，celecoxib）心血管安全性的新信息（這些信息是根據(jù)對兩項長期癌癥臨床試驗的分析得出的）：在一項長期癌癥研究中的發(fā)現(xiàn)西樂葆導(dǎo)致患者的心血管病風(fēng)險增加
，對第二項長期癌癥研究的初步分析沒有發(fā)現(xiàn)心血管病風(fēng)險增加。該公司在聲明中表示，暫停在這兩項長期癌癥研究中的西樂葆應(yīng)用。
根據(jù)藥物安全性監(jiān)測委員會向輝瑞公司報告的信息
，一項名為“APC癌癥治療試驗”的研究顯示西樂葆組患者的心血管病風(fēng)險高于安慰劑組，而另一項試驗（PreSAP癌癥治療試驗）則顯示服用西樂葆組患者的心血管病風(fēng)險并不比安慰劑組高
。
險.png)
輝瑞公司董事長兼首席執(zhí)行官馬金龍博士表示：“這些臨床試驗結(jié)果是全新的
。其中一項研究(APC)的心血管研究發(fā)現(xiàn)令人意外，而且與第二項研究(PreSAP)所公布的發(fā)現(xiàn)并不一致
。輝瑞正在立即采取措施以全面了解這些結(jié)果，并迅速與全球藥政管理部門
、醫(yī)生及患者對這些新信息進(jìn)行溝通
。”
西樂葆在美國獲準(zhǔn)用于治療關(guān)節(jié)炎和疼痛
，用于治療骨關(guān)節(jié)炎的推薦劑量為每天100~200毫克
，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的推薦劑量每天為200~400毫克。它還獲準(zhǔn)用于治療一種罕見的被稱之為家族性結(jié)腸腺瘤息肉病
，每天劑量最高可達(dá)到800毫克
。APC癌癥臨床試驗對西樂葆進(jìn)行了每天400~800毫克劑量的研究
。PreSAP癌癥臨床試驗則對西樂葆進(jìn)行了每天400毫克劑量的研究。
輝瑞公司全球研發(fā)總裁JosephFeczko博士表示：“在將這些新信息進(jìn)行通盤考慮時
，我們發(fā)現(xiàn)APC試驗的結(jié)果與PreSAP研究結(jié)果不一致
，與我們和其他研究機構(gòu)長期積累的大量研究數(shù)據(jù)之間也不一致，這一點至關(guān)重要
。在過去
，這些數(shù)據(jù)表明，即使在高于推薦劑量的情況下
，西樂葆也不會增加關(guān)節(jié)炎患者的嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險”
。“西樂葆是一種為許多患者提供必要的疼痛緩解的重要藥物
。目前使用西樂葆治療的患者應(yīng)與其專業(yè)醫(yī)師討論合適的治療選擇
。醫(yī)師則應(yīng)在處方中考慮這些新信息、以及傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥(NSAID)中出現(xiàn)的潰瘍和胃腸道出血危險因素
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根據(jù)美國國立癌癥研究所的研究，在應(yīng)用西樂葆預(yù)防結(jié)腸腺瘤的試驗（APC）中
，每天服用400毫克和800毫克西樂葆組的患者發(fā)生致命和非致命心血管事件的風(fēng)險大約是服用安慰劑組的2.5倍
。基于這些顯著的統(tǒng)計學(xué)發(fā)現(xiàn)
，本試驗的發(fā)起人美國國立癌癥研究所已經(jīng)在試驗中暫停使用西樂葆
。
在PreSAP研究中，每天服用400毫克西樂葆組的患者和安慰劑組相比沒有增加心血管病風(fēng)險
。這些研究是基于和APC試驗中使用的相同的分析方法完成的
，并且是同一個獨立的安全審評委員會。關(guān)于這個試驗的結(jié)果輝瑞是12月16日晚上收到的
，并且向美國食品藥品管理局（FDA）進(jìn)行了通報
。
這兩項研究計劃進(jìn)行5年時間，累計有3600名患者入選
，其中一些患者已經(jīng)參加了4年多的試驗
。輝瑞估計2400名經(jīng)過心血管評估的患者已經(jīng)完成了兩年的治療。
在阿爾茨海默病的高?div id="jfovm50" class="index-wrap">；颊咧惺褂梦鳂份岬牡谌椦芯磕壳罢谶M(jìn)行
，該試驗有2000名患者入選，其中的750名服用西樂葆的劑量是400毫克
。和前述的癌癥研究一樣
，本項研究有獨立的安全性專家進(jìn)行監(jiān)測，定期對不良事件進(jìn)行評估。該委員會最近在12月10日的審議中沒有做出改變研究的建議
。
在今年9月和10月
，APC和PreSAP癌癥臨床研究的藥物安全性監(jiān)測委員會對當(dāng)時獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行了初步審閱，而決定繼續(xù)進(jìn)行這些研究
。通過和輝瑞的合作
，安全評審委員會組織了一批心血管專家進(jìn)行了額外的評審，并對兩項試驗的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析
。目前
，該公司尚未收到這些研究的全面分析報告。
按照此前宣布的
，輝瑞將繼續(xù)和美國食品藥品管理局共同努力進(jìn)行一項大型研究
，以進(jìn)一步評價西樂葆在伴有心血管疾病高風(fēng)險的骨關(guān)節(jié)炎患者的應(yīng)用。
相關(guān)鏈接
西樂葆在下列患者中禁用：阿司匹林過敏性哮喘
，對阿司匹林
、其他關(guān)節(jié)炎藥物過敏，對磺胺藥物過敏以及處于妊娠晚期的患者
。與所有的非甾體類抗炎藥相同
，嚴(yán)重的消化道潰瘍可能在沒有預(yù)兆的情況下發(fā)生。醫(yī)生和患者必須警惕消化道出血的癥狀和體征
。
西樂葆不影響血小板功能
，因此不能取代用來預(yù)防心血管疾病的阿司匹林。與所有非甾體類抗炎藥一樣
，在體液潴留
、高血壓和心衰的患者中的應(yīng)用需謹(jǐn)慎。全球范圍的臨床研究顯示
，西樂葆最常見的副作用是輕至中度的消化不良
、腹瀉和腹痛。
塞來昔布膠囊的臨床試驗
骨關(guān)節(jié)炎：本品與安慰劑相比能顯著減輕關(guān)節(jié)疼痛
。在幾項為期最長達(dá)12 周
、安慰劑和陽性藥物對照的臨床研究中評價了本品對膝關(guān)節(jié)炎和髖關(guān)節(jié)炎癥狀和體征的治療。本品100mg 每日兩次或200mg 每日一次
，改善了OA 患者的WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（關(guān)于OA的關(guān)節(jié)疼痛
，僵硬和功能的綜合評價指標(biāo)）。在三項為期12 周
，OA 發(fā)作伴隨疼痛的研究中
，本品100mg 每日兩次和200mg 每日兩次能在給藥后的24-48 小時內(nèi)明顯減輕疼痛。本品100mg 每日兩次或200mg 每日兩次其療效與萘普生500mg 每日兩次相似
。200mg 每日兩次的劑量與100mg 每日兩次相比未發(fā)現(xiàn)更明顯的優(yōu)勢。當(dāng)本品每日總劑量為200mg 時，以100mg 每日兩次或以200mg 每日一次的方式服用的療效等效
。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：本品與安慰劑相比能顯著減輕關(guān)節(jié)觸痛/疼痛和關(guān)節(jié)腫脹
。在幾項為期最長達(dá)24 周、安慰劑和陽性藥物對照的臨床研究中評價了本品對RA 癥狀和體征的療效
。ACR20 反應(yīng)指數(shù)（關(guān)于RA 的臨床
，實驗室和功能的綜合評價指標(biāo)），顯示本品優(yōu)于安慰劑
。本品100mg 每日兩次和200mg 每日兩次的療效相似
，且與萘普生500mg 每日兩次療效相當(dāng)。雖然本品100mg 每日兩次和200mg 每日兩次的總體療效相似
，但有些患者在200mg 每日兩次中獲得更多的益處
。400mg 每日兩次未見較100-200mg 每日兩次更多的益處。鎮(zhèn)痛作用
，包括原發(fā)性痛經(jīng)：在口腔術(shù)后疼痛
、骨科術(shù)后疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)的急性鎮(zhèn)痛模型中，本品可緩解患者中度到重度的疼痛
。單劑量（見[用法用量]）本品在60 分鐘內(nèi)可緩解疼痛
。特別研究塞來昔布長期關(guān)節(jié)炎安全性研究（CLASS）塞來昔布長期關(guān)節(jié)炎安全性研究（CLASS）是一項在大約5800 例骨關(guān)節(jié)炎和2200 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的上市后的前瞻性長期安全性終點研究?div id="m50uktp" class="box-center"> ；颊呓邮苋麃砦舨?00mg 每日兩次(分別為骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎推薦劑量的4 倍和2 倍)
、或布洛芬800mg 每日三次、或雙氯芬酸75mg 每日兩次（常用的治療劑量）
。塞來昔布（n=3987）和雙氯芬酸（n=1996）平均使用9 個月
，布洛芬（n=1985）6 個月。該研究的主要終點是復(fù)雜性潰瘍（胃腸道出血
、穿孔或梗阻）的發(fā)生率
。允許患者同時服用小劑量（≤325mg/d）阿司匹林預(yù)防心血管疾病（阿司匹林亞組：塞來昔布
，n=882
；雙氯芬酸，n=445
；布洛芬
，n=412）。塞來昔布復(fù)雜性潰瘍的發(fā)生率與布洛芬和雙氯芬酸兩組之和沒有統(tǒng)計學(xué)意義
。那些同時服用塞來昔布和小劑量阿司匹林（N=882）的患者復(fù)雜性潰瘍的發(fā)生率比未用阿司匹林（N=3105）患者高4 倍
。在9 個月時，服用小劑量阿司匹林和未服用小劑量阿司匹林復(fù)雜性潰瘍的Kaplan Meier 比率分別為1.12%和0.32%(見[注意事項]- 警告-胃腸道（GI）影響-消化道潰瘍
、出血和穿孔的風(fēng)險)
。使用塞來昔布400mg 每日兩次 9 個月時發(fā)生復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的估計累積率見表2
。表2 還展示了年齡小于或大于65 歲患者的結(jié)果?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">？赡苁鞘褂冒⑺酒チ终甙l(fā)生胃腸道事件的風(fēng)險更高而導(dǎo)致了塞來昔布單獨使用組和塞來昔布與阿司匹林合并使用組之間發(fā)生率的差異
。表2. 根據(jù)危險因素，服用塞來昔布400mg BID 患者9 個月時復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的發(fā)生率(Kaplan-Meier 比率[%])在少數(shù)有潰瘍病史的患者中
，單獨服用塞來昔布或塞來昔布與阿司匹林同時服用的患者在48 周時發(fā)生復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的比例分別為2.56%(n=243)和6.85% (n=91)
。這些結(jié)果在既往有潰瘍病史的患者中時是預(yù)期的（見[注意事項]- 警告-胃腸道（GI）影響-胃腸道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險和[不良反應(yīng)]-CLASS 研究中的安全性資料-血液系統(tǒng)的事件）
。心血管安全性也在CLASS 試驗中得到了評價
。研究者報告的嚴(yán)重心血管血栓栓塞性不良事件（包括心肌梗死、肺動脈栓塞
、深靜脈血栓
、不穩(wěn)定心絞痛、短暫性缺血發(fā)作和缺血性腦血管事件）的Kaplan-Meimer 累積率證實
，在塞來昔布
、雙氯芬酸和布洛芬治療組之間沒有差異。在9 個月時所有塞來昔布
、雙氯芬酸和布洛芬患者的累積率分別為1.2%
、1.4%和1.1%。在9 個月時3 個治療組未使用阿司匹林患者的累積率均小于1%
。在9 個月時3 個治療組未使用阿司匹林患者心肌梗死累積率均小于0.2%
。在CLASS 試驗中沒有安慰劑組，限制了確定這3 種受試藥物是否不增加心血管事件的風(fēng)險或增加風(fēng)險的程度相似
。腺瘤息肉預(yù)防研究在兩項塞來昔布治療散發(fā)性腺瘤息肉的隨機
、雙盲、安慰劑對照
、為期3 年的研究中評價了心血管安全性
。第一項研究是APC 試驗，塞來昔布400mg 每日兩次(N=671)和200mg 每日兩次(N=685)與安慰劑(N=679)比較
。該試驗初步的安全性信息證實
，與安慰劑相比，塞來昔布200mg 每日兩次和400mg每日兩次
，嚴(yán)重心血管事件呈劑量相關(guān)性增加（主要為心肌梗死）
。大約治療1 年后塞來昔布治療組和安慰劑組之間嚴(yán)重心血管血栓事件的累積率開始有差異。除早期死亡的患者外
，APC 試驗的隨訪時間為2.8～3.1 年
。與安慰劑相比，心源性死亡
、心肌梗死或卒中復(fù)合終點的相對風(fēng)險（RR）在塞來昔布高劑量組為3.4(95%CI：1.4～8.5)
，低劑量組為2.5(95%CI：1.0～6.4)
。復(fù)合終點的絕對風(fēng)險在塞來昔布高劑量組為3.0%，低劑量組為2.2%
，安慰劑組為0.9%
。第二項長期研究PreSAP 研究，比較塞來昔布400mg 每日一次和安慰劑
。該研究初步的安全性信息證實，心血管死亡
、心肌梗死或卒中復(fù)合終點的心血管風(fēng)險沒有增加
。導(dǎo)致塞來昔布APC 試驗和PreSAP 試驗心血管事件結(jié)果不同的原因尚不清楚。最長達(dá)3 年的其他COX-2 選擇和非選擇性NSAIDs 的臨床試驗顯示
，嚴(yán)重心血管血栓事件
、心肌梗死和卒中的風(fēng)險增加，其風(fēng)險可能是致命的
。結(jié)果認(rèn)為所有的NSAIDs 均與這種風(fēng)險有潛在的關(guān)系
。內(nèi)窺鏡研究塞來昔布短期內(nèi)窺鏡研究的發(fā)現(xiàn)與長期使用有臨床意義的嚴(yán)重上胃腸道事件相對發(fā)生率之間的關(guān)系尚未建立。在一項430 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的隨機
、雙盲研究中
， 6 個月時進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查。服用塞來昔布200mg 每日兩次的患者內(nèi)窺鏡下潰瘍的發(fā)生率為4%
，服用雙氯芬酸緩釋劑75mg 每日兩次的患者發(fā)生率為15%
。但是，在CLASS 試驗中
，與雙氯芬酸相比
，塞來昔布的臨床相關(guān)胃腸道終點沒有統(tǒng)計學(xué)差異（見特別研究-CLASS）。在兩項12 周
、安慰劑對照試驗中對2157 例骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行了內(nèi)窺鏡下潰瘍發(fā)生率的研究
，這些患者基線內(nèi)窺鏡檢查未發(fā)現(xiàn)潰瘍。胃十二指腸潰瘍發(fā)生率與塞來昔布（50mg 至400mg每日兩次）之間沒有劑量相關(guān)性
。在這兩項研究中萘普生500mg 每日兩次的發(fā)生率分別為16.2%和17.6%
，安慰劑分別為2.0%和2.3%，塞來昔布所有劑量的發(fā)生率為2.7%～5.9%
。至今尚未進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究以比較塞來昔布和萘普生臨床相關(guān)胃腸道終點
。在內(nèi)窺鏡研究中，大約11%患者服用阿司匹林（≤325mg/d）
。在塞來昔布組中
，使用阿司匹林者內(nèi)窺鏡下潰瘍發(fā)生率高于未使用者。但是
，這些使用阿司匹林者潰瘍發(fā)生率的增加少于同時服用或不服用阿司匹林的陽性對照組
。在對照和開放性試驗中均觀察到使用塞來昔布的患者發(fā)生嚴(yán)重的有臨床意義的上胃腸道出血（見特別研究-CLASS 和[注意事項]- 警告-胃腸道（GI）影響-消化道潰瘍
、出血和穿孔的風(fēng)險）。
結(jié)腸息肉和結(jié)直腸癌：危險人群 ，檢查和預(yù)防方法
結(jié)直腸腫瘤的篩查 二級預(yù)防
篩查對于降低大腸癌的發(fā)病率和死亡率的價值已經(jīng)超過25年了。 糞便潛血試驗（FOBT）的研究表明
，大腸癌的早期發(fā)現(xiàn)與之有關(guān)
。
通過結(jié)腸鏡檢查和息肉切除術(shù)可以預(yù)防絕大多數(shù)大腸癌 。然而
，盡管就大腸癌篩查的益處達(dá)成共識
，但美國最近的數(shù)據(jù)表明，有三分之一或更多的人群不參與大腸癌篩查
。USPSTF與其他專業(yè)協(xié)會指南一起
，批準(zhǔn)了幾種不同的大腸癌篩查策略，這些策略大致分為基于糞便的檢測和直接可視化的檢查
。
基于糞便的檢測
基于糞便的隱匿性胃腸道出血檢查
，包括糞便隱血（gFOBT，Hemoccult）和糞便免疫化學(xué)（FIT）檢查
，是無創(chuàng)且相對便宜的
，目前被廣泛采用。許多歐洲國家/地區(qū)的大腸癌篩查也采用
。 明尼蘇達(dá)州結(jié)腸癌控制研究將近5萬名接受常規(guī)護(hù)理與年度/兩年期糞便隱血檢測的患者隨機分組
，發(fā)現(xiàn)在30年的隨訪后，隨機分組使用糞便隱血的患者的大腸癌相關(guān)死亡率顯著降低（相對風(fēng)險[RR]：0.68）
。技術(shù)上的進(jìn)步提高了糞便免疫化學(xué)檢測腺癌的敏感性和特異性
。 然而，
檢測大腸腫瘤癌前病變（腺瘤，無柄鋸齒狀息肉，扁平異型增生）的敏感性仍然欠佳，晚期腺瘤的敏感性為22％至40％ 。
糞便DNA檢測（糞便免疫化學(xué)-DNA）最近已包括在USPSTF認(rèn)可的檢測中
。與其他基于糞便的檢測相比，其靈敏度更高檢測（92％為癌癥
，42％為晚期癌前病變）
。與其他大腸癌篩查方式相比，糞便免疫化學(xué)-DNA的成本更高
，并且需要結(jié)腸鏡檢查以追蹤異常結(jié)果
，限制了其成本效益。
檢查
結(jié)腸鏡檢查
結(jié)腸鏡檢查被認(rèn)為是大腸癌篩查“金標(biāo)準(zhǔn)”，目前是美國大腸癌篩查中最常用的方法。 結(jié)腸鏡檢查是推薦用于篩查和監(jiān)測大腸癌風(fēng)險高于平均水平的人群的唯一方法。在觀察性隊列中，先前的結(jié)腸鏡檢查與大腸癌發(fā)生率以及死亡率的顯著降低相關(guān)（危險比[HR]：0.57）
。絕大部分大腸癌均來自息肉
，由于20％的接受結(jié)腸鏡篩查的人發(fā)現(xiàn)了結(jié)直腸腺瘤，因此使用結(jié)腸鏡檢查作為最初的篩查試驗有助于提供了將診斷和治療干預(yù)措施的機會
。 結(jié)腸鏡檢查是一種侵入性手術(shù)
，需要充分的腸道準(zhǔn)備，并且并發(fā)癥的發(fā)生率并不低（4-8 / 10,000的穿孔和大出血報道）
，這限制了它的應(yīng)用
。 此外，結(jié)腸鏡檢查是所有大腸癌篩查檢測中成本最高的
。
乙狀結(jié)腸鏡檢查
柔性乙狀結(jié)腸鏡檢查已在一些隨機臨床試驗中進(jìn)行了研究，并且與不進(jìn)行篩查相比
，已證明可有效降低大腸癌特異性死亡率（RR：0.73）
。但是，這些檢查僅能看到 90％）
。 但是
，CT結(jié)腸造影對腺瘤的檢出率要低得多（68-90％），息肉小于6毫米通常無法發(fā)現(xiàn)
。高質(zhì)量的CT結(jié)腸造影檢查通常需要進(jìn)行腸道準(zhǔn)備
；與重復(fù)X線輻射有關(guān)的潛在風(fēng)險以及對扁平腫瘤敏感性，監(jiān)測間隔以及與相關(guān)的隨訪費用相關(guān)的不確定性被視為限制因素
。即便如此
，最近修訂的USPSTF 大腸癌篩查指南現(xiàn)已將CT結(jié)腸造影納入其批準(zhǔn)的檢測之中。
早期檢測結(jié)直腸腫瘤的新策略
根據(jù)大腸癌的分子特征
，大腸癌大致可分為三類：染色體不穩(wěn)定性（CIN）
，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和CpG島甲基化子表型（CIMP）。大腸腫瘤發(fā)病的分子機制不僅對疾病的預(yù)后和治療反應(yīng)有影響
，而且對早期發(fā)現(xiàn)的方法也有影響
。 繼續(xù)尋找性能特征超過當(dāng)前基于糞便的檢測的無創(chuàng)生物標(biāo)志物檢測。 除了美國FDA批準(zhǔn)的基于糞便的糞便免疫化學(xué)-DNA檢測外
，目前還在研究其他糞便DNA標(biāo)記
，甲基化波形蛋白和非編碼microRNA（miRNA）的性能。 盡管廣泛使用基于糞便的大腸癌篩查檢測
，但依從性仍然欠佳
，這表明需要具有良好敏感性和特異性的基于血液的檢測，這可能會促進(jìn)大腸癌篩查提高
。
FDA最近批準(zhǔn)了甲基化的Septin 9（SEPT9）基因作為基于血液的大腸癌篩查檢測
。在大腸癌患者糞便和血液樣本中
，甲基化的SEPT9被鑒定為潛在的候選標(biāo)記。 最初的病例對照研究報告說
，對大腸癌的敏感性高（90％）
，但一項對無癥狀人群的外周血進(jìn)行甲基化SEPT9篩查的前瞻性試驗發(fā)現(xiàn)，敏感性和特異性較低（分別為73％和81％）
，陽性預(yù)測值為5％
。 此外，各疾病階段的檢測特征存在顯著差異
，對第1階段癌癥的敏感性僅為36％
，提示仍需要能夠檢測早期疾病的便捷大腸癌篩查方法。
預(yù)防大腸腫瘤的新方法
在美國
，一般人一生的大腸癌風(fēng)險約為5％
，USPTF建議對年齡在50至75歲的平均風(fēng)險人群進(jìn)行大腸癌篩查（A級推薦）。多數(shù)大腸癌診斷是在沒有大腸癌家族史的個人中進(jìn)行的
，這些人被歸類為平均風(fēng)險
； 然而，重要的是要認(rèn)識到有些人的大腸癌風(fēng)險明顯高于平均水平
，并且這些患者是早期篩查和/或降低風(fēng)險干預(yù)措施的潛在候選人
。 家族史仍然是結(jié)直腸癌的最強危險因素之一，并且危險分層算法還依賴家族史（除了大腸腫瘤和/或炎癥性腸病的個人史）將個人分為中度
，或高危
。遺傳性癌癥綜合癥與高滲透性癌癥基因的種系突變有關(guān)，涉及3％至5％的大腸癌病例
，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）已發(fā)布指南
，以方便識別轉(zhuǎn)介遺傳風(fēng)險的人群應(yīng)該考慮對大腸癌的評估。
大腸癌風(fēng)險評估方法結(jié)合了個人和家族史以及結(jié)直腸腫瘤的分子特征
，為識別具有大腸癌遺傳易感性的人群提供了機會
。 盡管已經(jīng)開發(fā)了幾種臨床算法和風(fēng)險模型來對患者進(jìn)行風(fēng)險分類并確定有林奇綜合征風(fēng)險的人群，但最常見的遺傳性大腸癌綜合征（例如
，PREMM1
、2、6
，MMRpro）的敏感性和特異性仍然不完善
。 盡管針對所有50歲的人群進(jìn)行大腸癌篩查的建議已使大腸癌相關(guān)的發(fā)病率和死亡率總體下降，但是由于尚不清楚的原因
，年齡小于50歲的年輕人的大腸癌發(fā)病率每年繼續(xù)增加1.5％
。對影響大腸癌形成風(fēng)險的潛在遺傳和/或環(huán)境因素進(jìn)行調(diào)查非常重要，因為對癥狀進(jìn)行結(jié)直腸癌高風(fēng)險人群的癥狀前鑒定將為早期干預(yù)提供機會，包括加強篩查和/或化學(xué)預(yù)防
。
與大腸癌相關(guān)的高危綜合征的遺傳風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)：
1. 結(jié)直腸腺瘤> 20個的人群
2. 患有多個胃腸道錯構(gòu)瘤性息肉或鋸齒狀息肉的人群
3. 來自已知與大腸癌相關(guān)或不伴已知突變的遺傳綜合征的家庭的人群
大腸腫瘤的初級預(yù)防：飲食， 健康 行為和藥物
從臨床角度來看，大多數(shù)降低大腸癌發(fā)病率和死亡率的干預(yù)措施都集中在篩查和早期發(fā)現(xiàn)上
，這被歸為二級預(yù)防方法
。 一級預(yù)防的前提是可以實施一些干預(yù)措施，以有效地阻止和/或逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸腫瘤
。 細(xì)胞過程的異常調(diào)節(jié)通常導(dǎo)致遺傳和/或表觀遺傳學(xué)改變
，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展，這種遺傳過程可以是遺傳的或散發(fā)的
。 這些基因組破壞可能只是偶然發(fā)生
，也可能是急性或慢性過程（例如炎癥，中毒暴露
，傷害和/或老化）的結(jié)果
。
雖然幾項觀察性研究表明趨勢提示各種 健康 行為，生活方式和飲食因素與大腸癌發(fā)病率和死亡率之間存在關(guān)聯(lián)
，但支持這種關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)尚無定論
，這在很大程度上是由于無法區(qū)分人群暴露的影響。 大腸癌發(fā)生率的地理差異支持以下理論：
大腸癌風(fēng)險的一部分可能與西方飲食的成分有關(guān)，西方飲食往往是高脂肪，低纖維和富含紅肉
。在燒焦/熟的肉中形成的雜環(huán)胺
，硝基化合物和芳香族多環(huán)碳酸酯與致癌作用有關(guān)，隊列研究的薈萃分析已觀察到紅肉攝入量和加工肉與大腸癌升高之間的關(guān)聯(lián)發(fā)生率（RR：1.28）
。盡管水果和蔬菜的攝入被認(rèn)為可以預(yù)防結(jié)直腸瘤的形成
，但是對一些隊列研究的薈萃分析表明，水果和蔬菜的總體風(fēng)險沒有明顯降低
，但遠(yuǎn)端大腸癌的降低可能是趨勢
。
在多種類型的漿果中發(fā)現(xiàn)的多酚化合物是抗氧化劑，可能通過抑制炎癥
，氧化應(yīng)激
，增殖和血管生成而對結(jié)直腸瘤形成具有保護(hù)作用，初步的體內(nèi)和體外研究顯示出希望
。姜黃素（源自姜黃植物）已被用于多個世紀(jì)的醫(yī)學(xué)目的
，并且似乎具有抗氧化特性，可通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白乙?div id="m50uktp" class="box-center"> ；D(zhuǎn)移酶來抑制癌細(xì)胞的生長
，這表明DNA甲基化的改變是一種潛在的機制。盡管營養(yǎng)和生活方式的改變有望降低大腸癌風(fēng)險
，但進(jìn)行大型隨機對照試驗（RCT）的挑戰(zhàn)仍然艱巨
，這需要長期堅持嚴(yán)格的行為和飲食干預(yù)措施
。 基于這樣的假設(shè)：服用藥丸比改變飲食和/或 健康 行為更容易，因此人們對檢測各種其他飲食和藥物補品的潛在化學(xué)預(yù)防特性一直抱有濃厚的興趣
。
大腸癌化學(xué)預(yù)防劑
化學(xué)預(yù)防（定義為使用可誘導(dǎo)生物機制預(yù)防癌變的藥物）已被吹捧為大腸癌一級預(yù)防的最有希望的策略之一
。 實施一級預(yù)防的重要指導(dǎo)原則是，干預(yù)措施必須具有良好的耐受性
，對患者的益處必須大于干預(yù)措施可能帶來的任何風(fēng)險
。 一些病例對照研究，隊列研究和RCT研究了不同藥物對預(yù)防結(jié)直腸腫瘤形成的各種終點的影響
，包括大腸癌相關(guān)的死亡率
，大腸癌發(fā)病率以及結(jié)直腸息肉/腺瘤的復(fù)發(fā)。 使用結(jié)直腸息肉作為預(yù)防大腸癌的替代終點
。
這是一個有爭議的問題
，但是基于腺瘤性息肉是大多數(shù)大腸癌的前體，并且預(yù)防腺瘤有望轉(zhuǎn)化為大腸癌的假設(shè)是合理的
。 此外
，由于與大腸癌相比，腺瘤發(fā)展的時間范圍更短且發(fā)生率更高
，因此
，使用減少/預(yù)防腺瘤作為化學(xué)預(yù)防研究的終點需要更短的觀察時間和更小的樣本量。
阿司匹林
阿司匹林是具有最強數(shù)據(jù)的藥物
，支持使用和減少大腸癌相關(guān)的發(fā)病率和死亡率以及預(yù)防結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)之間的關(guān)聯(lián)
。 雖然阿司匹林有效抵抗結(jié)直腸腫瘤的確切作用機制仍是一個爭論的話題，但主要理論包括其對前列腺素合成的影響
，炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)以及Wnt /β-catenin信號傳導(dǎo)
。幾項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林的使用與大腸癌患者（特別是那些在PIK3CA中具有體細(xì)胞突變的腫瘤患者）的總體生存率和疾病特異性生存率之間存在顯著關(guān)聯(lián)
，以及檢查阿司匹林對大腸癌生存率影響的RCT患者目前正在進(jìn)行中
。 關(guān)于大腸癌預(yù)防，病例對照研究和隊列研究表明
，常規(guī)阿司匹林使用者中大腸癌發(fā)生率降低（10項研究的合并分析
；比值比[OR]?0.71，和長期使用在婦女 健康 研究中對受試者進(jìn)行的RCT的長期隨訪發(fā)現(xiàn)
，在隨機分組使用阿司匹林的女性中
，大腸癌發(fā)生率有類似的降低（HR：0.80）。阿司匹林的預(yù)防作用結(jié)直腸腺瘤也已在多個RCT中得到了證明
，薈萃分析證實了引起的腺瘤風(fēng)險（RR：0.83）
。盡管如此，重要的是要認(rèn)識到，長期服用阿司匹林并非沒有風(fēng)險
，并且已經(jīng)報道了包括主要胃腸道和顱內(nèi)出血在內(nèi)的嚴(yán)重不良事件（每千人年分別增加0.29和0.1事件）
。阿司匹林的使用劑量因臨床試驗而異，每天從81毫克到600毫克不等
，預(yù)防大腸腫瘤的最佳劑量尚未確定
。 因此，在推薦使用阿司匹林進(jìn)行大腸腫瘤的化學(xué)預(yù)防之前
，建議臨床醫(yī)生根據(jù)每位患者的個人病史考慮風(fēng)險與獲益
。 然而，認(rèn)識到阿司匹林對預(yù)防心血管疾病高風(fēng)險患者的死亡具有巨大益處
，USPSTF在
2016年批準(zhǔn)了阿司匹林用于50至69歲 ，心血管疾病和大腸癌的一級預(yù)防疾病風(fēng)險大于10％的人。
舒林酸
舒林酸是一種非選擇性NSAID
，數(shù)十年來一直用于控制家族性腺瘤性息肉病患者的十二指腸和直腸息肉
。盡管家族性腺瘤性息肉病患者通常表現(xiàn)出初始反應(yīng)并伴有息肉負(fù)荷明顯減輕，但這通常無法持續(xù)
，關(guān)于用舒林酸治療的家族性腺瘤性息肉病患者中出現(xiàn)侵襲性大腸癌的報道引起了人們的擔(dān)憂
，即即使觀察到息肉數(shù)量和大小減少，腫瘤的進(jìn)展仍可能持續(xù)
。在臨床化學(xué)預(yù)防試驗中
，舒林酸已與其他藥物聯(lián)合使用。
環(huán)氧合酶2（COX-2）是急性和慢性炎癥的酶促介質(zhì)
，在許多大腸腫瘤中均過表達(dá)
，并且已被確定為化學(xué)預(yù)防的潛在靶標(biāo)。 選擇性抑制COX-2的藥物因為它們提供了與非選擇性NSAID相關(guān)的潛在益處
，同時最大程度地降低了因COX-1抑制而引起的胃腸道毒性
。 已經(jīng)有幾種RCT
，已經(jīng)檢測了多種COX-2抑制劑用于預(yù)防結(jié)直腸瘤形成
。 家族性腺瘤性息肉病患者使用大劑量塞來昔布（每天兩次，每次400 mg）可使息肉數(shù)目減少28％
。在有散發(fā)性腺瘤病史的患者中進(jìn)行的RCT還發(fā)現(xiàn)
，使用COX-2抑制劑可顯著降低腺瘤的發(fā)生率。然而
，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生
，包括嚴(yán)重心血管并發(fā)癥的顯著增加，引起了有關(guān)特定非甾體抗炎藥風(fēng)險/獲益的警報
。 在與FDA就安全性進(jìn)行討論之后
，生產(chǎn)商將該藥物從市場上撤出，此后撤回了用于癌癥化學(xué)預(yù)防目的的其他COX-2抑制劑的使用指征。
二甲雙胍
流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者中各種類型癌癥的發(fā)病率增加
。 糖尿病和癌癥風(fēng)險之間關(guān)聯(lián)的生物學(xué)機制尚未確定
。 但是，正在積極研究高胰島素水平對癌癥風(fēng)險的作用
。 二甲雙胍是雙胍衍生物
，可抑制糖異生和糖原分解，并在不刺激胰島素分泌的情況下增加葡萄糖攝取
。 日本研究人員進(jìn)行的一項3期RCT試驗將151例有切除腺瘤性息肉病史的非糖尿病患者隨機分組
，與安慰劑相比，每天接受250 mg二甲雙胍治療
。 經(jīng)過一年的治療
，與接受安慰劑的患者相比，二甲雙胍治療組的腺瘤患者明顯更少
。
維生素D和鈣
維生素D在體外已顯示出抑制血管生成和細(xì)胞增殖并促進(jìn)上皮細(xì)胞分化和凋亡的作用
。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與結(jié)直腸癌和結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險增加之間存在關(guān)聯(lián)。在動物模型中
，增加鈣的攝入已顯示出可減少大腸腫瘤的發(fā)展
，可能是通過減少由膽汁和脂肪酸引起的上皮過度增生和/或抑制腫瘤促進(jìn)酶ODC的誘導(dǎo)。在人類受試者中平均補充鈣和增加大腸癌風(fēng)險的臨床試驗還表明
，結(jié)直腸腺癌的發(fā)生率降低
。鑒于鈣和維生素D之間的潛在協(xié)同作用，最近一項RCT研究了每日補充維生素D（1000 IU）和/或鈣（1200 mg）3至5的效果年份
。 在對2259名具有大腸腺瘤病史的隨機受試者進(jìn)行了3到5年的隨訪之后
，研究者發(fā)現(xiàn)腺瘤的復(fù)發(fā)沒有明顯減少。對于缺乏效果的建議解釋包括相對較短的時間范圍
。 然而
，對三個安慰劑對照RCT的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，補鈣與大腸腺瘤復(fù)發(fā)的顯著減少相關(guān)
，其作用程度與與阿司匹林配合使用觀察
。
其他維生素
與鈣和維生素D對結(jié)直腸瘤形成的預(yù)防效果可再現(xiàn)相比，缺乏支持其他維生素（包括抗氧化劑
，例如維生素A
，C和E和B維生素）的顯著益處的數(shù)據(jù)。 息肉預(yù)防研究將患者隨機或單獨或聯(lián)合使用β-胡蘿卜素
，維生素E或維生素C
，但未證明對腺瘤復(fù)發(fā)的主要終點有作用，隊列研究的薈萃分析也未發(fā)現(xiàn)有保護(hù)作用抗氧化劑的作用
。關(guān)于葉酸的補充
，大型RCT的結(jié)果沒有顯示出任何保護(hù)作用
，反而提示了結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險可能增加的趨勢。
ω-3多不飽和脂肪酸
Omega-3多不飽和脂肪酸（PUFA）
，如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）存在于油性魚中
，并參與磷脂膜，細(xì)胞信號傳導(dǎo)和脂質(zhì)代謝
。 有大量文獻(xiàn)證明了ω-3多不飽和脂肪酸對心血管的益處
，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)攝入量增加與大腸癌風(fēng)險降低之間存在關(guān)聯(lián)。體外研究表明
，ω-3多不飽和脂肪酸通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡
，抗人源和抗炎作用，降低COX-2表達(dá)和前列腺素E2的產(chǎn)生具有抗腫瘤作用
。動物研究表明
，ω-3多不飽和脂肪酸可減輕APC [Min /] [?]小鼠的腸息肉負(fù)擔(dān)。 在患有家族性腺瘤性息肉病的人群中進(jìn)行的人體研究也證明了腺瘤負(fù)擔(dān)的減輕
。最近的數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析表明
，ω-3多不飽和脂肪酸攝入量與降低的大腸癌風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián)，特別是對于錯配修復(fù)缺陷的腫瘤亞型
，提示可能對T細(xì)胞調(diào)節(jié)增強對癌癥的免疫反應(yīng)
。目前正在進(jìn)行RCT，以檢查ω-3多不飽和脂肪酸對粘膜生物標(biāo)志物
，腺瘤發(fā)生率和大腸癌死亡率終點的影響
。
塞來昔布膠囊的不良反應(yīng)
很多人都不知道塞來昔布膠囊的不良反應(yīng)有什么。下面是我為你整理的塞來昔布膠囊的不良反應(yīng)的相關(guān)內(nèi)容
，希望對你有用!
塞來昔布膠囊的不良反應(yīng)一
在臨床對照研究中
，已有大約4250 例骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者，2100 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者和1050例術(shù)后疼痛患者接受本品治療
。其中超過8500 例患者接受的每日總劑量達(dá)200mg(100mg 每日兩次或200mg 每日一次)或更高
，包括400 多例患者接受每日總劑量達(dá)800mg(400mg 每日兩次)。約有3900 例患者接受上述劑量6 個月或6 個月以上
，其中約2300 例患者達(dá)一年或一年以上
，124 例達(dá)2年或2年以上。
由于各個臨床研究的情況不盡相同
，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰當(dāng)?shù)?div id="d48novz" class="flower left">
，而且臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同
。但是
，臨床試驗中的不良反應(yīng)信息確實可以為識別不良事件與藥物使用的相關(guān)性及估計其發(fā)生率提供參考。
上市前的關(guān)節(jié)炎對照臨床研究中的不良事件：
在涉及安慰劑或陽性藥物對照的12 項臨床研究中
，不良事件導(dǎo)致的停藥率在塞來昔布膠囊組是7.1%
，在安慰劑組為6.1%
。塞來昔布組最常見的因不良事件而停藥的原因是消化不良和腹痛(在接受塞來昔布治療的患者中分別為0.8% 和 0.7%)。安慰劑組0.6%的患者因消化不良而退出研究
，因腹痛退出的患者也為0.6%
。
關(guān)節(jié)炎對照研究中塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2%的不良事件
塞來昔布膠囊的不良反應(yīng)二
以下為不論是否與治療有因果關(guān)系,發(fā)生率小于2%(0.1 - 1.9%)的不良事件(患者服用塞來昔布膠囊100- 200mg 每日兩次或200mg 每日一次)。
胃腸道系統(tǒng)：便秘
、憩室炎
、吞咽困難、打嗝
、食道炎
、胃炎、胃腸炎
、胃食管反流
、痔瘡、裂孔疝
、黑糞癥
、口干、口腔炎
、里急后重
、牙齒不適、嘔吐
。
心血管系統(tǒng)：高血壓加重
、心絞痛、冠狀動脈病變
、心肌梗死
。
全身性：敏感癥加重、過敏反應(yīng)
、衰弱
、胸痛、非特定囊腫
、全身水腫
、面部水腫、疲勞
、發(fā)熱
、面部潮紅、感冒樣癥狀
、疼痛
、周圍疼痛。
免疫系統(tǒng)疾?div id="jfovm50" class="index-wrap">。簡渭冃园捳?div id="jfovm50" class="index-wrap">、帶狀皰疹
、細(xì)菌感染、真菌感染
、軟組織感染
、病毒感染、念珠菌病
、生殖系統(tǒng)念珠菌病
、中耳炎。
中樞周圍神經(jīng)系統(tǒng)：腿抽筋
、張力亢進(jìn)
、感覺遲鈍、偏頭痛
、神經(jīng)痛
、神經(jīng)病、感覺異常
、眩暈
。
女性生殖系統(tǒng)：乳腺纖維腺瘤、乳腺腫瘤
、乳房痛
、痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)
、陰道流血
、陰道炎。
男性生殖系統(tǒng)：前列腺疾病
。
聽力和前庭：失聰
、聽力失常、耳痛
、耳鳴
。
心率和心律：心悸、心動過速
。
肝膽系統(tǒng)：肝功能異常
、ALT 升高、AST 升高
。
代謝和營養(yǎng)：BUN 升高
、CPK 升高、糖尿病
、高膽固醇血癥
、高血糖癥、低鉀血癥
、F 非蛋白氮增高
、肌酐增高、堿性磷酸酶增高
、體重增加
。
肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)病
