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淺談藥物傳輸系統(tǒng)研究的幾個熱點(寡核酸藥物的研究現(xiàn)狀2019)

醫(yī)案日記 2023-06-21 10:47:32

藥物傳輸系統(tǒng)(Drug Delivery Systems,DDS)系指人們在防治疾病的過程中所采用的各種治療藥物的不同給藥形式

，在60年代以前的藥劑學中稱為劑型。如注射劑、片劑
、膠囊劑
、貼片
、氣霧劑等
。隨著科學的進步
，劑型的發(fā)展已遠遠超越其原有的內(nèi)涵
，需要用藥物傳輸系統(tǒng)或給藥器(Device)這類術語加以表述
，即原由藥物與輔料制成的各種劑型已滿足不了臨床治療的需要，有的將藥物制成輸注系統(tǒng)供用
，有的則采用鈦合金制成給藥器植入體內(nèi)應用
，使臨床用藥更理想化。為克服普通制劑的有效血濃維持時間短的缺陷
，出現(xiàn)了長效注射劑
，口服長效給藥系統(tǒng)或緩/控釋制劑
、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)等一系列新的制劑。由于緩/控釋制劑的特點
，它的市場前景看好
。緩釋制劑通常是指口服給藥后能在機體內(nèi)緩慢釋放藥物，使達有效血濃
，并能維持相當長時間的制劑
。控釋制劑系指釋藥速度僅受給藥系統(tǒng)本身的控制
，而不受外界條件
，如pH、酶
、離子
、胃腸蠕動等因素的影響［1］，是按設計好的程序控制釋藥的制劑
，如零級釋藥的滲透泵
，脈沖釋藥的微丸，結腸定位釋藥的片劑或膠囊以及自動調(diào)節(jié)釋藥的胰島素給藥器等等
。亦有些文獻對緩釋
、控釋制劑不加嚴格區(qū)分，統(tǒng)稱為緩/控釋制劑
。

國外現(xiàn)有規(guī)格不同的緩/控釋制劑商品達數(shù)百種以上

，其劑型亦有片劑、膠囊
、栓劑
、滲透泵、透皮貼片
、藥條
、植入劑、粘膜粘附劑及注射劑等多種形式
，其中以口服緩/控釋制劑發(fā)展最快
。緩釋微丸膠囊劑與緩釋片相比，具有安全系數(shù)高的特點
，一個膠囊是由上百粒緩釋微丸組成
，若有個別小丸進入胃腸道后發(fā)生迅速崩解釋藥的現(xiàn)象，其影響是微小的
，而緩釋片若有崩釋現(xiàn)象
，因其單次劑量比普通制劑大，其后果是不言而喻的了
；而且緩釋微丸膠囊不易對胃空速率慢的患者發(fā)生疊加釋放的現(xiàn)象
，以及不易受胃液pH值變化的個體差異的影響
。因此，緩釋微丸膠囊比緩釋片更具有發(fā)展前景
。

我國早在1977年版的中國藥典就收載了防治血吸蟲病的沒食子酸銻鈉緩釋片

，但在這方面的研究直到80年代才被廣泛重視。1995年我國批準的緩/控釋制劑就有7個
，脂質(zhì)體
、微球、毫微粒等亞微粒分散給藥系統(tǒng)以及結腸定位給藥系統(tǒng)這類口服靶向給藥制劑國內(nèi)研究也很活躍(目前脂質(zhì)體已有批準生產(chǎn)的品種)
。今就以下幾個側面進行概述
。

1　新型緩/控釋制劑研究概況

1.1　胃內(nèi)滯留型控釋給藥系統(tǒng)［2

，3］　可參閱有關文獻
。

1.2　脈沖式給藥系統(tǒng)　根據(jù)時辰藥理學研究，藥物的治療作用

、不良反應和體內(nèi)過程均有時間節(jié)律
，這已成為設計定時釋藥這類控釋制劑的重要依據(jù)。釋藥方式符合人體晝夜節(jié)律變化的規(guī)律
，這是近代藥劑學研究的一種新型釋藥模式
。國外有多家制藥企業(yè)正在研究開發(fā)這類脈沖式給藥系統(tǒng)，國內(nèi)亦已開始研究
。

脈沖釋藥系統(tǒng)(pulsatile release system)口服時將以時控的方式在胃腸道內(nèi)特定部位釋放藥物

。這類給藥系統(tǒng)特別適用于夜間或醒后馬上需要有一個血濃峰值的疾病(如失眠、哮喘
、關節(jié)炎
、局部缺血性心臟病等)，也適用于在腸道較下部位處釋藥和吸收的那些疾病(如結腸癌
、潰瘍性結腸炎
、口服肽類等)。目前國外投入這類研究的主要有平喘藥
、心血管藥和H2受體阻斷劑及胰島素等
。引入注目的是ALZA公司和Searle公司共同開發(fā)的維拉帕米晝夜節(jié)律脈沖釋藥系統(tǒng)商品名為Calan-OROS。治療實踐證明：高血壓患者最佳給藥時間為清晨3點左右
，此時患者體內(nèi)兒茶酚胺水平增高
，心臟、血管收縮加強
，因而最可能出問題
，該給藥系統(tǒng)晚上臨睡前服用，次日清晨可釋放脈沖劑量的藥物
，十分符合該病節(jié)律變化的需要
，預計該劑型很快即可上市
。

1.2.1　脈沖釋藥片　按時控崩解機制(time-controlled disintegration mechanism)設計的一種干壓包衣片可達脈沖釋藥之目的。其片芯由藥物與崩解劑組成

，其外殼是由水滲透性小的復合材料組成
。調(diào)節(jié)外殼厚度與水滲透性即可控制其脈沖釋藥時間。例如：以鹽酸硫氮 NFDA1酮為模型藥物(在較寬的胃腸道內(nèi)可被吸收)
，選用羧甲基纖維素鈣(ECG-505)作崩解劑
，硬脂酸鎂為潤滑劑壓制成片芯。外殼由氫化蓖麻油(HCO)
、聚氯乙烯(PVC)和聚乙二醇(PEG6000)混合組成
，采用90～94℃熔融法制粒，取20目顆粒
，以干壓包衣法制片
，調(diào)節(jié)PEG用量及外殼厚度即可控制水的滲透速率。這種系統(tǒng)的平均時滯為(7±1)h
，此時藥物在15min內(nèi)釋放完畢
。

1.2.2　脈沖釋藥微丸［4］　亦稱時控爆裂系統(tǒng)(time-controlled explosion system，TES)

。這種球形微丸的結構可分4層
，從里到外分丸芯、藥物層
、膨脹劑層及水不溶性聚合物外層衣膜
，見圖1。當水份通過外層衣膜向系統(tǒng)內(nèi)滲透
，接觸膨脹劑
，一旦水化膨脹劑的膨脹力超過外層衣膜的抗張強度時，膜開始破裂
，觸發(fā)藥物釋放
。可通過改變外層衣膜的厚度來控制釋放藥物的時間
。例如
，丸芯用糖丸(nonpareil)，其外層依次包上藥物層
、膨脹層(L-HPC)及外層EC膜
，當膨脹層厚度(180μm)固定時，EC膜層的厚度可影響釋藥的時滯(tL)
，如胃復安TES
，EC膜厚為20μm時，tL為1h；EC膜厚為25μm時
，tL為2h
；EC膜厚為30μm時，tL為3h
。若EC膜(25μm)厚固定
，則調(diào)節(jié)L-HPC層的厚度亦可調(diào)節(jié)釋藥時間，如tiap ride hydrochloride TES,在L-HPC為120μm厚時
，經(jīng)歷1h的時滯后釋藥
，但衣膜6h也未破；若L-HPC為180μm時
，2h后衣膜開始破裂
，6h內(nèi)全破，藥物釋放同步進行
。

TES可適用于各種理化性質(zhì)不同的藥物

。這類給藥系統(tǒng)國內(nèi)亦已開始研究。

圖1　多層微丸時控爆裂系統(tǒng)的橫切面掃描電鏡圖

1.3　結腸定位給藥系統(tǒng)［5～11］　結腸部位疾病如潰瘍性結腸炎

、結腸癌等要求能在結腸部位釋藥
；此外
，隨著生物工程的發(fā)展
，多肽類、蛋白類藥物增多
，這類藥物通常要注射給藥
，因它們在胃腸道上段穩(wěn)定性及吸收利用差，故不宜口服
，可是在結腸段降解蛋白的酶類較少
，往往吸收利用較好，若能制成結腸定位給藥系統(tǒng)
，則多肽類
、蛋白類藥物口服給藥就有希望，因而國內(nèi)外均致力于研制開發(fā)這類新型給藥系統(tǒng)
。這類給藥系統(tǒng)通?div id="m50uktp" class="box-center"> ？捎上铝袔追N材料制成。

1.3.1　pH敏感的腸溶材料　采用雙層衣膜控制藥物在結腸部位釋放

。如：將消炎痛(25%W/W)
、乳糖(62%W/W)、淀粉(10%W/W)混勻
，以10%(W/V)PVP水溶液濕潤制粒
，55℃干燥，整粒后加1%M.S，以Φ4.5mm凹沖壓片后包HPMC緩釋衣層(增重35.7%
，配方為：Methocel K155.0,PEG4001.0,Talc2.0,PVP2.5
，乙醇84.0，水5.5)
，再包腸衣層(增重5%
，配方為：8%(W/V)Eudragitl,2%DEP)。這類材料易受腸道pH值變化的影響
。

1.3.2　時控型材料　通常食物在胃及小腸分別滯留約3h左右

，所以食物運行至結腸約需5～7h。若能控制在5～7h釋藥者即可達結腸給藥之效
。前述時控型脈沖釋藥系統(tǒng)即屬此類
，這類給藥系統(tǒng)因各人胃排空速率不同，所以個體差異較大
。

1.3.3　酶消化型材料　利用結腸部位特有的微生物所產(chǎn)生的酶

，以降解高分子材料而釋藥，例如
，偶氮聚合物
、果膠等可被結腸中特有的微生物酶降解而釋藥。這類材料結腸定位的專屬性較前兩類強
。

1.3.4　其他　采用高頻膠囊

，在膠殼上裝一個微型線圈，在高頻磁場作用下線圈產(chǎn)生電流
，引發(fā)膠殼破裂而釋藥
。

1.4　自動調(diào)節(jié)給藥系統(tǒng)［12，13］　可參閱有關文獻

。

2　靶向給藥系統(tǒng)研究現(xiàn)狀

在臨床治療疾病的過程中往往需要提高藥物的靶向性

，以期最大限度地增強藥物的療效，同時使藥物的不良反應降至最低
，因此靶向給藥系統(tǒng)(TDDS)已成為現(xiàn)代藥劑學的重要內(nèi)容
。通常可將控釋制劑分成兩大類：一類專門研究如何控制制劑中藥物釋放的速度
，即零級
、一級還是脈沖式釋藥，抑或自調(diào)式釋藥等等(已在前述內(nèi)容中討論)
；另一類專門研究如何控制制劑中藥物釋放的去向
，這是一類要求更高、難度更大的新制劑
，因而將其歸屬于靶向制劑進行單列討論
。

2.1　靶向給藥制劑的分類

2.1.1　按給藥途徑分　全身作用靶向給藥制劑，即通過口服或注射等方式給藥后，能使藥物導向所需發(fā)揮作用的部位

；非全身作用的靶向給藥制劑
，即局部用藥后，藥物就在該部位發(fā)揮治療作用
。

2.1.2　按作用方式分　主動靶向(active targeting)給藥制劑具有識別靶組織或靶細胞的大分子

，以其為載體的能力；被動靶向(passive targeting)給藥制劑
，像脂質(zhì)體
、微球、毫微粒
、乳劑或復乳等微粒載體制劑
，對靶細胞并無識別能力，但可經(jīng)血循環(huán)到達它們不能通過的毛細血管床
，并在該部位釋藥
。

2.1.3　按藥物作用水平分　一級靶向，如微粒載體制劑只能將藥物輸送至特定的器官

；二級靶向
，系指能將藥物輸送至某器官的特定部位；三級靶向
，系指能將藥物輸送至特定部位的病變細胞內(nèi)
。如若能將藥物制成三級靶向制劑，則可使藥物在細胞水平上發(fā)揮作用
，藥物可專門攻擊病變細胞
，對正常細胞沒有或幾乎沒有不良的影響
，可使藥物的療效達到最理想的程度
。

2.1.4　按物理形態(tài)分　水不溶性制劑指脂質(zhì)體、微球

、毫微粒
、乳劑或復乳等水不溶性微粒載體制劑；另一類是水溶性的特異或非特異性大分子載體制劑
，包括合成大分子與天然的生物大分子(如聚多糖
、抗體、核糖
、核酸等)載體制劑
，藥物的靶向主要憑借載體系統(tǒng)來實現(xiàn)，故又可稱為藥物載體系統(tǒng)(drug-carrier systems)
。

文獻資料經(jīng)常采用主動靶向與被動靶向給藥制劑的分類法

。

在以往研究中，被動靶向給藥研究較多，如脂質(zhì)體等微粒載體制劑

，進入機體后
，可按其粒徑大小分布于不同的臟器：靜脈注射7～12μm的微粒，可被肺部機械性截濾而攝?div id="jfovm50" class="index-wrap">?div id="jfovm50" class="index-wrap">；動脈注射大于12μm的微粒，可阻滯于毛細血管床而到達肝
、腎荷瘤器官中
；靜脈、動脈或腹腔注射0.1～0.2μm的微粒
，很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)的巨噬細胞吞噬最終到達肝臟枯否氏細胞的溶酶體中
。

2.2　靶向給藥系統(tǒng)發(fā)展趨勢　為進一步提高藥物的靶向性［14，15］

，科學家們又將能識別靶細胞的大分子連接于藥物載體的表面(或與藥物分子直接相聯(lián))
，如：將單克隆抗體連接于含藥脂質(zhì)體(或毫微粒)的表面，可提高藥物對腫瘤細胞的靶向性
，但因?qū)嶓w瘤內(nèi)血供差
，它向瘤體內(nèi)部靶向的效果亦差；進而研制人鼠嵌合抗腫瘤細胞核單克隆抗體(chTNT)脂質(zhì)體
，使其靶向?qū)嶓w瘤內(nèi)的效果比單抗脂質(zhì)體大為提高
，這種免疫型脂質(zhì)體作為藥物傳輸系統(tǒng)的研究報道雖為數(shù)不多，但目前已受國內(nèi)外學者的普遍關注
。

研究表明多數(shù)腫瘤細胞表面上的葉酸受體

，在數(shù)量和活性上均比正常細胞大得多，因而可制備葉酸脂質(zhì)體
，它以葉酸受體為介導
，提高了脂質(zhì)體對腫瘤細胞的靶向性。

葉酸脂質(zhì)體易導向“健康”腫瘤細胞膜

，故為非晚期腫瘤治療藥物的優(yōu)良傳輸系統(tǒng)
；chTNT-脂質(zhì)體易穿透“不健康”腫瘤細胞膜而靶向細胞核，故為晚期腫瘤治療藥物的優(yōu)良傳輸系統(tǒng)
，這樣兩種不同的靶向脂質(zhì)體可用于治療不同生長期的廣譜腫瘤
。

1966年Morell等發(fā)現(xiàn)哺乳動物的肝實質(zhì)細胞膜表面存在去唾液酸糖蛋白受體(Asialoglycoprotein receptor,ASGPr)，該受體能專一性地識別以半乳糖為端基的糖蛋白

，因而以這樣的糖蛋白為載體
，可將藥物導向肝實質(zhì)細胞(肝非實質(zhì)細胞(枯否氏細胞和內(nèi)皮細胞)的表面有甘露糖受體)，并主動向肝細胞的溶酶體轉運
，而受體本身又能重新回到細胞膜
。

目前國內(nèi)外對受體型與免疫型靶向制劑研究報道較多

，通過這兩種介導方式以提高藥物的靶向性，使藥效發(fā)揮得最好
，不良反應降至最小
。

還可將藥物制成磁性制劑，以提高藥物的靶向性

，如含超微磁粒的鹽酸阿霉素蛋白微球
，動脈注射后，在靶區(qū)體外磁場的引導下
，其靶區(qū)藥物濃度比靜脈注射同劑量的游離阿霉素高出100倍
。臨床試驗表明，磁性制劑中的磁性超微粒子可以定期安全地被排出體外
。但尚存在磁場的強度
、梯度與“聚焦”問題，磁場是否會改變紅細胞的機能和改變血流的方式等問題
，均有待進一步研究
。

低密度脂蛋白(LDL)［16］是存在于哺乳動物血漿中的脂蛋白。人血漿中LDL可攜帶血漿膽固醇總量的2/3

，是細胞外源性膽固醇的主要來源
。LDL體內(nèi)代謝主要經(jīng)由細胞膜表面的特異性LDL受體識別，從而進入細胞內(nèi)被利用
，在細胞內(nèi)的內(nèi)源性膽固醇不能滿足需要時
，通過調(diào)節(jié)細胞膜上LDL受體的數(shù)目和活性，以增加對LDL的吸收而增加對外源性膽固醇的利用
。LDL主要經(jīng)肝內(nèi)特定的LDL受體清除
。癌細胞常具有內(nèi)源性膽固醇合成障礙，且由于其大量增殖復制
，細胞膜對膽固醇的大量需求
，細胞表面LDL受體的活性及數(shù)量在某些癌細胞中高出正常細胞20倍以上，因此
，采用LDL荷載抗癌藥物
，可大大提高對某些癌細胞的靶向性。LDL是內(nèi)源性脂蛋白
，將它作為藥物載體，即可避免脂質(zhì)體
、單克隆抗體等在體循環(huán)中被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)迅速清除的問題
，又可彌補一般載體存在的靶向性差的不足，這對解決當前抗癌藥物化療中存在的靶向性差
、不良反應大的問題具有重要意義
。

在細小的藥物載體微粒進入體循環(huán)時易被RES的巨噬細胞吞噬

，從而影響藥物到達所需治療的靶區(qū)，故此
，回避RES的吞噬作用已成為藥物載體靶向性的重點課題之一［17
，18］。若將空白載體先用RES飽和
，然后再給含藥載體
，即可直達靶區(qū)，但此舉會使機體免疫功能受損
，并伴發(fā)其他疾病
，故此法不可取
；若以機體內(nèi)源性物質(zhì)如LDL為載體
，則可回避RES的吞噬。近年來研究較多的是回避RES的免疫脂質(zhì)體(RES-avoiding immunoliposomes)
，即在含藥脂質(zhì)體的表面既有IgG免疫抗體
，又裹以PEG，見圖2
。這樣既回避了巨噬細胞的吞噬
，又可將藥物導向靶細胞。PEG可回避RES吞噬的機制雖未完全搞清
，但這與PEG分子具獨特結構有關
，即與其強親水性和有一定的鞣革　刃性有關，推測PGE具有模仿白細胞
、紅細胞表面存在的多糖基因的功能
。又如回避RES的非離子表面活性劑囊泡(nonionic surfactant vesicles,NsVs即Niosomes)，由PEG2000-膽固醇衍生物(PEG-ch)制成的長循環(huán)阿霉素非離子表面活性劑囊泡(long circulation adriamycin NsVs,L-ADM-NsVs)
，其表面上的PEG層增強了該囊泡的親水性
，從而減少RES的吞噬，延長血中循環(huán)時間
，提高靶向性和抑瘤活性
。

參考文獻

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寡核酸藥物的研究現(xiàn)狀2019

真核酸藥物是指能夠干擾人體細胞內(nèi)DNA或RNA的藥物

，是一種新型的治療手段
，具有廣泛的應用前景。目前
，真核酸藥物的研究已經(jīng)取得了一定的進展
。
2019年，真核酸藥物研究的主要方向包括：
1. RNA干擾技術（RNAi）：RNAi技術是一種基于小分子RNA調(diào)控基因表達的方法
，可以精準地靶向特定基因
。近年來
，RNAi技術已經(jīng)被廣泛應用于疾病的治療研究中，如腫瘤
、病毒感染等
。
2. CRISPR-Cas9基因編輯技術：CRISPR-Cas9技術是一種高效、低成本的基因編輯技術
，可以在人體細胞內(nèi)實現(xiàn)基因的精準編輯
。該技術不僅可以用于治療遺傳性疾病，還可以用于治療癌癥
、病毒感染等疾病
。
3. RNA修飾技術：RNA修飾技術是一種新興的研究領域，通過改變RNA分子的化學結構和功能
，可以影響RNA的翻譯
、穩(wěn)定性、空間結構等
，從而影響基因表達
。該技術被廣泛應用于心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病
、腫瘤等疾病的治療研究中
。
總之，隨著真核酸藥物研究的不斷深入
，相信會有越來越多的真核酸藥物問世
，為人類的健康事業(yè)做出更大的貢獻。
對于真核酸藥物研究的未來
，我們可以采取以下措施：
1. 加強基礎研究
，探索新的治療靶點和機制。
2. 加強技術創(chuàng)新
，提高真核酸藥物的研發(fā)效率和治療效果
。
3. 加強國際合作，促進真核酸藥物技術的傳播和交流
。
4. 加強監(jiān)管和管理
，確保真核酸藥物的安全性和有效性。

新藥研發(fā)過程要注意哪些問題
？

一、市場因素

市場是決定產(chǎn)品生命的最終裁判

。因此
，對一個項目論證，必須首先對其進行市場論證
。這就需要有專門的市場調(diào)研人員去做出切實的分析對比數(shù)據(jù)
。還要考慮的就是新藥開發(fā)出來時，在3-5年的時間里市場變化預測等情況
。

流行病學調(diào)研－－流行病學調(diào)研是對市場容量的調(diào)研

，主要了解藥物主治疾病的發(fā)病情況。發(fā)病率高
，市場容量就大
，如糖尿病、心腦血管病
、老年癡呆癥
、老年骨質(zhì)疏松、病毒性疾病
、惡性腫瘤
、老年人尿失禁等都是發(fā)病率很高的疾病，這類藥物市場前景較好
。當然
，對某些小病種（如帶狀皰疹、胰腺炎等）具有特效的治療藥
，也有較穩(wěn)定的市場
。

同類產(chǎn)品的調(diào)研－－科學技術發(fā)展到今天，可以說沒有哪種病的治療僅依靠一種藥物

。市場的競爭要求新產(chǎn)品必須具有獨特之處
。同類品種的銷售數(shù)據(jù)的增長趨勢，由此一般可以判斷該品種是處于發(fā)展中的那一個階段
，如成長期
，成熟期，還是衰退期
。因此
，要盡可能全面地進行同類產(chǎn)品的資料收集和比較。在對待開發(fā)品種和上市的同類產(chǎn)品比較時
，應注意以下幾個方面的問題：一
、療效是不是更好；二
、毒副作用是不是更低
；三、劑型和劑量是不是更便于使用
；四
、包裝是不是便于病人攜帶；五
、市場價格是不是更便宜等等
。

成長性市場：選擇可用于預防治療新疾病譜的藥物作為研究課題

。作為臨床上緊缺甚至空白的藥物必然有很強競爭優(yōu)勢。比如：用于治療因社會節(jié)奏加快引起的功能紊亂如抑郁
、內(nèi)分泌失調(diào)
、性功能障礙等藥物自上個世紀90年代開始成為研究的熱點，在臨床上陸續(xù)得到了廣泛使用
，市場前景持續(xù)看好
；又如：部分疾病如中風、更年期綜合癥等攜病癥群不斷趨于年輕化
，開發(fā)預防和治療此類疾病的藥物應該有不錯的市場前景
。

成熟性市場：選擇開發(fā)采用新工藝、新制劑

、新給藥途徑
、新質(zhì)控方法、新作用機理的藥物作為研究課題
。即使是市場上趨于飽和
，競爭過度的產(chǎn)品，只要我們能將其進行技術優(yōu)化處理
，也能重新贏得競爭力
。比如市場泛濫的”板藍根顆粒“經(jīng)過指紋圖譜技術控制其質(zhì)量標準后
，提升了產(chǎn)品競爭力和市場增長點
；“霍香正氣水”經(jīng)劑型改革成“霍香正氣軟膠囊”后，大大增加了使用人群
，提高了市場占有率
；“（右旋）氧氟沙星”經(jīng)改變手性結構成“左旋氧氟沙星”后，使臨床療效大為增強
，毒副作用也明顯降低
，成為當時市場銷售額增長最快的藥品之一

隱性市場：選擇開發(fā)社會效益好的藥物作為研究課題。此類項目能更多地得到政府組織的資助

，并能更多地引起公眾關注
，促進提升經(jīng)濟效益。

1

、開發(fā)防治毒品成癮
、艾滋病、感染性疾病等社會性問題疾病的藥物

2

、開發(fā)防治老幼婦孺等弱勢癥群疾病的藥物
；

3、開發(fā)能增加當?shù)卣?jīng)濟收入的藥材資源，并進行深度研究和項目轉化

；

4

、開發(fā)珍稀名貴藥材的代用品。

二

、技術因素

技術可行性決定了開發(fā)的難易程度和投入大小

，這是規(guī)避風險的另一個重要方面
，對項目的技術性論證應包括以下幾個方面：

（1）原輔料來源－－中藥應了解：①有無非標準化藥材

，如果屬無標準的藥材，要先建立藥材標準
，這樣工作量會很大
。②有無使用毒性藥材，這牽涉到質(zhì)量標準及臨床方面的難易程度
。③有無國家保護品種如穿山甲等
，這個問題直接影響到大生產(chǎn)的供應。④原料的來源是否充裕
，這關系到藥物可持續(xù)生產(chǎn)的問題
，須引起足夠重視，尤其是使用野生植物藥涉及到資源再生問題
。西藥應了解：原料供應是否能否國產(chǎn)化和工藝的難易程度
，否則，輔料也會影響項目進度
。

（2）藥學部分－－主要包括工藝

、質(zhì)量標準及穩(wěn)定性研究。首先是工藝的可行性
、實用性和先進性
。工藝的改進必須堅持先進性、實用性與可行性相結合的原則
。質(zhì)量控制指標及方法的建立
，也要反復論證。有些成分含量雖高
，但穩(wěn)定性差
，波動太大，都不可作為指標成分
；另外
，檢測方法對檢測儀器的要求，直接牽涉到項目開發(fā)的投入和企業(yè)的承受能力
。產(chǎn)品采用劑型的穩(wěn)定性
，也是很重要的，它既影響療效，也影響市場
。這一點必須了解清楚
，以免給后期工作帶來不必要的麻煩。具體分述如下：

1．合成路線

①分析合成路線：判斷合成路線是難

，還是容易
，或是不可能的；

②分析合成原料的來源：判斷起始原料或中間體是不容易獲得

，還是易得
，或是不可能得到；并對外聯(lián)系各原料或中間體
；

③對合成設備的分析：對每步驟所需的設備進行分析

，若無此設備，則查詢生產(chǎn)此設備的多個廠家
，并聯(lián)系
；

④對合成成本的分析：判斷合成該產(chǎn)品是否值得。

2．制劑

①分析制劑處方工藝：判斷處方工藝的難易

，或是否可能制備
；

②分析制劑工藝的各原輔料：判斷原料及輔料是否可能獲得，并對外聯(lián)系各原輔料

；

③對制劑設備的分析：對該制劑所用的設備進行分析

，對照現(xiàn)有設備，不足的設備對外聯(lián)系
，對特殊設備則作詳細考察后
，再作決定；

④對制劑成本的分析：判斷生產(chǎn)該產(chǎn)品的費用

。

3．質(zhì)量研究

①對質(zhì)量研究資料進行分析：判斷該分析方法的可行性

；

②對檢測儀器進行分析：判斷是否需購買新儀器；并對外進行聯(lián)系

；

③對質(zhì)量研究所需的化學試劑進行分析：判斷所需的化學試劑是否可以獲得

，并與各試劑商聯(lián)系；

④對對照品進行分析：包括兩方面內(nèi)容

，即正式需要的對照品及6號資料所需的對照品
；

（3）藥理毒理部分－－論證時應了解藥效研究有無規(guī)范的動物模型。新藥指導原則中無法包括提供所有疾病的研究模型

。如果待開發(fā)項目沒有已知模型
，重新建立模型難度又很大，這樣的項目最好緩上
。毒理研究對動物有無特殊要求
，例如治療艾滋病的藥物是很有前景的項目
，但對實驗動物的要求較高，所以介入單位較小
。

（4）臨床部分－－藥物的用法用量

、療程和臨床周期與投入有直接關系，對這些問題應有清晰的了解
。另外
，研究單位提供的臨床研究方案是否可行，指導原則有無現(xiàn)成的方案等等
，均要進行論證
。

（5）對于仿制和該劑型的開發(fā)時，還應該注意查詢原標準及其相關的注冊申報情況

。在設計新的劑型時
，還需要考察原劑型的用法用量，以保證開發(fā)的劑型不但新穎
，而且更安全有效。

三

、療效和安全因素

藥品是一種特殊的商品

，其特殊性在于：特定人群在特定時間及周期性內(nèi)使用；具有治病救人的特點
；使用不當可以引起身體損害的特點
；必須在指定的地方購買，如藥店或醫(yī)院
，不能隨意渠道流通等
。

所以以上特點界定了藥品必須有效，沒有效果患者不會使用或者重復使用

，即使開發(fā)出來
，也不會有市場前景。

所以立項的新藥必須療效要確切

，療效比目前臨床上主要產(chǎn)品療效還優(yōu)越最好
，在對比時包括中、西藥
。

藥品安全性也是如此

。在立項前，應對同類產(chǎn)品的不良反應進行跟蹤調(diào)研
，有的不良反應對設計的劑型是有限制的
。藥物制劑的設計研究對發(fā)揮藥物療效、減少不良反應關系極大
，如氟喹諾酮類藥物中光毒性最強的沙星類藥物作成滴眼劑
，據(jù)報道，美國全身用藥臨床試驗1585例中就有126例（7.9%）發(fā)生光毒性反應，有的口服一次即可發(fā)生
，為此FDA已向醫(yī)生發(fā)出警告
，并在說明書中注明本品限用于：①院外獲得性肺炎感染；②慢性支氣管炎急性發(fā)作
，并注明在用藥期間及停藥后5d內(nèi)避免接觸日光
、陽光及紫外光，且發(fā)生光毒性反應的患者在癥狀未恢復及癥狀消失后5d之內(nèi)仍不能接觸日光
、陽光及紫外光
，以免光毒性再次發(fā)作。鑒于以上原因
，該品作成滴眼劑局部使用
，安全性是無法保證的。

四

、知識產(chǎn)權因素

項目論證時

，應密切關注相關專利情況，應通過權威機構進行專利
、行政保護及保密品種的檢索
，以免侵權。特別是合成路線的專利
、制劑工藝的專利等
。除專利因素外，還應該關注藥品監(jiān)測期和中藥保護品種等情況
?div id="m50uktp" class="box-center"> ？梢杂行б?guī)避開發(fā)品種的產(chǎn)權糾紛，亦可以在開發(fā)新產(chǎn)品時及時申請產(chǎn)權保護
，以增加新產(chǎn)品的競爭力和獨家性的產(chǎn)權壁壘
。

有一種可能是在立項時查不到相關的專利，項目進展了一定程度人家的專利出來了

，這里不要輕易放棄
，要看如何能避開，做全面分析
。

五

、成品成本因素

做為項目負責人必須全面考慮各種成本，拿出預算

，并對開發(fā)成功后的藥物可能上市價格做一個相關成本核算
。改劑型藥和仿制藥要尤其注意。

六

、國家行政政策因素

一個藥品要順利完成注冊過程

，必須符合國家相關法規(guī)
，以及《藥品注冊管理辦法》為基礎制定的藥品注冊程序、藥品形式審查要點
、藥品審評要點
、藥品注冊受理要求以及日前國家局頒布的化藥的一些指導原則等等，建議：除此之外
，應及時查看了解國家食品藥品監(jiān)督管理局局主頁上
，有無該藥品的一些新的注意信息；檢索有審評中心對該藥品
、該注冊分類
、該類藥品的審評要求以及審評發(fā)現(xiàn)的問題等。以準確把握國家的注冊評審政策動態(tài)
，明確該品種應該注意那些問題
，特別是產(chǎn)品歸屬及注冊類別的判斷一定要準確！應密切關注新藥研究和開發(fā)注冊申請動態(tài)
，以免撞車
。

七、?企業(yè)自身因素

企業(yè)實際情況

，研發(fā)新品種不能脫離企業(yè)實際
。企業(yè)的實際包括：

（1）生產(chǎn)范圍：有沒有通過GMP認證的該類藥品生產(chǎn)線，如果進行擴項

，擴項帶來的風險都應在考慮問題之列；

（2）營銷網(wǎng)絡：長期做抗生素的

，該領域網(wǎng)絡健全
，渠道通暢，然后再改做心腦血管產(chǎn)品
，怎么搭建網(wǎng)絡
，擴展渠道？搞不好等到費時
、費力
、費錢搭建好網(wǎng)絡，市場已經(jīng)變化了
；

（3）資本實力：不顧企業(yè)自身的資本情況

，盲目投資新品，或者上大項目
，最終導致資金鏈斷裂
，現(xiàn)金流枯竭，企業(yè)難以為繼
，只好被兼并
、破產(chǎn)
、關門。

八

、其他因素

有的項目是別的單位提供的

，這些單位多數(shù)是已做過文獻檢索，或走通了合成路線
、制劑工藝及質(zhì)量標準研究等前期基礎工作
。作為合作伙伴，要特別了解該單位的合成力量及工作質(zhì)量
。工藝的研究是基礎的基礎
，這里出問題會影響整個項目的進度，甚至導致項目的失敗
。

二是有的項目是委托別的研究單位進行開發(fā)

，新藥開發(fā)是一項復雜的系統(tǒng)工程，需要多學科協(xié)作
。特別是藥理毒理及臨術研究
，它必須由指定單位完成，應認真了解委托研究方的實力
，是否具有研究資格
，有沒有進行過新藥開發(fā)的成功案例，學科帶頭人在該領域的經(jīng)驗狀況
，整體研究實力如何
，這些都是很重要的。在與委托方簽訂《新藥開發(fā)委托協(xié)議書》時
，還應對合同的開發(fā)周期
、分期付款以及違約處罰等都要做詳細的規(guī)定。

對于一個產(chǎn)品而言

，要想成功
，除了具備以上的特點還不行，也必須具有明顯的特色
，這種特色可以是產(chǎn)品本身具有的
，也可以是在市場的特定環(huán)境下產(chǎn)生的，如填補了市場空白
，這不是產(chǎn)品自身的
，而是相關市場所造就的，但是最好不要是人為的特點
，如產(chǎn)品的外包裝等
。產(chǎn)品的特色不在于多，而在于精
，在于具有明顯區(qū)別于其他品種的明顯特征
，并且這種特色最好是實用性的
。只有具有了區(qū)別于其他品種的特色，才能在市場上具有明顯的競爭力
。沒有特色的項目最好不上
，以免重復投資。

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