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治療肌萎縮側索硬化癥藥利魯唑

醫(yī)案日記 2023-06-20 11:19:54

肌萎縮側索硬化癥是一種進行性加重的運動神經元變性疾病,由于這類疾病的病因、發(fā)病機制尚不明了,其治療也是臨床上的一個難題

。利魯唑(Riluzole)用于治療肌萎縮側索硬化癥
,可延長患者的存活期
,推遲或延緩其呼吸功能障礙

藥理作用與機制

利魯唑能透過血腦屏障

,主要通過抑制腦內神經遞質(谷氨酸和天冬氨酸)的釋放,抑制興奮性氨基酸的活性及穩(wěn)定電壓依賴性鈉通道的失活狀態(tài)來產生神經保護作用
。多種體外細胞膜模型均證明
,利魯唑可減少興奮性遞質的毒性作用,增加細胞的存活率
。在嚙齒動物的研究中,利魯唑具有抗驚厥作用,這種性質與二羧基氨基酸的拮抗劑相似,能抵抗興奮性氨基酸所誘導的腦皮質中鳥苷單磷酸的升高和嗅結節(jié)、紋狀體中的乙酰膽堿的釋放,因此,推測利魯唑可拮抗興奮性氨基酸如谷氨酸的傳遞
。在急性腦缺血模型中,利魯唑可減少記憶功能損傷及海馬錐體神經元的變性
。在動物谷氨酸損傷模型中,利魯唑對胎鼠運動神經元有明顯保護作用,且與劑量相關。因此
,利魯唑對肌萎縮側索硬化癥的治療作用可能與以下3種機制有關:抑制谷氨酸釋放;抑制興奮性氨基酸受體受刺激后的反應(阻斷興奮性氨基酸受體);穩(wěn)定電壓依賴性鈉通道的非激活狀態(tài)(抑制神經末梢和神經元細胞體上的電壓依賴性鈉通道)。

藥物動力學

利魯唑口服后約有90%吸收,生物利用度為60%,服藥后1~1.5小時達高峰濃度

,主要在肝臟中代謝
,代謝產物最后通過腎臟隨尿液排出。尿中未代謝的利魯唑含量小于總量的10%,不到10%的利魯唑代謝產物通過糞便排出
,高脂飲食可能降低單劑利魯唑的吸收
。研究發(fā)現(xiàn)
,病人的個體差異很大,女性清除率比男性低32%,不吸煙者比吸煙者低36%

療效評價

兩項隨機、雙盲

、安慰劑對照的臨床試驗中,來自法國和比利時的155例門診患者,其中32例有早期延髓麻痹癥狀,123例有肢體癥狀,隨機分為兩組,分別服用利魯唑每日100毫克或安慰劑
。每個患者每兩個月體檢1次,評定肌肉功能及呼吸功能
,評估體質狀況及臨床全面癥狀,評定的終點為死亡或行氣管切開術
。在治療12個月后,安慰劑組78人中有45人存活,占58%,治療組77人中有57人存活,占74%,兩組生存率差異顯著
;而治療21個月后,安慰劑組29人(37%)仍存活,利魯唑組38人(49%)仍存活,差異不顯著
;兩組平均存活時間安慰劑組為449天,治療組為532天
。研究者認為,利魯唑早期明顯延長了生存時間,且減慢了肌力的衰退

另一項來自北美及歐洲31個中心的試驗

,959例患者分別接受安慰劑和利魯唑每日50毫克、100毫克及200毫克的分別治療
。利魯唑每日100毫克治療18個月后,可減少35%的死亡率及氣管切開率
,治療的最有效期為治療初12個月。試驗結果表明,利魯唑具有很好的耐受性,可延長患者的生存時間,但無法緩解肌力的衰退,可能藥物的副作用是影響肌力評分的因素之一
。法國一項844例肌萎縮側索硬化癥患者雙盲、對照試驗表明
,利魯唑可明顯延長患者氣管切開前的生存時間,經服用利魯唑每日50毫克
、100毫克和200毫克12個月后,其死亡率及氣管切開率較對照組分別下降24%、34%和31%

不良反應及其對策

研究發(fā)現(xiàn)

,利魯唑的不良反應為無力
、瞌睡、眩暈
、惡心
、嘔吐、腹瀉
、厭食、口周感覺異常等
,發(fā)生率似與劑量有關,其他的不良反應還有輕微的血壓升高,肝臟酶指標升高及粒細胞減少
。對可能出現(xiàn)的粒細胞減少的不良反應,必須監(jiān)測血紅蛋白、血細胞壓積
、血細胞計數,在治療初期1~3個月,每月檢查1次,以后每3個月檢查1次,如發(fā)現(xiàn)粒細胞減少須及時中止治療;同時測定丙氨酸氨基轉移酶及天門冬氨酸氨基轉移酶,如有升高,應增加檢測次數,如升高5倍于正常值,建議每周測定,如升高10倍于正常值或臨床出現(xiàn)黃疸,必須終止治療

目前對肌萎縮側索硬化癥有什么有效的治療方法嗎?

肌萎縮側索硬化目前沒有特效治療

,可以使用一些藥物治療
,常用的藥物包括利魯唑
,服用利魯唑連續(xù)六個月以上可以延緩病情的進展
,對病人有益。也可以使用依達拉奉
,這是一種清除自由基的藥物
,研究顯示對部分肌萎縮側索硬化患者是有效的。此外
,由于肌萎縮側索硬化癥的患者常常侵犯呼吸肌
,建議呼吸肌受累的早期可以使用無創(chuàng)呼吸機幫助輔助呼吸。肌萎縮側索硬化癥的患者還需要加強營養(yǎng)
,尤其是有些病人會出現(xiàn)吞咽困難、進食差
,對于這類患者建議在必要時進行胃造瘺手術
,研究顯示這個手術可能會對延緩患者的壽命有一定作用。

肌萎縮側索硬化癥是怎樣的

肌萎縮側索硬化癥

,又稱漸凍人癥
,是運動神經元病的一種,是累及上運動神經元(大腦
、腦干
、脊髓)
,又影響到下運動神經元(顱神經核
、脊髓前角細胞)及其支配的軀干、四肢和頭面部肌肉的一種慢性進行性變性疾病
。臨床上常表現(xiàn)為上
、下運動神經元合并受損的混合性癱瘓

病因肌萎縮側索硬化癥通常以手肌無力
、萎縮為首發(fā)癥狀,一般從一側開始以后再波及對側
,隨病程發(fā)展出現(xiàn)上
、下運動神經元混合損害癥狀,稱肌萎縮側索硬化癥
。 一般上肢的下運動神經元損害較重,但肌張力可增高
,腱反射可活躍
,并有病理反射,當下運動神經元嚴重受損時,上肢的上運動神經元損害癥狀可被掩蓋
。 迄今還不知道確切的肌萎縮側索硬化癥致病原因。目前歸納可能有關的因素有以下各種可能:
1.遺傳因素: 此類病人占全部運動神經元疾病患者大約5~10%
,但無法解釋散發(fā)性病人的原因
。 2.毒性物質 : 比如鉛(Pb)、錳( Mn) 等重金屬中毒; 過多激活性胺基酸(excitotoxic amino acids)及自由基(free radicals)的刺激造成運動神經元的死亡
。 3.自體免疫: 由不明的因子激活的人體的免疫反應去對抗運動神經元,造成運動神經元的死亡
。 4.病毒的侵犯: 有人提出運動神經元的傷害有可能類似小兒麻痹病毒侵犯運動神經元的結果
。 5.神經營養(yǎng)或生長激素的缺乏: 目前在體外賈驗結果發(fā)現(xiàn)運動元的存活必須依賴某些激素比如BDNF,F(xiàn)GF
,CNTF
,IGF-2及NT3-5等等

診斷一
、病史及癥狀1.40歲以上的中老年多發(fā),男女之比約3:2,緩慢起病,進行性發(fā)展。 2.以上肢周圍性癱瘓
,下肢中樞性癱瘓
,上下運動神經元混合性損害的癥狀并存為特點
。 3.球麻痹癥狀,后組顱神經受損則出現(xiàn)構音不清
、吞咽困難
,飲水嗆咳等。 4.多無感覺障礙

二、體檢發(fā)現(xiàn) 顱神經:除球麻痹外
,可有舌肌萎縮
,舌肌纖顫,強哭強笑
,情緒不穩(wěn)等
。上肢多見遠端為主的肌肉萎縮
,以大小魚際肌
、骨間肌為著,同時伴有肌束顫動,感覺正常
。雙下肢呈痙攣性癱瘓
,肌張力增高
,腱反射亢進
,雙側病理反射陽性。呼吸肌受累則出現(xiàn)呼吸困難

、輔助檢查1.腰穿腦脊液檢查:壓力及成分多正常。 2.血清磷酸肌酸激酶可增高
,乙酰膽堿酯酶增高。
3.肌電圖:可見纖顫電位
,巨大電位
,運動神經傳導速度多正常。 4.MRI:可見與臨床受損肌肉相應部位的脊髓萎縮變性等

四、鑒別有時需與頸椎病
、高頸段腫瘤
、脊髓蛛網膜炎等鑒別。
癥狀控制:旨在提高患者及其家庭的生活質量流涎 可能導致患者心理壓力增加
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!ば枰c粘液分泌過多相鑒別?div id="d48novz" class="flower left">
!ぶ饕怯捎诓荒芸刂瓶谙阉隆?br>·治療藥物
,如胃長寧
,苯扎托品,東莨菪堿
、安坦(苯海索)、阿托品
,已用于其他需要控制流涎癥狀的疾病
,如腦癱、先天畸型所致
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!ぐ⒚滋媪忠褟V泛用于肌萎縮側索硬化的流涎控制,以及綜合治療其他癥狀
,如抑郁
、假性球麻痹引起的情緒反應,體重增加
?div id="jfovm50" class="index-wrap">!せ颊呖赡苄枋褂梦蜒b置。
粘液分泌過多·可選用普奈洛爾或美托洛爾
。假性球麻痹引起的情緒反應·表現(xiàn)為強哭、強笑

治療 治療總則 無有效療法
,以對癥為主。 一
、呼吸困難者
,吸氧
,必要時輔助呼吸
。 二、吞咽困難者鼻飼或靜脈高營養(yǎng)
,維持營養(yǎng)及水電解質平衡
。 三
、神經營養(yǎng)藥物:應用比較廣
,療效比較好的有神經節(jié)苷脂(GM)和神經生長因子(NGF),神經節(jié)苷脂全稱單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂
,代表產品有申捷
,重塑杰,施捷因,博司捷四
、利魯唑:利魯唑片是FDA唯一批準的用于治療肌萎縮側索硬化癥(ALS)的治療藥物
,被FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)和EU(歐盟)批準用于治療ALS。在兩個納入超過1100例世界范圍內的ALS患者的雙盲
、安慰劑對照的臨床實驗中證實有效
。目前國內市場上的利魯唑片有進口的安萬特公司生產的力如太,江蘇恩華生產的利魯唑
,海南萬特生產的萬全力太。五、安坦2mg 3次/d或妙鈉50-100mg/d口服可減輕或改善上運動神經元損害引起的肌肉痙攣,肌張力增高
。 六
、并發(fā)癥防治,防止關節(jié)強直攣縮堅持適當體育鍛煉和理療
。防止肺部感染

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