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調(diào)血脂新藥篩選研究獲進展

醫(yī)案日記 2023-06-20 08:04:16

近日

,記者在北京大學心血管研究所獲悉,極度高甘油三酯小鼠模型已經(jīng)建成
,這使篩選調(diào)血脂新藥的研究又向前邁進一步

在我國

,血脂紊亂以內(nèi)源性甘油三酯增高最為常見。它是一種獨立于高膽固醇的致動脈硬化危險因子
,并有促進動脈粥樣硬化斑塊破裂的危險
。目前,由于缺乏高甘油三酯的動物模型
,導致有關(guān)的研究不易深入,難有效果確切的新藥問世

據(jù)該所副所長

、長江學者特聘教授劉國慶介紹,在當今生物醫(yī)學研究領域中
,用基因打靶技術(shù)來研究基因功能和制備疾病模型已經(jīng)得到了廣泛的應用。目前人們已經(jīng)用此技術(shù)建成了低密度脂蛋白受體和載脂蛋白E缺陷的小鼠模型
。其共同特點是血漿膽固醇增高
,極易發(fā)生動脈粥樣硬化,目前已經(jīng)廣泛應用于降膽固醇和抗動脈硬化藥物的篩選研究
。理論上
,用基因打靶技術(shù)滅活小鼠的脂蛋白脂酶(LPL)基因后
,甘油三酯的分解將會被阻斷,會形成明顯的高甘油三酯血癥
;而實際上
,由于只有雜合子小鼠才能存活
,純合子小鼠在出生后48小時就全部死亡。因此
,迄今為止
,還沒有一個真正的遺傳性高甘油三酯小鼠的動物模型存在。有研究者利用受精卵微注射轉(zhuǎn)基因技術(shù)
,救治了純合子的脂蛋白脂酶去基因小鼠。然而
,這些小鼠在成年后卻沒有高甘油三酯血癥存在
,因其脂蛋白脂酶水平與正常小鼠相差無幾

北京大學心血管研究所基因治療實驗室在經(jīng)過多次實驗后,發(fā)現(xiàn)純合子小鼠能夠用一種脂蛋白脂酶基因特殊突變類型LPL447成功救治

。他們發(fā)現(xiàn)
,利用體細胞基因轉(zhuǎn)移LPL447的方法,如果采取出生初期一次性轉(zhuǎn)基因并控制基因劑量
,這些純合子小鼠在存活3個月后轉(zhuǎn)基因的表達便基本消失
,從而表現(xiàn)出極度的高甘油三酯血癥
。其血漿甘油三酯水平在禁食時可高達1萬毫克/分升(正常小鼠為20毫克/分升至40毫克/分升,人類為80毫克/分升至100毫克/分升),血漿完全呈乳糜狀
。除了極度高甘油三酯血癥外,這種小鼠血漿的高密度脂蛋白也極度降低
,只有正常小鼠的1/4左右(純合子小鼠為12毫克/分升
,正常小鼠為50毫克/分升)

據(jù)悉,目前這種小鼠已經(jīng)在北大醫(yī)學部大量繁殖

。利用這種極度高甘油三酯的純合子小鼠,可以進行大規(guī)模的降脂和調(diào)脂藥物篩選

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