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抗病毒新藥:纈更昔洛韋

醫(yī)案日記 2023-06-20 08:55:56

纈更昔洛韋(Valganciclovir)是合成的α’-脫氧鳥苷類似物

,是更昔洛韋(ganciclovir)的前藥,可大大減少更昔洛韋的毒性。該藥2001年首次上市,適用于艾滋病(AIDS)患者巨細(xì)胞病毒(CMV)性視網(wǎng)膜炎的治療

藥理作用

本品口服后在腸道和肝臟細(xì)胞中被酯酶迅速水解為更昔洛韋。更昔洛韋可被磷酸化生成一種可競爭性抑制三磷酸脫氧鳥苷與DNA聚合酶相結(jié)合的底物,進(jìn)而抑制CMV病毒的DNA合成

藥代動力學(xué)

本品口服吸收的生物利用度為60%,是更昔洛韋的10倍

。與食物同服時(shí)
,900毫克本品的全身藥物濃度相當(dāng)于靜注5毫克/千克的更昔洛韋。高脂食物可明顯增加本品的生物利用度和血藥濃度峰值
,使藥時(shí)曲線下面積(AUC)增大30%

本品給藥后約兩小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值,腎功能正常者給藥900毫克后的峰濃度(Cmax)為5.6微克/毫升

,12小時(shí)后為1微克/毫升
,體外抗CMV的半數(shù)有效濃度(IC50)≥1.5微克/毫升
。更昔洛韋的蛋白結(jié)合率為1%~2%,可廣泛分布于所有組織中
,包括腦脊液和眼部組織
,分布容積為0.7升/千克?div id="d48novz" class="flower left">
?诜酒泛?div id="d48novz" class="flower left">
,更昔洛韋的肌酐清除率(CLcr)在75毫升/分以上者,相應(yīng)的半衰期(t1/2)約為4.08小時(shí)
,而CLcr在10~20毫克/分者
,t1/2約為24小時(shí);腎功能嚴(yán)重受損者的t1/2可長達(dá)48小時(shí)
。本品主要以更昔洛韋的形成經(jīng)尿排泄
,其腎清除率為3毫升/分·千克。

臨床評價(jià)

一項(xiàng)開放性隨機(jī)對照臨床研究評估了160例AIDS患者和新近確診的CMV視網(wǎng)膜炎患者

。將患者隨機(jī)分為接受本品片劑900毫克
、1天兩次組,900毫克
、1天1次組
,用藥3周;或靜脈注射更昔洛韋5毫克/千克
、1天兩次組
,5毫克/千克、1天1次組
,用藥3周
。患者基礎(chǔ)HIV-1RNA平均為4.9個(gè)對數(shù)值
,CD4T細(xì)胞平均數(shù)為23/立方毫米
。分別在基礎(chǔ)時(shí)和第4周進(jìn)行視網(wǎng)膜攝片檢查CMV視網(wǎng)膜炎的進(jìn)展。結(jié)果
,第4周時(shí)本品誘導(dǎo)療法療效確切
,CMV視網(wǎng)膜炎進(jìn)展的時(shí)間、CD4細(xì)胞水平
、AUC和不良反應(yīng)等均達(dá)到了預(yù)期效果
。另一項(xiàng)在160例CMV患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究中,口服本品的CMV病毒清除率可達(dá)72%

不良反應(yīng)

本品主要的不良反應(yīng)(發(fā)生率在10%以上)包括胃腸道反應(yīng)(腹瀉

、惡心、嘔吐和腹痛)
、血液學(xué)反應(yīng)(中性粒細(xì)胞減少和貧血)
、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(發(fā)熱
、頭痛和失眠)等。

發(fā)生率為1%~10%的其他不良反應(yīng)

,包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(外周神經(jīng)障礙
、感覺異常、癲癇
、精神病
、幻覺等)、血液學(xué)反應(yīng)(血小板減少
、全血細(xì)胞減少再障
、致命性出血等)、腎臟反應(yīng)(腎功能減退)和敗血癥
、過敏反應(yīng)等

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