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阿爾茨海默癥在研藥物統(tǒng)計

佚名 2024-03-15 18:20:28

2016年09月12日訊 阿爾茨海默癥歷來是新藥研發(fā)的“大坑”，1998-2014年

，上百個AD藥物宣告失敗
，只有4支藥物獲得FDA批準(zhǔn)上市，而且這些藥物僅能緩解AD癥狀
，不能改善腦神經(jīng)損傷的情況。

阿爾茨海默癥簡介

阿爾茨海默癥是一種神經(jīng)退行性疾病

，臨床上以記憶障礙等為主要癥狀
，每年因其產(chǎn)生的各項醫(yī)療支出超過2200億美元。

美國目前有530萬患者

，全球有3500萬患者
，如果新藥開發(fā)仍無突破，到2050年
，全球AD患者將突破一億人
。

阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制

阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，至今尚未明確其確切的發(fā)病機(jī)制

。β-淀粉樣蛋白（Aβ）
、Tau蛋白
、ApoE4
、突觸核蛋白（α-synuclein）等被廣泛認(rèn)為與阿爾茨海默癥的發(fā)病相關(guān)，但確切的機(jī)制仍有待明確
。

Aβ的積累有以下幾種可能：Aβ過量表達(dá)

、Aβ降解酶降解減少、Aβ通過血腦屏障的清除減少等
。Aβ的積累導(dǎo)致突觸功能減弱
、影響相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、改變神經(jīng)元活性
、引發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放神經(jīng)毒性調(diào)節(jié)劑等
。脂轉(zhuǎn)運蛋白ApoE4會減少Aβ的清除，促進(jìn)Aβ的沉積
，在Stressed細(xì)胞內(nèi)，ApoE4被降解為具有神經(jīng)毒性的片段
，擾亂細(xì)胞骨架和影響線粒體的功能
。Tau蛋白正常情況下存在于軸突中，如果錯誤分布在神經(jīng)元胞體和軸突中
，就會形成纏結(jié)
。α-突觸核蛋白也會形成寡聚體或者更高分子量的聚集體路易小體
。Tau蛋白和α-突觸核蛋白都會分泌到胞外空間，分散到其他細(xì)胞
。

阿爾茨海默癥治療途徑

阿爾茨海默癥的治療依據(jù)各種發(fā)病機(jī)制的模型：如膽堿能神經(jīng)元假說

、Aβ毒性假說、Tau 蛋白假說等
、炎癥假說、胰島素假說
、氧化不平衡假說和基因突變假說等
。

靶向Aβ：靶向Aβ的治療可以通過影響amyloid的轉(zhuǎn)運（LRP1、RAGE）

、分泌酶（BACE）
、amyloid的聚集和清除、amyloid疫苗來實現(xiàn)
。

靶向Tau：靶向Tau的治療可以通過抑制Tau磷酸化

、調(diào)節(jié)微管蛋白穩(wěn)定性、阻斷Tau蛋白寡聚化
、促進(jìn)Tau蛋白降解、Tau蛋白疫苗等來實現(xiàn)
。

靶向胞內(nèi)信號：Aβ寡聚體會激活一些胞內(nèi)信號通路

，阻斷這些通路可能對AD有益
。動物模型中
，磷酸二酯酶（PDE）抑制劑有明顯效果。目前有多個PDE選擇性抑制劑處在臨床前研究階段
，如AVE-8112
， BCA-909等。PDE-9抑制劑BI 409306
、PDE-3抑制劑Cilostazol處于二期臨床研究階段
。

靶向神經(jīng)遞質(zhì)：FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的所有AD藥物都屬于此類，只能治標(biāo)不能治本

，包括乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI）
、γ-氨基丁酸能（GABAergic）神經(jīng)元調(diào)節(jié)劑、NMDA受體拮抗劑
、5-羥色胺（5-HT）受體調(diào)節(jié)劑、腺苷受體調(diào)節(jié)劑等
。

FDA批準(zhǔn)的5個AD藥物

，有四個屬于AchEI：他克林
、多奈哌齊、卡巴斯汀
、加蘭他敏
。一個屬于NMDA受體拮抗劑：美金剛。

靶向線粒體失能：Aβ的聚集會一直某些線粒體的import channel

，降低complex IV的活性
，增加氧自由基的產(chǎn)生。氧自由基進(jìn)一步導(dǎo)致線粒體失能
，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡
。

靶向氧化壓力：氧自由基可以攻擊蛋白

、膜脂
、DNA等，導(dǎo)致細(xì)胞死亡
?div id="m50uktp" class="box-center"> ？寡趸瘎ㄈ鏐enfotiamine）可以對抗氧自由基，對AD患者有幫助
。

靶向炎癥反應(yīng)：炎癥過程是由腦內(nèi)一種叫做小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）的細(xì)胞所介導(dǎo)

，其參與免疫反應(yīng)。小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可呈不會造成損害的靜止?fàn)顟B(tài)
，或者成為被活化的狀態(tài)造成腦內(nèi)鄰近細(xì)胞炎癥及死亡
，引起AD。

其他治療途徑：降脂藥物（他汀類）

、促性腺激素、神經(jīng)再生藥物（NGF）
、表觀遺傳學(xué)藥物（DNA甲基化
、組蛋白乙酰化）
、半胱天冬酶（Caspase）抑制劑
、一氧化氮合酶（NOS）調(diào)節(jié)劑、核酸藥物（NF-kB）均顯示出一定的神經(jīng)保護(hù)作用
，具有治療AD的潛力
。

阿爾茨海默癥在研藥物

根據(jù)clinicaltrial的數(shù)據(jù)，處于臨床研究階段的AD藥物有94個：24個處于三期臨床

、46個處于二期臨床
、24個處于一期臨床。24個處于三期臨床研究的AD藥物
，17個屬于disease-modifying treatment（DMT）
；45個處于二期臨床研究的AD藥物，有30個屬于DMT
。

Jeffrey Cummings等將在研AD藥物分為三大類：基于免疫（抗體）的疾病改善療法

、基于小分子的疾病改善療法、癥狀緩解療法（治標(biāo)不治本）
。

雖然阿爾茨海默癥領(lǐng)域不時傳來一些積極數(shù)據(jù)

，但總體上講沒有根本性突破，媒體的過度解讀并不意味著AD患者的曙光到來
。諸如Solanezumab
、LMTX、Aducanumab等一度被寄予厚望的藥物往往證實只對輕度AD有效果
，距離攻克AD實在還有太遠(yuǎn)的路要走
。盡管如此，今天的每一次微小進(jìn)展乃至失敗
，將為未來鋪平道路。

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