治療肌萎縮側(cè)索硬化癥藥利魯唑

肌萎縮側(cè)索硬化癥是一種進行性加重的運動神經(jīng)元變性疾病,由于這類疾病的病因、發(fā)病機制尚不明了,其治療也是臨床上的一個難題。利魯唑(Riluzole)用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥，可延長患者的存活期，推遲或延緩其呼吸功能障礙。

藥理作用與機制

利魯唑能透過血腦屏障，主要通過抑制腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸和天冬氨酸)的釋放，抑制興奮性氨基酸的活性及穩(wěn)定電壓依賴性鈉通道的失活狀態(tài)來產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。多種體外細(xì)胞膜模型均證明，利魯唑可減少興奮性遞質(zhì)的毒性作用，增加細(xì)胞的存活率。在嚙齒動物的研究中,利魯唑具有抗驚厥作用,這種性質(zhì)與二羧基氨基酸的拮抗劑相似,能抵抗興奮性氨基酸所誘導(dǎo)的腦皮質(zhì)中鳥苷單磷酸的升高和嗅結(jié)節(jié)、紋狀體中的乙酰膽堿的釋放,因此,推測利魯唑可拮抗興奮性氨基酸如谷氨酸的傳遞。在急性腦缺血模型中,利魯唑可減少記憶功能損傷及海馬錐體神經(jīng)元的變性。在動物谷氨酸損傷模型中,利魯唑?qū)μナ筮\動神經(jīng)元有明顯保護作用,且與劑量相關(guān)。因此，利魯唑?qū)∥s側(cè)索硬化癥的治療作用可能與以下3種機制有關(guān)：抑制谷氨酸釋放;抑制興奮性氨基酸受體受刺激后的反應(yīng)(阻斷興奮性氨基酸受體);穩(wěn)定電壓依賴性鈉通道的非激活狀態(tài)(抑制神經(jīng)末梢和神經(jīng)元細(xì)胞體上的電壓依賴性鈉通道)。

藥物動力學(xué)

利魯唑口服后約有90%吸收,生物利用度為60%,服藥后1～1.5小時達(dá)高峰濃度，主要在肝臟中代謝，代謝產(chǎn)物最后通過腎臟隨尿液排出。尿中未代謝的利魯唑含量小于總量的10%,不到10%的利魯唑代謝產(chǎn)物通過糞便排出，高脂飲食可能降低單劑利魯唑的吸收。研究發(fā)現(xiàn)，病人的個體差異很大,女性清除率比男性低32%,不吸煙者比吸煙者低36%。

療效評價

兩項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中,來自法國和比利時的155例門診患者,其中32例有早期延髓麻痹癥狀,123例有肢體癥狀,隨機分為兩組,分別服用利魯唑每日100毫克或安慰劑。每個患者每兩個月體檢1次,評定肌肉功能及呼吸功能，評估體質(zhì)狀況及臨床全面癥狀,評定的終點為死亡或行氣管切開術(shù)。在治療12個月后，安慰劑組78人中有45人存活,占58%,治療組77人中有57人存活,占74%,兩組生存率差異顯著；而治療21個月后，安慰劑組29人(37%)仍存活,利魯唑組38人(49%)仍存活,差異不顯著；兩組平均存活時間安慰劑組為449天,治療組為532天。研究者認(rèn)為，利魯唑早期明顯延長了生存時間,且減慢了肌力的衰退。

另一項來自北美及歐洲31個中心的試驗，959例患者分別接受安慰劑和利魯唑每日50毫克、100毫克及200毫克的分別治療。利魯唑每日100毫克治療18個月后,可減少35%的死亡率及氣管切開率，治療的最有效期為治療初12個月。試驗結(jié)果表明,利魯唑具有很好的耐受性,可延長患者的生存時間,但無法緩解肌力的衰退,可能藥物的副作用是影響肌力評分的因素之一。法國一項844例肌萎縮側(cè)索硬化癥患者雙盲、對照試驗表明，利魯唑可明顯延長患者氣管切開前的生存時間,經(jīng)服用利魯唑每日50毫克、100毫克和200毫克12個月后,其死亡率及氣管切開率較對照組分別下降24%、34%和31%。

不良反應(yīng)及其對策

研究發(fā)現(xiàn)，利魯唑的不良反應(yīng)為無力、瞌睡、眩暈、惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、口周感覺異常等，發(fā)生率似與劑量有關(guān),其他的不良反應(yīng)還有輕微的血壓升高,肝臟酶指標(biāo)升高及粒細(xì)胞減少。對可能出現(xiàn)的粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng),必須監(jiān)測血紅蛋白、血細(xì)胞壓積、血細(xì)胞計數(shù),在治療初期1～3個月,每月檢查1次,以后每3個月檢查1次,如發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞減少須及時中止治療；同時測定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,如有升高,應(yīng)增加檢測次數(shù),如升高5倍于正常值,建議每周測定,如升高10倍于正常值或臨床出現(xiàn)黃疸,必須終止治療。

目前對肌萎縮側(cè)索硬化癥有什么有效的治療方法嗎？

肌萎縮側(cè)索硬化目前沒有特效治療，可以使用一些藥物治療，常用的藥物包括利魯唑，服用利魯唑連續(xù)六個月以上可以延緩病情的進展，對病人有益。也可以使用依達(dá)拉奉，這是一種清除自由基的藥物，研究顯示對部分肌萎縮側(cè)索硬化患者是有效的。此外，由于肌萎縮側(cè)索硬化癥的患者常常侵犯呼吸肌，建議呼吸肌受累的早期可以使用無創(chuàng)呼吸機幫助輔助呼吸。肌萎縮側(cè)索硬化癥的患者還需要加強營養(yǎng)，尤其是有些病人會出現(xiàn)吞咽困難、進食差，對于這類患者建議在必要時進行胃造瘺手術(shù)，研究顯示這個手術(shù)可能會對延緩患者的壽命有一定作用。

肌萎縮側(cè)索硬化癥是怎樣的？

肌萎縮側(cè)索硬化癥，又稱漸凍人癥，是運動神經(jīng)元病的一種，是累及上運動神經(jīng)元（大腦、腦干、脊髓），又影響到下運動神經(jīng)元（顱神經(jīng)核、脊髓前角細(xì)胞）及其支配的軀干、四肢和頭面部肌肉的一種慢性進行性變性疾病。臨床上常表現(xiàn)為上、下運動神經(jīng)元合并受損的混合性癱瘓。
病因肌萎縮側(cè)索硬化癥通常以手肌無力、萎縮為首發(fā)癥狀，一般從一側(cè)開始以后再波及對側(cè)，隨病程發(fā)展出現(xiàn)上、下運動神經(jīng)元混合損害癥狀，稱肌萎縮側(cè)索硬化癥。 一般上肢的下運動神經(jīng)元損害較重，但肌張力可增高，腱反射可活躍，并有病理反射，當(dāng)下運動神經(jīng)元嚴(yán)重受損時，上肢的上運動神經(jīng)元損害癥狀可被掩蓋。 迄今還不知道確切的肌萎縮側(cè)索硬化癥致病原因。目前歸納可能有關(guān)的因素有以下各種可能：
1.遺傳因素: 此類病人占全部運動神經(jīng)元疾病患者大約5~10%，但無法解釋散發(fā)性病人的原因。 2.毒性物質(zhì) : 比如鉛(Pb)、錳( Mn) 等重金屬中毒; 過多激活性胺基酸(excitotoxic amino acids)及自由基(free radicals)的刺激造成運動神經(jīng)元的死亡。 3.自體免疫: 由不明的因子激活的人體的免疫反應(yīng)去對抗運動神經(jīng)元，造成運動神經(jīng)元的死亡。 4.病毒的侵犯: 有人提出運動神經(jīng)元的傷害有可能類似小兒麻痹病毒侵犯運動神經(jīng)元的結(jié)果。 5.神經(jīng)營養(yǎng)或生長激素的缺乏: 目前在體外賈驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)運動元的存活必須依賴某些激素比如BDNF，F(xiàn)GF，CNTF，IGF-2及NT3-5等等。
診斷一、病史及癥狀1.40歲以上的中老年多發(fā),男女之比約3:2,緩慢起病,進行性發(fā)展。 2.以上肢周圍性癱瘓，下肢中樞性癱瘓，上下運動神經(jīng)元混合性損害的癥狀并存為特點。 3.球麻痹癥狀，后組顱神經(jīng)受損則出現(xiàn)構(gòu)音不清、吞咽困難，飲水嗆咳等。 4.多無感覺障礙。
二、體檢發(fā)現(xiàn) 顱神經(jīng)：除球麻痹外，可有舌肌萎縮，舌肌纖顫，強哭強笑，情緒不穩(wěn)等。上肢多見遠(yuǎn)端為主的肌肉萎縮，以大小魚際肌、骨間肌為著，同時伴有肌束顫動，感覺正常。雙下肢呈痙攣性癱瘓，肌張力增高，腱反射亢進，雙側(cè)病理反射陽性。呼吸肌受累則出現(xiàn)呼吸困難。
三、輔助檢查1.腰穿腦脊液檢查：壓力及成分多正常。 2.血清磷酸肌酸激酶可增高，乙酰膽堿酯酶增高。
3.肌電圖：可見纖顫電位，巨大電位，運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度多正常。 4.MRI:可見與臨床受損肌肉相應(yīng)部位的脊髓萎縮變性等。
四、鑒別有時需與頸椎病、高頸段腫瘤、脊髓蛛網(wǎng)膜炎等鑒別。
癥狀控制：旨在提高患者及其家庭的生活質(zhì)量流涎 可能導(dǎo)致患者心理壓力增加?！ば枰c粘液分泌過多相鑒別。·主要是由于不能控制口涎所致。
·治療藥物，如胃長寧，苯扎托品，東莨菪堿、安坦（苯海索）、阿托品，已用于其他需要控制流涎癥狀的疾病，如腦癱、先天畸型所致。·阿米替林已廣泛用于肌萎縮側(cè)索硬化的流涎控制，以及綜合治療其他癥狀，如抑郁、假性球麻痹引起的情緒反應(yīng)，體重增加。·患者可能需使用吸涎裝置。
粘液分泌過多·可選用普奈洛爾或美托洛爾。假性球麻痹引起的情緒反應(yīng)·表現(xiàn)為強哭、強笑。
治療 治療總則 無有效療法，以對癥為主。 一、呼吸困難者，吸氧，必要時輔助呼吸。 二、吞咽困難者鼻飼或靜脈高營養(yǎng)，維持營養(yǎng)及水電解質(zhì)平衡。 三、神經(jīng)營養(yǎng)藥物：應(yīng)用比較廣，療效比較好的有神經(jīng)節(jié)苷脂（GM）和神經(jīng)生長因子（NGF），神經(jīng)節(jié)苷脂全稱單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂，代表產(chǎn)品有申捷，重塑杰，施捷因，博司捷四、利魯唑：利魯唑片是FDA唯一批準(zhǔn)的用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的治療藥物，被FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）和EU（歐盟）批準(zhǔn)用于治療ALS。在兩個納入超過1100例世界范圍內(nèi)的ALS患者的雙盲、安慰劑對照的臨床實驗中證實有效。目前國內(nèi)市場上的利魯唑片有進口的安萬特公司生產(chǎn)的力如太，江蘇恩華生產(chǎn)的利魯唑，海南萬特生產(chǎn)的萬全力太。五、安坦2mg 3次/d或妙鈉50-100mg/d口服可減輕或改善上運動神經(jīng)元損害引起的肌肉痙攣,肌張力增高。 六、并發(fā)癥防治，防止關(guān)節(jié)強直攣縮堅持適當(dāng)體育鍛煉和理療。防止肺部感染。

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