，通過調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)來治療2型糖尿病或?qū)⒊蔀樾滦偷那腋印熬G色”的治療方案！！
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執(zhí)業(yè)藥師中藥藥劑綜合輔導(dǎo)：β-內(nèi)酰胺類抗生素_藥理學(xué)
考點(diǎn)1：青霉素G（芐青霉素
，芐西林，青霉素G）
【藥動(dòng)學(xué)】青霉素口服約1/3可經(jīng)腸道吸收
，其余可被胃酸及消化酶破壞
。青霉素肌注吸收完全，15～30min可達(dá)到血藥濃度
，青霉素的 血清蛋白結(jié)合率約為60%
，吸收后體內(nèi)分布廣，能分布到全身
，肝
、腎、腸
、皮膚等組織內(nèi)濃度較高
，也可進(jìn)入膽汁、漿膜腔
、胎兒血液循環(huán)
。青霉素相對(duì)脂溶性 低，進(jìn)入宿主細(xì)胞量少
，房水和腦脊液含量也較低
，但腦膜炎癥時(shí)
，血腦屏障的通透性增加
，青霉素透入腦脊液的量可略提高，能達(dá)到有效濃度
，臨床可用于治療肺 炎球菌和腦膜炎球菌引起的腦膜炎
。血漿半衰期0.5～1h，維持4～6h.青霉素99%以原形迅速經(jīng)尿排泄
。丙磺舒可與青霉素競爭腎小管分泌
，兩藥合用能 提高青霉素的血藥濃度，延長半衰期
。
【作用機(jī)制】β-內(nèi)酰胺環(huán)與抗菌活性有關(guān)
，而噻唑環(huán)與過敏反應(yīng)有關(guān)。青霉素與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合后
，青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)抑制 PBPs中轉(zhuǎn)肽酶的交叉聯(lián)結(jié)反應(yīng)
，阻礙細(xì)胞壁黏肽生成，使細(xì)胞壁缺損
；另外青霉素還可增加細(xì)菌的自溶酶活性
，從而使細(xì)菌體破裂死亡，屬繁殖期殺菌劑。
【抗菌作用】青霉素對(duì)敏感的革蘭陽性球菌和桿菌
、革蘭陰性球菌
、螺旋體有強(qiáng)大的殺菌作用。革蘭陽性球菌包括溶血性鏈球菌
、肺炎鏈球菌
、草綠色 鏈球菌、肺炎雙球菌
、不產(chǎn)青霉素酶的金葡菌和厭氧的陽性球菌
。但對(duì)青霉素耐藥的金葡菌、肺炎鏈球菌
、腸球菌不敏感
。革蘭陰性球菌主要有腦膜炎奈瑟球菌，對(duì) 青霉素高度敏感
，但淋病奈瑟菌（淋球菌）對(duì)青霉素耐藥已相當(dāng)普遍
。革蘭陽性桿菌中的白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌
、厭氧的破傷風(fēng)桿菌
、產(chǎn)氣莢膜梭菌、放線菌 屬
、真桿菌屬丙酸桿菌均對(duì)青霉素敏感
。螺旋體中梅毒螺旋體、鉤端螺旋體
、鼠咬熱螺旋菌對(duì)青霉素高度敏感
。青霉素對(duì)病毒、支原體
、立克次體
、真菌無效，對(duì)大 多數(shù)革蘭陰性桿菌不敏感
。
青霉素靶點(diǎn)被稱為青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）
，是廣泛存在于細(xì)菌表面的一種膜蛋白。作為主要靶蛋白的幾種PBPs都有轉(zhuǎn)肽酶活性
，參與細(xì)胞壁合 成
。青霉素抑制轉(zhuǎn)肽酶，使細(xì)胞壁合成障礙
，產(chǎn)生去壁細(xì)菌細(xì)胞
，很快裂解死亡。每種細(xì)菌都有一套特異的PBPs
，稱PBPs譜
。不同菌屬其PBPs含量
、種 類不同，不同的抗生素和不同的PBPs作用產(chǎn)生不同的抗菌活性
。此外青霉素增加細(xì)胞壁自溶酶的活性
，產(chǎn)生自溶或胞壁質(zhì)的水解。青霉素干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合 成
，屬繁殖期殺菌劑
。哺乳動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁，故對(duì)人無明顯毒性
。
【臨床應(yīng)用】
1.鏈球菌感染
。A組溶血性鏈球菌引起的咽炎、蜂窩組織炎
、化膿性關(guān)節(jié)炎
、肺炎、產(chǎn)褥熱
、敗血癥及猩紅熱
。B組溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌
、草綠色鏈球菌和糞鏈球菌引起的呼吸道感染
、腦膜炎、心內(nèi)膜炎
、敗血癥等
。
2.腦膜炎雙球菌和其他敏感菌引起的腦膜炎。在腦膜出現(xiàn)炎癥時(shí)
，對(duì)青霉素的通透性增加
，大劑量（1000萬～2000萬U，分4次滴注）青霉素有效
。
3.螺旋體引起的感染
。青霉素治療鉤端螺旋體病
、梅毒回歸熱
、放線菌病等，除早期輕癥外
，應(yīng)采用大劑量治療（每日500萬～2000萬U
，靜脈滴注，療程2～4周）
。
4.革蘭陽性桿菌引起的感染
。用青霉素治療破傷風(fēng)、白喉
、炭疽病時(shí)應(yīng)同時(shí)加用相應(yīng)的抗毒素
，因其對(duì)桿菌產(chǎn)生的外毒素?zé)o效。
青霉素與丙磺舒競爭腎小管的分泌，對(duì)青霉素有增效作用
；與抑菌藥四環(huán)素
、氯霉素和大環(huán)內(nèi)酯類合用有拮抗作用，因?yàn)榍嗝顾貫榉敝称跉⒕?div id="d48novz" class="flower left">
，抑菌藥使?xì)菌繁殖受阻
，從而青霉素不能充分發(fā)揮作用，應(yīng)避免此類聯(lián)合用藥
。
【不良反應(yīng)】青霉素毒性小
，除局部刺激外
，主要是過敏反應(yīng)。
1.局部刺激。肌注常引起局部刺激
，如疼痛、紅腫
、硬結(jié)
。鉀鹽輕，鈉鹽重
。
2.過敏反應(yīng)
。為青霉素最常見最嚴(yán)重的反應(yīng)，發(fā)生率在5%～10%.常見的過敏反應(yīng)表現(xiàn)為藥熱
、皮疹
、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫
、哮喘等
，停藥后可 自行消失。嚴(yán)重的過敏性休克發(fā)生率約1/10000左右
，其癥狀表現(xiàn)為喉頭水腫
、肺水腫、呼吸困難
、循環(huán)衰竭
、抽搐和昏迷等，如不及時(shí)搶救
，可危及生命
。 偶爾可發(fā)生血清病樣反應(yīng)。
3.治療梅毒和鉤端螺旋體病時(shí)
，可能發(fā)生赫氏反應(yīng)
，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱
、喉痛
、頭痛
、心動(dòng)過速等，癥狀加重
，危及生命
，可能為殺滅大量螺旋體后釋放的物質(zhì)所致。
☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)2：半合成青霉素
1.耐酸青霉素類
側(cè)鏈R1由苯氧烷基取代而成
，主要有青霉素V（苯氧甲基青霉素）
、非奈西林（苯氧乙基青霉素）、丙匹西林（苯氧丙基青霉素）
、阿度西林
、環(huán)己西 林，抗菌譜與青霉素相同
，耐酸
，可口服。與青霉素口服相同劑量時(shí)
，青霉素V較其血藥濃度高2～5倍
，但不耐酶，抗菌活性不及青霉素
，不宜用于嚴(yán)重感染
。臨 床主要用于革蘭陽性球菌引起的輕度感染，如咽炎
、扁桃體炎等上呼吸道感染
，及風(fēng)濕熱的預(yù)防。
2.抗金葡菌青霉素類
主要有甲氧西林（新青T
，甲氧苯青霉素）
、苯唑西林（苯唑青霉素，新青霉素Ⅱ）
、氯唑西林（鄰氯西林）
、雙氯西林、氟氯西林
、萘夫西林（乙氧萘青霉素）等品種
，臨床常用為苯唑西林。
氟氯西林因其側(cè)鏈為苯基異惡唑
，此基團(tuán)增大了空間位阻
，保護(hù)了β-內(nèi)酰胺環(huán)
，使其不易水解
，故耐酸，耐酶
，可口服
。苯環(huán)上的鹵素可提高血藥濃度
， 增強(qiáng)了空間活性。這類主要用于耐藥金葡菌引起的各種感染
。氯唑西林對(duì)青霉素酶的穩(wěn)定性高
，耐藥發(fā)展慢，常用量對(duì)耐青霉素金葡菌仍有效
，是此類的品種
。 胃腸道吸收好，但食物影響其吸收
，宜飯前1小時(shí)服
。血漿蛋白結(jié)合率高（95%以上），難透過血腦屏障
，60%～70%以原形從尿中排泄
，有胃腸道反應(yīng)，與 青霉素有交叉過敏反應(yīng)
。
3.氨芐西林類
本類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為在青霉素酰胺基的芐基上的一個(gè)氫被極性大的親水基團(tuán)如氨基
、羧基、磺基及脲基（酰脲類）所取代
，增大了對(duì)革蘭陰性桿菌細(xì)胞 壁外脂多糖的穿透力
，影響革蘭陰性菌細(xì)胞肽聚糖合成，其作用比青霉素強(qiáng)
，除對(duì)革蘭陽性菌有殺滅作用以外
，對(duì)革蘭陰性菌也有殺滅作用，擴(kuò)大了青霉素的抗菌譜 和臨床應(yīng)用
，故曾稱廣譜青霉素
。耐酸，可口服
，但都對(duì)β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定
，對(duì)耐藥金葡菌無效。
此類藥有氨芐西林
、阿莫西林（羥氨芐青霉素）
、匹氨西林等品種，其特點(diǎn)為廣譜
，對(duì)革蘭陽性細(xì)菌的抗菌作用不及青霉素
，對(duì)革蘭陰性桿菌如流感桿菌、 大腸桿菌
、變性桿菌
、沙門菌和草綠色鏈球菌的作用較強(qiáng)，但已有不少耐藥菌
，對(duì)克雷伯菌和綠膿桿菌無效
。體內(nèi)分布廣
，膽汁及尿內(nèi)濃度高，在炎癥時(shí)
，腦脊液可 達(dá)有效血藥濃度
。
氨芐西林為臨床上常用的品種，口服2h血藥濃度達(dá)峰值
，經(jīng)腎排泄
，丙磺舒延緩其排泄。臨床上主要用于大腸桿菌
、變形桿菌及非溶血性鏈球菌等引起的 尿路感染
；流感桿菌及肺炎雙球菌等引起的呼吸道感染；傷寒沙門菌及志賀菌等引起的膽道和腸道感染
，腦膜炎雙球菌
、肺炎球菌及流感桿菌引起的腦膜炎等。但因 耐藥菌株日益增多
，故對(duì)重癥革蘭陰性桿菌感染病因未明者不宜單獨(dú)應(yīng)用
。本品藥疹發(fā)生率較高（10%～15%），有輕微胃腸道反應(yīng)
。
阿莫西林為對(duì)位羥基氨芐西林
，口服吸收好，生物利用度大于90%
，血藥濃度為口服同等劑量氨芐西林的2倍
。治療支氣管炎和肺炎療效較氨芐西林好。對(duì)幽門螺旋桿菌作用較強(qiáng)
，也可用于消化性潰瘍和胃炎的治療
。
匹氨西林為氨芐西林的雙酯，口服吸收好
，吸收后能迅速水解為氨芐西林發(fā)揮抗菌作用
，其血、尿中藥物濃度相當(dāng)于相同劑量氨芐西林的2倍
。
4.抗綠膿桿菌青霉素
（1）羧基青霉素
。主要有羧芐西林、替卡西林（羧噻吩青霉素）
、卡茚西林等
，這類抗生素特點(diǎn)為對(duì)綠膿桿菌有效，對(duì)變性桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性
，對(duì)厭氧菌有一定作用
。
羧芐西林不耐酸，不耐酶，口服不吸收
，需注射給藥
。臨床用于綠膿桿菌
、變形桿菌
、大腸桿菌引起的尿路感染、肺部感染
、胸膜腔感染
、敗血癥、膽道感 染等
。因?qū)G膿桿菌感染需大劑量靜滴
，現(xiàn)已為酰脲類如哌拉西林所取代。單獨(dú)用藥易產(chǎn)生抗藥性
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