激素和孕激素合用也用于診斷和治療閉經(jīng)

⒋原發(fā)性痛經(jīng):痛經(jīng)是因?yàn)辄S體酮促使子宮內(nèi)膜合成PGF2α
,后者刺激子宮肌發(fā)生痙攣性收縮所致。19-去甲基睪丸酮類孕激素可抑制黃體相黃體分泌
,從而減輕痛經(jīng)。
⒌子宮內(nèi)膜異位癥:大劑量可使子宮內(nèi)膜腺體萎縮
,以治療子宮內(nèi)膜異位及子宮內(nèi)膜腺癌

⒍良性前列腺肥大和前列腺癌等:癌癥反饋性抑制腺垂體分泌促性腺激素,從而減少睪丸素分泌
,治療前列腺肥大和前列腺癌。作為治標(biāo)措施用于轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌
;醋酸甲地孕酮用作乳腺癌的二線治療藥

偶見惡心、嘔吐及頭痛或乳房脹痛
;長(zhǎng)期使用易發(fā)生陰道真菌感染。19-去甲基睪丸酮類因在肝中代謝慢
,大劑量使用可致肝功能障礙

三抗雌激素類藥
他莫昔芬(三苯氧胺)
為雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑
,能與乳腺細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合
,用于絕經(jīng)期后呈進(jìn)行性發(fā)展的乳癌的治療

雷洛昔芬
為選擇性雌激素受體調(diào)制劑,主要用于抗骨質(zhì)疏松

氯米芬(克羅米酚)
可在腺垂體水平競(jìng)爭(zhēng)雌激素與受體的結(jié)合
,阻止正常的負(fù)反饋調(diào)制
,促進(jìn)GnRH和腺垂體促性腺激素分泌
,刺激卵巢使之增大,分泌雌激素
,誘發(fā)排卵?div id="jfovm50" class="index-wrap">?捎糜诓辉?div id="jfovm50" class="index-wrap">、閉經(jīng)和功能性子宮出血等,也用于乳房纖維束性疾病和晚期乳癌

四雄激素類藥
天然雄激素為睪酮
。臨床應(yīng)用的系人工合成的睪酮及其衍生物如甲睪酮
、丙酸睪酮及苯乙酸睪酮等

【用途】
⒈補(bǔ)充不足:睪丸功能不全,如無(wú)睪癥或類無(wú)睪癥

⒉功能性子宮出血:主要通過(guò)抗雌激素作用
,使子宮肌纖維及血管收縮和內(nèi)膜萎縮而起止血作用
,用于更年期尤為合適
。臨床應(yīng)用三合激素(己烯雌酚、黃體酮和丙酸睪酮的混合物)注射
,一般可以止血
,停藥后可出現(xiàn)撤退性出血

⒊絕經(jīng)期綜合征及子宮肌瘤:利用其抗雌激素作用。
⒋遷移性乳腺癌和卵巢癌:可暫時(shí)緩解癥狀
,可能與其抗雌激素作用有關(guān)
,也可能通過(guò)反饋性抑制腺垂體促性腺激素分泌
,從而使卵巢分泌雌激素減少

⒌用于貧血
、再生障礙性貧血、手術(shù)后或各種長(zhǎng)期消耗性慢性疾病以及老年性骨質(zhì)疏松等

五同化激素
同化激素主要有苯丙酸諾龍、癸酸諾龍
、美雄酮
、司坦唑醇和羥甲烯龍(oxymetholone)等。
本類藥物可以增加蛋白合成
,促進(jìn)肌肉發(fā)育,增加食欲
,帶來(lái)舒適感
。主要用于蛋白質(zhì)吸收和合成不足,或分解亢進(jìn)
、損失過(guò)多的慢性衰弱和消耗性疾病患者
,如營(yíng)養(yǎng)不良
、貧血
、再生障礙性貧血、嚴(yán)重?zé)齻?div id="jfovm50" class="index-wrap">、腫瘤化療期、手術(shù)后恢復(fù)期
、骨折不易愈合
、老年性骨質(zhì)疏松、慢性膽道阻塞性瘙癢等
。服用時(shí)應(yīng)增加食用蛋白質(zhì)
。腎炎
、心力衰竭和肝功能不良者慎用
,孕婦及前列腺癌患者禁用。
現(xiàn)在所用女用避孕藥最主要的是化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于甾體類的雌激素和孕激素

【避孕機(jī)制】女性避孕藥的避孕機(jī)制主要有四點(diǎn):
⒈抑制排卵:利用負(fù)反饋?zhàn)饔茫种葡虑鹉X分泌GnRH
,使FSH和LH分泌減少
。卵泡不能發(fā)育和成熟,抑制排卵

⒉改變宮頸黏液性質(zhì):孕激素可使宮頸的黏液變粘
,量少,從而阻止精子進(jìn)入宮腔

⒊改變子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)
,使之不利于受精-卵著床:主要可干擾子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育轉(zhuǎn)化,使腺體提早分泌和衰竭
,內(nèi)膜變薄、萎縮退化
,不利于受精卵著床

⒋改變輸卵管功能:雌激素有增強(qiáng)輸卵管節(jié)律性收縮的作用,孕激素則相反
。避孕藥改變了正常月經(jīng)周期內(nèi)的雌激素和孕激素的水平,從而影響了輸卵管的正常收縮
,使受精卵運(yùn)行速度改變
,不能按時(shí)達(dá)子宮而難以植入受孕。
【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】低劑量應(yīng)用很少發(fā)生健康問(wèn)題

可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有類早孕反應(yīng),突破性出血
、經(jīng)量減少
,凝血功能加強(qiáng),吸煙者可能增加血栓栓塞性疾病發(fā)生率
。少數(shù)人可產(chǎn)生面部黃褐斑等
。 地塞米松磷酸鈉
,可的松
,強(qiáng)的松,的確當(dāng)
,百力特
,點(diǎn)必舒
,艾氟龍(氟美瞳)
激素類藥物強(qiáng)弱表
弱效:氫化可的松
,醋酸氫化可的松,地塞米松
,醋酸地塞米松

中效:曲安西龍
,丁酸氫化可的松
。強(qiáng)效:雙丙酸倍氯米松,哈西奈德
,糠酸莫米松
,氟輕松

最強(qiáng)效:丙酸氯倍他索
,丙酸倍他米松,鹵美他松
,倍氯美松
,雙醋氟美松
。 調(diào)節(jié)脊椎動(dòng)物性腺發(fā)育
,促進(jìn)性激素生成和分泌的糖蛋白激素
。如垂體前葉分泌的促黃體生成激素(LH)和促卵泡成熟激素(FSH)
,兩者協(xié)同作用
,刺激卵巢或睪丸中生殖細(xì)胞的發(fā)育及性激素的生成和分泌
;人胎盤分泌的絨毛膜促性腺激素(HCG)
,可促進(jìn)妊娠黃體分泌孕酮。懷孕初期尿中即可出現(xiàn)HCG
,于妊娠兩個(gè)月時(shí)達(dá)高峰,臨床常以此作為妊娠指標(biāo)
。垂體促性腺激素的生成和釋放受下丘腦促黃體生成激素釋放激素(LH-RH)的直接調(diào)控
。LH與FSH的靶腺產(chǎn)物——性激素反過(guò)來(lái)也可影響垂體或下丘腦的分泌功能。因此LH-RH
、LH與FSH以及性激素的分泌相互制約,起伏頗有節(jié)奏
。LH又稱促間質(zhì)細(xì)胞激素(ICSH)
,因?yàn)樗饔糜诓G丸的間質(zhì)細(xì)胞,刺激雄性激素的生成和分泌
。LH對(duì)雌性動(dòng)物卵巢的主要作用為選擇性誘導(dǎo)排卵前的個(gè)別卵泡迅速長(zhǎng)大
,待LH的分泌達(dá)高潮時(shí)
,觸發(fā)排卵并使排卵后的卵泡壁轉(zhuǎn)化為黃體及分泌孕酮
。FSH的重要作用是促進(jìn)卵巢中卵泡的生長(zhǎng)和發(fā)育,在雄性則促進(jìn)睪丸曲細(xì)精管中精子的生成
。從動(dòng)物垂體制取的促性腺激素
,已廣泛應(yīng)用于畜牧、水產(chǎn)業(yè)
,但對(duì)人類無(wú)效
。從孕婦尿中可制取HCG,或從絕經(jīng)期婦女尿中提取LH與FSH的混合制劑
,簡(jiǎn)稱人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG),臨床上可用于治療性功能減退癥

狗狗吃曲洛斯坦過(guò)量的表現(xiàn)

表現(xiàn)為中毒反應(yīng)

。狗狗吃曲洛斯坦過(guò)量會(huì)出現(xiàn)異常興奮、腹瀉
、嘔吐
、食欲下降
、大量流口水
、抽搐等癥狀。曲洛斯坦抑制皮質(zhì)激素合成過(guò)程中的脫氫酶
,使皮質(zhì)醇
、醛固酮合成減少
,臨床用于治療庫(kù)欣綜合征和原發(fā)性醛固酮增多癥

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