、年齡、性別
、體重
、種族等
。 必要時進行合理的論證
。 從安全性和試驗管理便利性考慮的排除標準應進行說明,并注意排除標準對 整個研究的通用性及安全有效評價方面的影響。 事先確定的剔除標準應從治療或評價的角度考慮,并說明理由。對剔除的 受試者的隨訪觀察措施及隨訪時間也應進行描述
。 1.4.4 試驗過程 詳細描述試驗用藥在臨床試驗中的應用過程及其相關事宜。 列出試驗用藥的名稱
、劑型
、規(guī)格
、來源
、批號(如采用多個批號,對各受試者采用的藥物批號應登記)、效期及保存條件,對特殊情況的對照藥品應進行說明和評價
。對試驗用藥的用法用量(包括劑量及其確定依據、給藥途徑
、 方式和給藥時間安排)應詳細描述
。 詳細描述隨機化分組的方法和操作,說明隨機號碼的生成方法,應在附件 中提供隨機表(多中心的研究應按各中心分別列出)
。 描述盲法的具體操作方式(如何標注瓶簽
、編盲過程
、設置應急信件,雙模擬技術等)
、緊急破盲的條件、數據稽查或期中分析時如何確保盲法的繼續(xù)
、 無法設盲或可以不設盲的合理理由并說明如何控制偏倚
。 描述除試驗藥品外的其他藥品的使用
、禁用
、記錄情況及其規(guī)定和步驟, 并評價其對受試藥物的結果觀察的影響,闡明如何區(qū)分和判斷其與受試藥物對觀察指標的不同效應
。描述保證受試者良好依從性的措施(如藥品計數、日記 卡
、血/尿等體液標本藥物濃度測定
、醫(yī)學事件監(jiān)測等)
。1.4.5 有效性和安全性指標 包括具體的有效性和安全性指標
、實驗室檢查項目、測定時間安排
、檢測 方法、負責人員
、流程圖、注意事項
、各種指標的定義及其檢測結果(如心電圖
、腦電圖、影像學檢查
、實驗室檢查等)。說明不良事件數據的獲得方法,實 驗室檢查發(fā)現的不良事件的判斷標準及其處理等
。 如采用的有效性或安全性指標是非常規(guī)
、非標準的特殊指標,應當對其準 確性
、可靠性和相關性進行說明
。 判斷療效的主要終點指標應清晰闡述,并提供相應的確定依據(如出版物、 研究指導原則等)。如使用替代指標,應提供相應依據
。 測定藥物濃度時,詳細說明生物樣本的采樣時間和服藥時間之間的相隔時 間,服藥及采取標本時,飲食
、合并用藥
、吸煙、飲酒和喝咖啡等的可能影響
。 樣本處理和測量方法應進行方法學確證,特殊情況應加以說明
。 1.4.6 數據質量保證對保證指標測量的數據達到準確可靠的質量控制過程進行簡要闡述,包括監(jiān) 查/稽查的情況
、數據錄入的一致性
、數值范圍和邏輯檢查、盲態(tài)審核及揭盲過程等
。必要時,須提供質量控制的有關文件,如數據一致性檢查、數值范圍和邏輯檢查的原始記錄
、盲態(tài)審核時的原始記錄
、研究者與監(jiān)查員間交流的質疑表等。1.4.7 統(tǒng)計處理方案及樣本量確定 應明確列出統(tǒng)計分析集(按意向性分析原則確定的全分析集 FAS
、符合方 案集 PPS
、安全性數據集)的定義
、試驗比較的類型(如優(yōu)效性
、等效性或非劣效性檢驗)、主要指標和次要指標的定義
、各種指標的統(tǒng)計分析方法(為國內 外所公認的方法和軟件)
、療效及安全性評價方法等
。 重點闡述如何分析
、比較和統(tǒng)計檢驗以及離群值和缺失值的處理,包括描述性分析
、參數估計(點估計、區(qū)間估計)
、假設檢驗以及協變量分析(包括多中心研究時中心間效應的處理)。應當說明要檢驗的假設和待估計的處理效應
、統(tǒng)計分析方法以及所涉及的統(tǒng)計模型。處理效應的估計應同時給出可信區(qū)間, 并說明估計方法
。假設檢驗應明確說明所采用的是單側還是雙側,如果采用單 側檢驗,應說明理由
。 對各種主要和次要指標的定義應清晰明確,分析時對某些有數據病例的剔除應解釋原因并加以詳細說明
。對研究中任何統(tǒng)計方案的修訂須進行說明
。 提供樣本含量的具體計算方法、計算過程以及計算過程中所用到的統(tǒng)計量 的估計值及其來源依據
。1.4.8 試驗進行中方案的修改 試驗方案不宜更改
。對進行中的研究進行的任何修改(如治療組改變
、入選標準改變
、給藥劑量改變
、樣本量改變等)均應說明,并應有倫理委員會批件
。對更改的時間
、理由
、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個 研究結果評價的影響
。 1.4.9 期中分析 說明有無期中分析。如進行期中分析,應按照所確定的試驗方案進行并說 明α消耗函數的計算方法
。1.5 結果1.5.1 研究對象 1.5.1.1 受試者的描述參加試驗的所有受試者人數可以圖表方式加以描述,包括篩選人數
、隨機 化人數
、完成試驗人數及未完成試驗人數
。 對所有未完成試驗的受試者應按中心和試驗分組列出隨機編碼、人口學信 息(如年齡
、性別)、入組及最后一次訪視時間、藥物劑量
、同時合用其他藥物的情況、未完成試驗的原因(如失訪
、不良事件
、依從性差等)、是否對其繼續(xù) 隨訪及停藥時是否破盲等進行分析說明
。 1.5.1.2 試驗方案的偏離 所有關于入選標準、排除標準
、受試者管理、受試者評估和研究過程的偏 離均應闡述
。報告中應按中心列出以下分類并進行總結分析:?7?5 不符合入選標準但進入試驗研究的受試者 ?7?5 符合剔除標準但未剔除的受試者 ?7?5 接受錯誤的治療方案或治療劑量的受試者 ?7?5 同時服用禁用的其他藥物的受試者 1.5.2 有效性評價1.5.2.1 療效/效應分析數據集 對參加效應分析的受試者應進行明確的定義,如所有用過試驗藥物的受試 者或所有按試驗方案完成試驗的受試者或某特定依從性的所有受試者
。一般應采用全分析集進行分析
。對使用過受試藥物但未歸入效應分析數據 集的受試者的情況應加以詳細說明
。 1.5.2.2 人口學和其他基線數據 以主要人口學指標和基線特征數據進行試驗組間的可比性分析
。基線的可 比性分析一般采用全分析集分析,必要時還需采用符合方案集分析
。分析的內容應包括年齡、性別和種族等人口學指標和適應癥的病情
、病程、影響療效/ 效應分析的因素和主要療效指標的基線值
。1.5.2.3 依從性每個受試者在試驗期間對試驗方案的依從性應予測評及分析
。 描述保證和記錄依從性的方法和指標,如隨訪次數
、用藥計數
、日記卡及 各項監(jiān)測指標等。必要時可行血/尿等體液標本的藥物濃度測定
。 1.5.2.4 合并用藥 分組列出試驗期間所有受試者的合并用藥情況
。 1.5.2.5 療效/效應的分析所有療效/效應指標均應給予明確定義
。以主要療效指標和次要療效指標
、 藥效/藥代動力學參數等比較處理組間差異。根據試驗方案進行全分析集分析和符合方案集分析
。1.5.2.6 有效性小結通過主要和次要療效指標的分析,簡要小結受試藥的有效性及臨床意義。 1.5.3 安全性評價只要使用過至少一次受試藥物的受試者均應列入安全性分析集
。包括三個層次:第一、受試者用藥/暴露(exposure)的程度,指試驗藥物的劑量
、使用時程,用藥的受試者人數
。第二
、以合理的方式對常見的不良事件和實驗室指標的改變進行歸類,以合適的統(tǒng)計分析比較各組間的差異,分析影響不良反應/ 事件發(fā)生頻率的可能因素(如時間依賴性
、劑量或濃度
、人口學特征等)。第三
、嚴重的不良事件和其他重要的不良事件(指需要采取臨床處理,如停藥、減少劑量和其他治療手段的不良事件)
。通常通過分析因不良事件而退出研究的受試者來確定。所有不良事件應明確與藥物的因果關系
。以圖表的方式對出現的不良事件進行總結,對重點關注的不良事件進行詳細地描述。受試藥和對照藥出 現的不良事件均應報告
。 1.5.3.1 用藥/暴露的程度 用藥/暴露時間以藥物使用時間的平均數或中位數來表示,可以采用某特定時程有多少受試者數來表示,同時應按年齡、性別、疾病等列出各亞組的數目
。 用藥/暴露劑量以中位數或平均數來表示,可以表示成每日平均劑量下有多少受試者數。 可以將用藥/暴露劑量和用藥/暴露時間結合起來表示,如用藥/暴露至少一個月,某劑量組有多少受試者,同時應按年齡
、性別
、疾病等列出各亞組的數目
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？赡軙r同時提供發(fā)生不良事件或實驗室檢查異常時的藥物濃度。 1.5.3.2 不良事件分析 對受試藥和對照藥的所有不良事件均應進行分析,并以列圖表方式直觀表 示,所列圖表應按不良事件累及系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度
、嚴重程度以及與用藥的因果關系
。 分析時比較受試組和對照組的不良事件的發(fā)生率,最好結合事件的嚴重程度及因果判斷分類進行。需要時,尚應分析其與給藥劑量
、給藥時間、基線特征及人口學特征的相關性
。 每件嚴重不良事件和主要研究者認為需要報告的重要不良事件應單列開進 行總結和分析,并附病例報告
。附件中提供發(fā)生嚴重不良事件和重要不良事件的受試者的病例報告,內容包括病例編號、人口學特征、發(fā)生的不良事件情況 (發(fā)生時間
、嚴重程度
、持續(xù)時間
、處理措施
、結局)和因果關系判斷等。 1.5.3.3 與安全性有關的實驗室檢查
、生命體征及體格檢查 對每項實驗室檢查值及生命體征
、體格檢查指標進行描述,對試驗過程中 每一時間點(如每次訪視時)的每個指標也應描述
。提供相應的分析統(tǒng)計表, 包括實驗室檢查出現異?div id="d48novz" class="flower left">
；虍惓Ｖ颠_到一定程度的受試者人數。 根據專業(yè)判斷,在排除無臨床意義的與安全性無關的異常外,對有臨床意 義的實驗室檢查異常應逐例加以分析說明,對其改變的臨床意義及與受試藥物的關系(如與藥物劑量
、濃度的關系
、與合并用藥的關系等)進行討論。 1.5.3.4 安全性小結 對受試藥的總體安全性進行小結,重點關注導致給藥劑量調整的或需給予 其他治療的或導致停藥的或導致死亡的不良事件
。闡述所發(fā)生的不良事件對受試藥臨床廣泛應用時的可能意義。 1.5.4 討論和結論 對臨床研究的有效性和安全性結果進行總結,討論并權衡受試藥的利益和風險
。不要簡單地重復結果,也不要引出新的結果。結論應清晰明確,對其意義和可能的問題應結合文獻加以評述,闡明對個體患者或針對人群治療時所獲的利益 和需注意的問題以及今后進一步研究的意義
。1.5.5 統(tǒng)計分析報告統(tǒng)計分析報告列于附件中,統(tǒng)計分析報告的內容包括以下幾部分:1)對整個臨床試驗中資料的收集和整理過程的簡單描述
。包括:臨床試驗的目的和研究設計、隨機化
、盲法及盲態(tài)審核過程
、主要指標和次要指標的定義
、統(tǒng)計分析集的規(guī)定
、以及在資料整理過程中對缺失值和離群值的處理等內容。2)對統(tǒng)計模型進行準確而完整地描述
。包括選用的統(tǒng)計分析軟件(注明統(tǒng)計軟件全名及版本)、統(tǒng)計描述的內容
、對檢驗水準的規(guī)定,以及進行假設檢驗和建立可信區(qū)間的統(tǒng)計學方法的選擇及其理由
。如果統(tǒng)計分析過程中進行了數據變換, 應同時提供數據變換的理由和依據。3)各組病例入選時的基線特征描述及統(tǒng)計檢驗結果
。4)療效/效應的分析包括各組病例的各類觀察指標(主要指標
、次要指標等) 的統(tǒng)計描述和假設檢驗結果。應給出每個觀察時間點的統(tǒng)計描述結果
。列出假設 檢驗中的檢驗統(tǒng)計量、P 值
。例如,兩個樣本的 t 檢驗的結果中應包括每個樣本 的例數
、均值和標準差、最小和最大值
、兩樣本比較的 t 值和P 值;用方差分析進行主要指標有效性分析時,應考慮治療
、中心和分析指標基線值的影響,進行協方差分析;對于交叉設計資料的分析,應包括治療順序資料
、治療順序中的患者數
、每個階段開始時的基線值
、洗脫期及洗脫期長度、每個階段中的脫落情況, 以及用于分析治療
計分析報告生成系統(tǒng)問世.png)
