腦低氧預(yù)適應(yīng)及其機(jī)制

醫(yī)案日記 2023-06-08 23:06:19

腦低氧預(yù)適應(yīng)及其機(jī)制

作者：林毅勇邵福源

關(guān)鍵詞：低氧預(yù)適應(yīng)

；腦缺氧

；腦保護(hù)

摘要預(yù)先反復(fù)短暫低氧預(yù)適應(yīng)可使腦組織產(chǎn)生低氧適應(yīng)

，可使其在后續(xù)的長(zhǎng)時(shí)間缺氧中得到保護(hù)

。腦低氧預(yù)適應(yīng)是腦抗缺血或缺氧的一種內(nèi)源性保護(hù)現(xiàn)象。目前對(duì)腦低氧預(yù)適應(yīng)的機(jī)制尚未最后闡明

，文章對(duì)腦低氧預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象及其可能機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

低氧預(yù)適應(yīng)(hypoxic preconditioning)是指1次或多次短暫

、非致死性低氧刺激后，機(jī)體獲得的對(duì)更嚴(yán)重甚至致死性缺血或缺氧的耐受性

。預(yù)適應(yīng)是機(jī)體抗缺氧或缺血的一種內(nèi)源性保護(hù)現(xiàn)象

，它不僅存在于多種動(dòng)物的心臟

，而且也存在于肝

、腎和腦等多種組織

、器官和細(xì)胞中[1

，2]

。目前關(guān)于腦低氧預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象及其機(jī)制的報(bào)道較少

，深入研究腦低氧預(yù)適應(yīng)機(jī)制并探討其臨床應(yīng)用價(jià)值

，對(duì)治療腦血管病很有意義

。

1腦低氧預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象

1986年Schurr等[3]就發(fā)現(xiàn)大鼠海馬腦片低氧5min后，其誘發(fā)電活動(dòng)在隨后長(zhǎng)期低氧作用后仍能恢復(fù)

，而對(duì)照組則不能。

Rising等[4]事先給小鼠經(jīng)90

、120和150s3次低氧(4.5%O2)預(yù)處理后

，在致死量低氧作用下的存活時(shí)間由對(duì)照的(108±4)s延長(zhǎng)到(403±42)s

。

Vannucci等[5]在37℃下低氧(8%O2)預(yù)處理出生6d的大鼠2.5h，24h后結(jié)扎單側(cè)頸總動(dòng)脈并且低氧(8%O2)處理2.5h

，在出生第30天經(jīng)神經(jīng)病理分析發(fā)現(xiàn)

，低氧預(yù)適應(yīng)組的14只大鼠中僅6只出現(xiàn)囊狀梗死，而未預(yù)適應(yīng)組的13只大鼠都出現(xiàn)了梗死

。

2腦低氧預(yù)適應(yīng)的可能機(jī)制

2.1低氧誘導(dǎo)因子-1

低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1

，HIF-1)是一種隨著細(xì)胞內(nèi)氧濃度變化而調(diào)節(jié)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄激活因子

，是由氧調(diào)節(jié)亞單位HIF-1α和結(jié)構(gòu)亞單位HIF-1β組成的異二聚體，具有DNA結(jié)合活性

。HIF-1對(duì)低氧誘導(dǎo)基因，如促紅細(xì)胞生成素

、糖酵解酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等的活化起關(guān)鍵作用

。

Bergeron等[6]通過對(duì)新生大鼠腦低氧(8%O2)預(yù)處理3h發(fā)現(xiàn)

，低氧預(yù)處理可明顯提高HIF-1α和HIF-1β的表達(dá)水平

。大鼠腹腔內(nèi)注射HIF-1誘導(dǎo)劑氯化鈷(CoCl2

，60mg/kg)和去鐵銨(desferrioxamine

，DFX，200mg/kg)后1~3h

，HIF-1α和HIF-1β蛋白水平都升高。大鼠經(jīng)CoCl2和DFX預(yù)處理24h后缺血缺氧可分別較對(duì)照組發(fā)揮75%和56%的腦保護(hù)作用

。原代培養(yǎng)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元?jiǎng)儕Z糖氧30、60

、90和120min后

，HIF-1DNA結(jié)合活性增高

，而預(yù)先剝奪糖氧60min

，48h后再剝奪糖氧90min

，HIF-1的結(jié)合活性反而降低[7]

。以上這些研究表明，HIF-1參與了腦低氧預(yù)適應(yīng)的形成

。

2.2一氧化氮

一氧化氮(NO)參與血管舒縮的調(diào)節(jié)、免疫功能的調(diào)制和神經(jīng)信息的傳遞

，是一種重要的信使物質(zhì)。NO是由L-精氨酸經(jīng)一氧化氮合酶(NOS)催化生成的

。NOS同工酶分為神經(jīng)元型NOS(nNOS)

、誘導(dǎo)型NOS(iNOS)和內(nèi)皮細(xì)胞型NOS(eNOS)3種

，其中nNOS和eNOS的活性受鈣離子調(diào)節(jié)

，合稱為結(jié)構(gòu)型NOS(constitutive NOS，cNOS)

。

Gidday等[8]低氧(8%O2)預(yù)處理新生6d大鼠3h發(fā)現(xiàn)

，這種處理可完全抵抗24h后的缺血缺氧性損害

。如在新生6d大鼠腦低氧預(yù)處理前0.5h腹腔注射非選擇性NOS抑制劑左旋硝基精氨酸(2mg/kg)

，給藥后0.5~3.5h即可使cNOS 的活性抑制67%~81%

，完全阻斷了低氧預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用

。

但是，如果低氧預(yù)處理(本身可降低cNOS 活性58%~81%)前腹腔內(nèi)注射選擇性nNOS抑制劑7-硝基吲唑(40mg/kg)

，則不能影響低氧預(yù)適應(yīng)引起的腦保護(hù)作用，這與給予iNOS抑制劑氨基胍(400mg/kg)的結(jié)果相一致

。以上結(jié)果表明

，NO對(duì)低氧耐受的誘導(dǎo)起重要作用

。但是

，有學(xué)者對(duì)nNOS和iNOS是否參與了低氧預(yù)適應(yīng)卻提出了質(zhì)疑，認(rèn)為只有eNOS產(chǎn)生的NO介導(dǎo)了預(yù)適應(yīng)的保護(hù)效應(yīng)

。

2.3腺苷

腺苷是一種在缺血缺氧時(shí)高能磷酸鹽分解產(chǎn)生的內(nèi)源性復(fù)合物

。腺苷A1受體激動(dòng)劑可以縮小梗死體積

，減慢缺血早期的能量代謝

，并有利于缺氧預(yù)適應(yīng)后突觸功能的恢復(fù)[9]，而腺苷受體拮抗劑則可以阻止預(yù)適應(yīng)的形成

。

Zhang等[10]分別采用酶學(xué)方法和放射性配體結(jié)合方法分析了昆明小鼠腺苷含量和腺苷A1受體，發(fā)現(xiàn)經(jīng)4次低氧預(yù)處理組海馬腺苷含量明顯高于正常對(duì)照組和只用1次低氧預(yù)處理組

，而腺苷A1受體密度低于正常對(duì)照組，與僅用1次低氧預(yù)處理組的相同

；4次低氧預(yù)處理組海馬

、腦橋

、延髓等腦區(qū)腺苷A1受體的親和力高于正常對(duì)照組，表明低氧預(yù)處理可以阻止一些腦區(qū)內(nèi)的腺苷A1受體密度的進(jìn)一步下降

，使腺苷A1受體的親和力升高

。上述結(jié)果提示，低氧預(yù)適應(yīng)可使海馬腺苷濃度升高

，并通過A1受體發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.4興奮性氨基酸

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)含有大量興奮性氨基酸(EAA)

，幾乎所有的神經(jīng)元都含有谷氨酸受體

，藥理學(xué)上把谷氨酸受體分為NMDA受體

、AMPA受體

、紅藻氨酸受體

、代謝型谷氨酸受體和L-AP4受體等5型

，前3種都是谷氨酸門控的陽(yáng)離子通道(離子型受體)，后2種受體合稱非NMDA受體

。任何引起EAA濃度異常增高的病理變化都會(huì)引起興奮毒性。EAA與低氧預(yù)適應(yīng)是否有關(guān)尚待進(jìn)一步研究證實(shí)

。

Nakata等[11]用微透析測(cè)定方法表明，低氧預(yù)處理并不改變腦內(nèi)包括EAA在內(nèi)的任何氨基酸含量

，從而認(rèn)為預(yù)處理導(dǎo)致的低氧耐受與EAA無(wú)關(guān)

。

Xie等[12]用小鼠研究外源離子型NMDA受體激動(dòng)劑天門冬氨酸和抑制劑氯氨酮對(duì)低氧預(yù)適應(yīng)的效應(yīng)

，并用高效液相色譜法測(cè)定低氧預(yù)處理時(shí)小鼠整個(gè)大腦和不同腦區(qū)內(nèi)源性EAA(天門冬氨酸和谷氨酸)濃度的變化

，結(jié)果發(fā)現(xiàn)

，天門冬氨酸和氯氨酮分別顯著地縮短和延長(zhǎng)了小鼠的標(biāo)準(zhǔn)耐受時(shí)間

；缺氧1次后EAA的濃度升高，而4次缺氧后預(yù)適應(yīng)EAA濃度保持不變

，甚至下降。這表明離子型NMDA受體的激活不利于低氧預(yù)適應(yīng)的形成

，而抑制其受體則有利于低氧預(yù)適應(yīng)的形成；EAA的降解或失活對(duì)小鼠低氧耐受的形成可能有益

。

2.5腫瘤壞死因子-α和神經(jīng)酰胺

神經(jīng)鞘磷脂的代謝產(chǎn)物神經(jīng)酰胺(ceramide)是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)介導(dǎo)的眾多效應(yīng)中的第二信使

。Liu等[13]對(duì)培養(yǎng)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的研究發(fā)現(xiàn)

，低氧預(yù)處理有保護(hù)作用

，這種保護(hù)作用可被TNF-α預(yù)處理所替代，TNF-α中和抗體可削弱此保護(hù)作用

。低氧預(yù)適應(yīng)和TNF-α預(yù)處理可使細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺水平升高2~3倍

，與耐受狀態(tài)一致

。煙曲霉毒素B1是一種神經(jīng)酰胺合酶抑制劑

，可減輕神經(jīng)酰胺的上調(diào)。如在缺氧損傷前將C2-神經(jīng)酰胺加入培養(yǎng)基中可模擬低氧預(yù)適應(yīng)的效應(yīng)

。上述結(jié)果表明

，低氧預(yù)適應(yīng)是通過TNF-α觸發(fā)而合成神經(jīng)酰胺所介導(dǎo)的

。

Chen等[14]在結(jié)扎出生7d大鼠右側(cè)頸總動(dòng)脈的同時(shí)低氧(8%)預(yù)處理2h

，30min后心室內(nèi)注射C2-神經(jīng)酰胺(150mg/kg)

，5d后測(cè)定梗死體積

，發(fā)現(xiàn)C2-神經(jīng)酰胺可使缺血缺氧引起的大腦損傷(梗死體積)較對(duì)照組縮小45%~65%

，且Bcl-2和Bcl-xl水平升高

，TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)明顯減少，表明神經(jīng)酰胺對(duì)未成熟大鼠大腦有神經(jīng)保護(hù)作用

。因此認(rèn)為，神經(jīng)酰胺參與了低氧預(yù)適應(yīng)的形成

。

2.6自由基及其清除系統(tǒng)

自由基是具有未配對(duì)電子的原子或原子團(tuán)。腦缺血缺氧時(shí)

，活性氧產(chǎn)生過多

，自由基生成

，細(xì)胞膜磷脂受其攻擊導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化

，細(xì)胞膜流動(dòng)性降低、通透性增高

，線粒體腫脹，溶酶體受損并釋放等一系列變化

。

Duan等[15]比較自由基清除系統(tǒng)的變化發(fā)現(xiàn)，與未預(yù)處理組相比，僅低氧處理1次組整個(gè)腦區(qū)的超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶的活性明顯降低

，而海馬脂質(zhì)過氧化物的濃度明顯升高

。但是經(jīng)低氧處理4次后

，它們的水平趨向于恢復(fù)至正常對(duì)照組水平，提示氧自由基和它們的特異清除酶參與了低氧耐受形成

。

Rauca等[16]對(duì)成年雄性Wistar大鼠作低氧預(yù)處理(9%O2

，91%N2)1h發(fā)現(xiàn)

，可阻止戊四氮的致癇作用

，而用自由基清除劑PBN能阻止這種低氧預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用。Garnier等[17]事先用低氧(4%O2)處理沙土鼠后恢復(fù)常氧48h或7d

，發(fā)現(xiàn)海馬MnSOD有漸進(jìn)而持續(xù)的表達(dá)。

以上研究表明

，自由基及其內(nèi)源性清除酶系統(tǒng)參與了低氧預(yù)適應(yīng)的形成和發(fā)展。

2.7其他機(jī)制

預(yù)適應(yīng)可以降低細(xì)胞能量代謝

。有實(shí)驗(yàn)表明

，抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ可以形成預(yù)適應(yīng)

，并可試用于提高機(jī)體的缺氧耐受能力[18]

。

低氧預(yù)適應(yīng)引起的神經(jīng)保護(hù)作用可以被放線菌酮(一種蛋白合成抑制劑)和放線菌素D(一種RNA合成抑制劑)所抑制，表明在低氧預(yù)適應(yīng)中有新的基因表達(dá)產(chǎn)物形成[19]

。

熱休克蛋白(HSP)是應(yīng)激反應(yīng)蛋白家族中的一員

，Wada等[20]用高溫(41℃)預(yù)處理15min和低氧(8%)預(yù)處理新生大鼠3h

，24h后予缺血處理

，發(fā)現(xiàn)高溫和低氧預(yù)處理后都不檢測(cè)到HSP72

，只是缺氧缺血損害本身可誘導(dǎo)背側(cè)紋狀體

、丘腦(輕度)和海馬HSP72的表達(dá)，因此認(rèn)為HSP72似與耐受無(wú)關(guān)

。

Garnier等[17]也發(fā)現(xiàn)

，沙土鼠低氧預(yù)處理后海馬未見HSP72表達(dá)。星形細(xì)胞則參與細(xì)胞間液中K+代謝的調(diào)節(jié)和利用

，維持神經(jīng)元生存微環(huán)境的穩(wěn)定

，分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子，從而參與了預(yù)適應(yīng)保護(hù)機(jī)制

。Garnier等[17]用免疫組化和免疫印跡法檢測(cè)膠質(zhì)纖維酸性蛋白，并用免疫組化檢測(cè)isolectin B4的表達(dá)

，結(jié)果表明沙土鼠低氧處理與小膠質(zhì)細(xì)胞激活無(wú)關(guān)

，而星形細(xì)胞卻明顯被激活

。

3腦低氧預(yù)適應(yīng)的應(yīng)用前景

雖然腦低氧預(yù)適應(yīng)的機(jī)制尚不十分清楚

，但是預(yù)適應(yīng)的效應(yīng)提示腦組織具有自身保護(hù)機(jī)制

。如能對(duì)腦低氧預(yù)適應(yīng)過程中產(chǎn)生的某些物質(zhì)進(jìn)行分離

、純化，試用于卒中和其他缺血缺氧性疾病的治療中

，也許將提高腦神經(jīng)元等組織對(duì)缺血缺氧的耐受性，延長(zhǎng)治療時(shí)間窗

，減輕后遺癥

，并為腦損傷等疾病的防治提供新的選擇。

參考文獻(xiàn)

1Webster KA,Discher DJ,Bishopric NH.Cardioprotection in an in vitro model of hypoxic preconditioning.J Mol Cell Cardiol,1995,27(1):453-458.

2Heurteaux C,Lauritzen I,Widmann C,et al.Essential role of adenosine,adenosine A1receptors,and ATP-sensitive K+channels in cerebral ischemic preconditioning.Proc Natl Acad Sci USA,1995,92(10):4666-4670.

3Schurr A,Reid KH,Tseng MT,et al.Adaptation of adult brain tissueto anoxia and hypoxia in vitro.Brain Res,1986,374(2):244-248.

4Rising CL,D’Alecy LG.Hypoxia-induced increases in hypoxic tolerance

augmented by β-hydroxybutyrate in mice.Stroke,1989,20(9):1219-1225.

5Vannucci RC,Towfighi J,Vannucci SJ.Hypoxic preconditioning and hypoxic-ischemic brain damage in the immature rat:pathologic and metabolic correlates.J Neurochem,1998,71(3):1215-1220.

6Bergeron M,Gidday J M,Yu AY,et al.Role of hypoxia-inducible factor-1in hypoxia-induced ischemic tolerance in neonatal rat brain.Ann Neurol,2000,48(3):285-296.

7Ruscher K,Isaev N,Trendelenburg G,et al.Induction of hypoxia inducible factor1by oxygen glucose deprivation is attenuated by hypoxic preconditioning in rat cultured neurons.Neurosci Lett,1998,254(2):117-120.

8Gidday JM,Shah AR,Maceren RG,et al.Nitric oxide mediates cerebral ischemic tolerance in a neonatal rat model of hypoxic preconditioning.J Cereb Blood Flow Metab,1999,19(3):331-340.

9Perez Pinzon MA,Mumford PL,Rosenthal M,et al.Anoxic preconditioning in hippocampal slices:role of adenosine.Neuroscience,1996,75(3):687-694.

10Zhang WL,Lu GW.Changes of adenosine and its A(1)receptor in hypoxic preconditioning.Biol Signals Recept,1999,8(4-5):275-280.

11Nakata N,Kato H,Kogure K.Ischemic tolerance and extracellular a mino acid concentrations in gerbil hippocampus measured by intracerebral microdialysis.Brain Res Bul,1994,35(3):247-251.

12Xie J,Lu G,Hou Y.Role of excitatory amino acids in hypoxic precon ditioning.Biol Signals Recept,1999,8(4-5):267-274.

13Liu J,Ginis I,Spatz M,et al.Hypoxic preconditioning protects cul tured neurons against hypoxic stress via TNF-α and ceramide.Am J Physiol Cell Physiol,2000,278(1):C144-C153.

14Chen Y,Ginis I,Hallenbeck JM.The protective effect of ceramide in immature rat brain hypoxia-ischemia involves up-regulation of bcl-2and reduction of TUNEL-positive cells.J Cereb Blood Flow Metab,2001,21(1):34-40.

15Duan C,Yan F,Song X,et al.Changes of superoxide dismutase,gluta thione perioxidase and lipid peroxides in the brain of mice preconditioned by hypoxia.Biol Signals Recept,1999,8(4-5):256-260.

16Rauca C,Zerbe R,Jantze H,et al.The importance of free hydroxyl radicals to hypoxia preconditioning.Brain Res,2000,868(1):147-149.

17Garnier P,Demougeot C,Bertrand N,et al.Stress response to hypoxia in gerbil brain:HO-1and MnSOD expression and glial activation.Brain Res,2001,893(1-2):301-309.

18Riepe MW,Ludolph AC.Chemical preconditioning:a cytoprotective strategy.Mol Cell Biochem,1997,(1-2):249-54.

19Gage AT,Stanton PK.Hypoxia triggers neuroprotective alterations in hippocampal gene expression via a heme-containing sensor.Brain Res,1996,719(1-2):172-178.

20Wada T,Kondoh T,Tamaki N.Ischemic“cross”tolerance in hypoxic ischemia of immature rat brain.Brain Res,1999,847(2):299-307.相關(guān)性

預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練儀治療心腦血管病效果如何？

效果因人而異

。

預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練儀是一個(gè)針對(duì)心腦血病疾病預(yù)防和治療的國(guó)家二類醫(yī)療器械

，北京宣武醫(yī)院吉訓(xùn)明教授10多年來一直在推廣這個(gè)技術(shù)，國(guó)內(nèi)外的論文也有很多

。

在治療腦血管病變引起的頭暈、頭痛

、失眠

、認(rèn)知能力降低等病變，效果非常好的

，同時(shí)，在治療心血管疾病方面

，能夠有效的打開側(cè)著循環(huán)

，有效的保護(hù)心臟

。

堅(jiān)持使用儀器

，能夠有效的預(yù)防中風(fēng)，心梗等極端疾病

，同時(shí)能夠在發(fā)病以后的康復(fù)治療中能大大加快康復(fù)速度

。

2014年3月17日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局召開的新聞發(fā)布會(huì)

，從即日起

，國(guó)家食藥監(jiān)總局將在全國(guó)集中開展為期5個(gè)月的醫(yī)療器械“五整治”專項(xiàng)行動(dòng)，重點(diǎn)整治醫(yī)療器械虛假注冊(cè)申報(bào)

、違規(guī)生產(chǎn)

、非法經(jīng)營(yíng)、擴(kuò)大宣傳

、使用無(wú)證產(chǎn)品五種行為

。

專項(xiàng)行動(dòng)以重點(diǎn)產(chǎn)品

、重點(diǎn)企業(yè)、重點(diǎn)案件線索為突破口

，通過暗訪調(diào)查、集中排查

、突擊檢查相結(jié)合的方式

，嚴(yán)厲打擊違法違規(guī)行為

，進(jìn)一步規(guī)范市場(chǎng)秩序

。

國(guó)家食藥監(jiān)總局要求，專項(xiàng)行動(dòng)中

，發(fā)現(xiàn)違法違規(guī)行為的，一律從快

、從嚴(yán)

、從重處理

，并按照法律法規(guī)規(guī)定的上限予以處罰

；情節(jié)嚴(yán)重的

，一律吊銷生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)者和產(chǎn)品的許可證件

。

涉嫌犯罪的，一律移送公安機(jī)關(guān)依法追究刑事責(zé)任

；對(duì)存在安全隱患的產(chǎn)品

，一律停止銷售和使用，責(zé)令企業(yè)召回并監(jiān)督銷毀

。

以上內(nèi)容參考 ——醫(yī)療器械

藥物成癮的本質(zhì)及其生物學(xué)機(jī)制

一、成癮及物質(zhì)濫用的概念與性質(zhì)的歷史演變

人類早就注意到酒精濫用相關(guān)成癮問題會(huì)導(dǎo)致各種軀體健康

、心理社會(huì)問題

，但成癮性質(zhì)是什么

，一直爭(zhēng)議不斷

。

1、成癮是道德

、意志問題

歷史上，人們對(duì)成癮的最初認(rèn)識(shí)為：成癮源于性格缺陷

，是一種自我選擇的結(jié)果

，是精神（spiritual life）層面的道德、意志缺乏問題

。

為防止成癮行為的方法往往是強(qiáng)調(diào)個(gè)人的責(zé)任，對(duì)成癮行為往往采取懲罰措施

。

雖然這樣的觀點(diǎn)一直存在到現(xiàn)在

，但隨著科學(xué)研究的深入發(fā)展，特別是神經(jīng)生物學(xué)的進(jìn)展

，我們對(duì)成癮的看法有著較大的改變。

首先

，所謂的自我選擇并非“故意”

，而是由生物的易感性以及成癮后的失控造成的

，重要的是把成癮行為標(biāo)記為“道德”問題

，會(huì)導(dǎo)致社會(huì)歧視與偏見，使之成癮者轉(zhuǎn)入“地下”

，導(dǎo)致更多社會(huì)、心理

、軀體問題

。

2、成癮相關(guān)的藥物濫用是違法行為

與道德模式相關(guān)

，由于成癮導(dǎo)致各種社會(huì)

、心理

、家庭等問題

，世界各國(guó)都采用從法律上控制成癮物質(zhì)的使用，特別是對(duì)制毒

、販毒采取不同程度的懲罰措施，并成為預(yù)防

、控制成癮行為的手段之一

。

因而

，聯(lián)合國(guó)制定了三個(gè)與麻醉品和精神藥物有關(guān)的公約

，設(shè)立了國(guó)際麻醉品管理局（International Narcotics Control Board，INCB），以監(jiān)測(cè)各國(guó)對(duì)麻醉品

、精神藥物使用情況

。同時(shí)也成立了聯(lián)合國(guó)毒品與犯罪辦公室（The United Nations Office on Drugs and Crimes，UNODC）以控制毒品相關(guān)違法

、犯罪。

我國(guó)對(duì)吸毒問題采取了較為嚴(yán)厲的法律措施

。我國(guó)在2007年頒布了《禁毒法》，2013年頒布了配套的禁毒條例

，從法律層面上確定了禁毒的性質(zhì)

、方針與政策。

我國(guó)《禁毒法》制定的禁毒方針是：“預(yù)防為主

，綜合治理，禁種

、禁制

、禁販

、禁吸并舉”

。

3

、成癮相關(guān)的藥物濫用是社會(huì)不贊許的亞文化行為

基本觀點(diǎn)認(rèn)為

，是社會(huì)將藥物使用規(guī)定為違法

，所以就違法了。由于打擊這種違法活動(dòng)

，增加了的藥物使用者產(chǎn)生了販毒行業(yè)，滋生了政府腐敗

，增加了藥物使用成本

，后者也是導(dǎo)致藥物使用者違法犯罪的原因之一

。歷史上

，曾經(jīng)將吸煙、飲酒定義為違法

，進(jìn)行打擊，最終失敗了

。

因此

，將使用毒品合法化就能減少這種違法犯罪

、減少吸毒危害

。

所以就在歐美國(guó)家出現(xiàn)了所謂的注射室（藥物濫用者可以在此處注射阿片類物質(zhì)），咖啡屋（在此處可以購(gòu)買與使用大麻）

，或試圖將大麻合法作為突破口，如先是醫(yī)療使用合法

，然后是種植

、娛樂使用合法

。這種合法化運(yùn)動(dòng)目前被世界多數(shù)國(guó)家所唾棄

，不可能成為主流思路。

4

、成癮是一種慢性復(fù)雜性的腦部疾病

從醫(yī)學(xué)生物學(xué)角度來看，成癮的特征行為失控（明知有害

，仍有不顧一切的強(qiáng)迫性覓藥行為

；不能控制使用劑量與頻度等）、戒斷癥狀

、耐受性增加

、對(duì)藥物的敏感性增加等

。

持這種觀點(diǎn)的人認(rèn)為

，成癮與其他疾病如糖尿病具有類似的性質(zhì)。

該觀點(diǎn)認(rèn)為

，長(zhǎng)期使用藥物能影響多系統(tǒng)的腦部環(huán)路，特別是與獎(jiǎng)賞

、動(dòng)機(jī)

、學(xué)習(xí)記憶

、自控等行為有關(guān)的環(huán)路

，所以導(dǎo)致了成癮者具有強(qiáng)烈、不可控的藥物渴求和與之相關(guān)的強(qiáng)迫性覓藥行為

。

由于其失控性，懲罰對(duì)成癮者往往收效甚微

。

不過

，該觀點(diǎn)也承認(rèn)

，成癮相關(guān)的問題不僅是單純的生物學(xué)問題（腦部疾?div id="m50uktp" class="box-center"> 。?div id="m50uktp" class="box-center"> ，其發(fā)生、展

、轉(zhuǎn)歸受多種因素的影響

，不可能僅使用生物學(xué)方法來解決成癮問題。

1）成癮存在大腦相關(guān)環(huán)路異常

美國(guó)成癮醫(yī)學(xué)會(huì)將成癮定義為

，涉及腦部獎(jiǎng)賞、動(dòng)機(jī)

、記憶相關(guān)環(huán)路的原發(fā)性

、慢性疾病

。

這些環(huán)路功能異常導(dǎo)致生物

、心理

、社會(huì)

、精神層面的特征性表現(xiàn)

，顯現(xiàn)為個(gè)體通過物質(zhì)使用和其他行為病理性追求獎(jiǎng)賞和（或）緩解痛苦。

從此定義中可以看到

，成癮是與遺傳及環(huán)境相關(guān)的，涉及與獎(jiǎng)賞

、動(dòng)機(jī)

、學(xué)習(xí)記憶有關(guān)環(huán)路的腦部疾病，成癮個(gè)體使用物質(zhì)至少有兩個(gè)目的：獲得快感

、減少痛苦

。

彩圖1-1示中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)

，此系統(tǒng)起于腹側(cè)被蓋區(qū)

，投射到伏隔核與前額葉皮質(zhì)，此系統(tǒng)是獎(jiǎng)賞的生物學(xué)基礎(chǔ)

，可能與學(xué)習(xí)、記憶

、探索等有關(guān)

。

2）成癮者具有個(gè)體易感性差異

成癮的病因?qū)W研究是藥物成癮研究的重點(diǎn)

藥物成癮究竟涉及哪些因素

，是什么使得普通的

、偶然的藥物使用發(fā)展為成癮或者依賴。

和大多數(shù)精神疾病一樣

，能夠較好解釋成癮發(fā)生機(jī)制的是藥理學(xué)因素、個(gè)體易感因素和環(huán)境因素共同作用的三因素模型

。

就個(gè)體的易感性來說

，一些使用成癮藥物的個(gè)體能長(zhǎng)時(shí)間停留在社交性

、娛樂性使用

，最為明顯的例子是絕大多數(shù)成人都有機(jī)會(huì)吸煙、喝酒

，但只有部分人成為煙癮、酒癮者。

研究表明

，即便使用成癮性很強(qiáng)的可卡因

，也只有15%～16%的人在首次使用10年內(nèi)對(duì)可卡因成癮

。大部分人初次使用藥物

，多為難受感覺。

但另一些極端的個(gè)體在初次使用之后就有欣快感

，能很快發(fā)展為成癮，以后一發(fā)不可收拾

。這些充分提示

，成癮現(xiàn)象存在較大的個(gè)體差異

。

研究表明

，成癮者有較為特殊的性格因素，如好奇

、沖動(dòng)控制問題、對(duì)藥物的獎(jiǎng)賞性較為敏感

、對(duì)應(yīng)激反應(yīng)過于強(qiáng)烈等性格特點(diǎn)

。

這些特點(diǎn)均有較強(qiáng)的遺傳傾向

。不同易感因素在成癮的不同階段起到不同的作用

，彩圖1-2表示這些易感因素在成癮過程中所起的作用。

研究發(fā)現(xiàn)

，成癮個(gè)體在成癮前就比較沖動(dòng)/冒險(xiǎn)，而且沖動(dòng)要求立即的滿足

，對(duì)藥物

、酒精所起的作用較為敏感，一旦發(fā)展為成癮后

，對(duì)應(yīng)激反應(yīng)性可能起到非常重要的作用

。

3）成癮的核心癥狀是失控（強(qiáng)迫性）

，病程呈漸進(jìn)性發(fā)展

在成癮早期，個(gè)體所追求的是用藥后的快感

，到成癮形成后，相當(dāng)一部分是為了渴求或者緩解戒斷癥狀

。

以酒精為例

，我們把飲酒分為不同階段：初期飲酒→社交性飲酒→大量無(wú)節(jié)制飲酒→軀體

、心理依賴等，在不同階段中

，飲酒者對(duì)飲酒的控制也越來越差

，而飲酒方式越來越固定。成癮后則出現(xiàn)以下特征：

·明知有害欲罷不能

，主要目的是不斷追求使用藥物的快感，或者為了戒除戒斷而不斷用藥

。

·對(duì)成癮物質(zhì)有強(qiáng)烈的渴求感

。

·藥物使用帶有強(qiáng)迫性

，不擇手段

。

·控制不了使用的劑量與頻度。

·復(fù)發(fā)不可避免

，反復(fù)戒斷，屢屢失敗

。

·懲罰對(duì)他們收效甚微

。

由于上述問題，成癮者往往對(duì)自己的問題視而不見

，否認(rèn)自己的成癮問題，回避自己心理

、社會(huì)

、家庭

、人際關(guān)系問題

，帶著假面具生活。成癮進(jìn)一步惡化其行為

、情緒失控，更加自暴自棄

，如果不主動(dòng)參加治療

，可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果。

4）成癮與其他精神障礙共病率高

根據(jù)美國(guó)國(guó)家共病率調(diào)查（National Comorbidity Survey

，NCS）的數(shù)據(jù)，在終身患有物質(zhì)使用障礙的個(gè)體中，有41%～65.5%終身患有至少一種其他精神障礙

。

筆者研究表明

，約2/3的海洛因依賴者共患其他DSM-Ⅳ精神障礙

。

約30%的海洛因依賴者共患其他DSM-Ⅳ軸Ⅰ精神障礙

，其中以心境障礙最為常見，終身患病率約20%

；其次為焦慮障礙，終身患病率約13%

。

相比一般人群和其他精神疾患人群

，成癮人群中人格障礙的發(fā)病率較高，是一般人群的4倍

，尤以反社會(huì)型

、邊緣型、回避型

、偏執(zhí)型等人格障礙類型多見

。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，約60%的海洛因依賴者共患DSM-Ⅳ軸Ⅱ人格障礙

，其中以B群人格障礙的患病率最高

，約為50%。在人格障礙的診斷上

，以反社會(huì)性人格障礙最為常見

，患病率約40%，其次為邊緣性人格障礙

，患病率約23%。

5）成癮行為導(dǎo)致各種不良心理社會(huì)問題

，涉及各個(gè)年齡段

藥物濫用還導(dǎo)致濫用者出現(xiàn)心理

、人格的扭曲，使得藥物濫用者更難以適應(yīng)社會(huì)

。

重要的是藥物濫用能導(dǎo)致精神病性癥狀、焦慮抑郁癥狀等

。

以飲酒問題為例

，飲酒相關(guān)問題涉及胎兒

，如酒精胎兒綜合征

；

青少年，如狂飲導(dǎo)致攻擊沖動(dòng)行為

；

成人，如依賴濫用

、戒斷

、軀體疾病等；

老年

，如依賴、戒斷

、軀體疾病

、藥物相互作用

。根據(jù)WHO報(bào)告

，飲酒相關(guān)疾病、損傷高達(dá)60余種

。

吸毒不僅危害吸毒者本人，還對(duì)社會(huì)造成巨大危害

。

首先

，它是誘發(fā)其他刑事犯罪和社會(huì)治安問題的溫床。

其次

，它給社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成了巨大損失。

最后

，它還導(dǎo)致各種疾病的傳播

。

截至2005年9月底

，在國(guó)家累計(jì)報(bào)告的135 630例艾滋病病毒感染者中

，有40.8%因靜脈注射毒品而感染，居艾滋病傳播途徑的首位

。

全國(guó)登記在冊(cè)吸毒人員中，80%患有各種傳染性疾病

。

6）成癮行為導(dǎo)致社會(huì)歧視與偏見

由于成癮行為特點(diǎn)

，社會(huì)、公眾不可避免對(duì)成癮者產(chǎn)生歧視與偏見

，歧視與偏見加重了成癮的社會(huì)心理?yè)p害

，妨礙成癮者康復(fù)

、回歸社會(huì)，形成了長(zhǎng)期藥物使用→成癮→戒毒→復(fù)發(fā)→成癮的惡性循環(huán)

。

如彩圖3所示，成癮者病前就有一定的易感性

；

在藥物濫用過程中逐漸出現(xiàn)腦功能損害

，導(dǎo)致行為失控

、戒斷癥狀

、耐受性增加，發(fā)展為成癮

；

在成癮過程中出現(xiàn)或者共病有嚴(yán)重的軀體、社會(huì)

、心理?yè)p害

；

成癮后不可避免出現(xiàn)社會(huì)歧視與偏見。

軀體

、社會(huì)、心理?yè)p害以及歧視與偏見進(jìn)一步惡化成癮者的心理社會(huì)功能

，形成惡性循環(huán)

，復(fù)發(fā)率很高

。

顯然

，成癮是一類與生物、心理

、社會(huì)均有關(guān)系的復(fù)雜的腦部疾病，在預(yù)防

、干預(yù)

、康復(fù)成癮行為時(shí)應(yīng)該綜合考慮各種因素，采用一體化綜合手段來控制此類復(fù)雜疾病

。

治療與干預(yù)目的不僅是讓成癮者停止使用藥物

，更要他們建立無(wú)藥的生活方式，維持社會(huì)

、工作

、家庭中的正常功能。這是一個(gè)漫長(zhǎng)而艱巨的任務(wù)

。

綜上所述

，成癮行為的發(fā)生發(fā)展與個(gè)人素質(zhì)

、心理

、社會(huì)環(huán)境等多種因素有關(guān)

，

成癮后可導(dǎo)致大腦一系列結(jié)構(gòu)功能發(fā)生改變，其病程呈慢性復(fù)發(fā)性特征

。

成癮醫(yī)學(xué)的發(fā)展

，給這些工作提供了理論與實(shí)踐的指導(dǎo)

，使成癮者康復(fù)與回歸社會(huì)成為可能。

二

、機(jī)體對(duì)精神活性物質(zhì)易感的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)

藥物成癮的行為學(xué)特征是強(qiáng)迫性用藥和強(qiáng)迫性覓藥（長(zhǎng)期持續(xù)存在的強(qiáng)烈用藥動(dòng)機(jī)）。

1

、機(jī)體對(duì)精神活性物質(zhì)易感的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)是獎(jiǎng)賞機(jī)制

“適者生存”是生物進(jìn)化的根本法則

。在上億年生物界漫長(zhǎng)的進(jìn)化過程中，生物必須具備一種重要的辨別能力

，凡能使機(jī)體產(chǎn)生愉悅和欣快感覺的刺激就是有利于個(gè)體生存和種族延續(xù)的刺激，如性

、美食

、運(yùn)動(dòng)等；使機(jī)體出現(xiàn)的欣快和愉悅的程度越高

，那么該刺激對(duì)個(gè)體生存和種族延續(xù)關(guān)系就越重要

，形成的記憶也就越牢固、越深刻

。機(jī)體實(shí)現(xiàn)上述辨別和記憶功能的生物學(xué)基礎(chǔ)是“獎(jiǎng)賞環(huán)路

。

獎(jiǎng)賞環(huán)路的構(gòu)成是位于中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元投射到伏隔核（nucleus accumbens

，NAc）

、前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）

、海馬和杏仁核等不同腦區(qū)形成的神經(jīng)環(huán)路。

此環(huán)路參與獎(jiǎng)賞效應(yīng)（愉悅和欣快感）

，或曰正性強(qiáng)化效應(yīng)

，使機(jī)體學(xué)會(huì)如何獲得獎(jiǎng)賞刺激

，啟動(dòng)并建立用藥線索和環(huán)境與獎(jiǎng)賞的關(guān)系

，防止獎(jiǎng)賞反應(yīng)過度

。

在上述獎(jiǎng)賞環(huán)路中，VTA-NAc通路是形成獎(jiǎng)賞效應(yīng)的最重要通路

，尤其是在獎(jiǎng)賞效應(yīng)形成的早期。有利于個(gè)體生存和種族延續(xù)的刺激均能上調(diào)獎(jiǎng)賞環(huán)路多巴胺系統(tǒng)的功能

，使機(jī)體產(chǎn)生欣快感和相關(guān)記憶

。此環(huán)路中多巴胺系統(tǒng)功能上調(diào)的越高

，機(jī)體產(chǎn)生的欣快感就越強(qiáng)

，形成的記憶就越牢固。

精神活性物質(zhì)作用的靶點(diǎn)也各不相同

，但它們都能像性和美食刺激那樣

，直接（甲基苯丙胺

、可卡因等）或間接（海洛因等）上調(diào)獎(jiǎng)賞環(huán)路的多巴胺系統(tǒng)功能

；

而它們上調(diào)NAc內(nèi)多巴胺濃度的程度遠(yuǎn)大于性和食物等生理性獎(jiǎng)賞刺激，所產(chǎn)生的記憶也比生理性獎(jiǎng)賞刺激牢固得多

。

換句話說，包括毒品在內(nèi)的精神活性物質(zhì)之所以能使機(jī)體成癮

，就是因?yàn)樗鼈儭氨I用”了機(jī)體固有的獎(jiǎng)賞機(jī)制

，使中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺水平升高，進(jìn)而使機(jī)體把精神活性物質(zhì)刺激誤認(rèn)為是有利于個(gè)體生存和種族延續(xù)的刺激

。

因此，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為

，從線蟲到人

，只要有基本的獎(jiǎng)賞環(huán)路（VTA-NAc）存在

，只要接觸精神活性物質(zhì)時(shí)間足夠長(zhǎng)

、量足夠大，就都會(huì)成癮

。

2

、成癮的神經(jīng)生物學(xué)本質(zhì)——代償性適應(yīng)

代償性適應(yīng)（adaptation）是機(jī)體普遍存在的一種被動(dòng)適應(yīng)體內(nèi)外環(huán)境改變的能力

。這種能力使機(jī)體能在體內(nèi)外環(huán)境發(fā)生改變時(shí)

，正常的生理功能和生化過程得以維持

，使生命活動(dòng)不發(fā)生重大改變

。

例如

，當(dāng)機(jī)體由1000m以下海拔高度進(jìn)入2500m以上海拔高度的高原環(huán)境時(shí)，低氧就會(huì)刺激機(jī)體

，通過一系列調(diào)控機(jī)制使靶組織和細(xì)胞的基因表達(dá)發(fā)生改變

，使紅細(xì)胞數(shù)量

、血紅蛋白含量

、血紅蛋白攜帶氧分子能力和機(jī)體組織器官利用氧能力增加。這一適應(yīng)性改變能在某種程度上緩解缺氧對(duì)機(jī)體生理功能和生化過程的影響

，使正常生理功能得以維持

。

目前

，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，精神活性物質(zhì)之所以能使機(jī)體成癮

，是因?yàn)槠湓谂c機(jī)體發(fā)生長(zhǎng)期的相互作用后引起機(jī)體發(fā)生代償性適應(yīng)改變?cè)斐傻摹?br>
與上述缺氧引起機(jī)體發(fā)生的代償性適應(yīng)不同的是，由精神活性物質(zhì)引起的代償性適應(yīng)更為復(fù)雜

，主要發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)

，包括一系列生理功能、生化過程和組織形態(tài)學(xué)的適應(yīng)性改變

。

精神活性物質(zhì)所致成癮的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制——代償性適應(yīng)的過程包括：

①精神活性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)；

②進(jìn)入體內(nèi)的精神活性物質(zhì)和各自的靶分子發(fā)生相互作用

，進(jìn)一步改變靶分子（受體

、轉(zhuǎn)運(yùn)體）及相關(guān)分子（代謝酶）的功能

，產(chǎn)生包括獎(jiǎng)賞和正性強(qiáng)化作用在內(nèi)的急性藥理作用

，這被認(rèn)為是成癮過程的起點(diǎn)；

③在精神活性物質(zhì)與機(jī)體發(fā)生長(zhǎng)期相互作用的基礎(chǔ)上

，靶系統(tǒng)就會(huì)發(fā)生受體前神經(jīng)遞質(zhì)

、受體和受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)水平的代償性改變

；

④在精神活性物質(zhì)與機(jī)體發(fā)生長(zhǎng)期相互作用和（或）上述靶系統(tǒng)的代償性適應(yīng)的基礎(chǔ)上

，非靶系統(tǒng)，如谷氨酸（glutamine）

、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid

，GABA）等系統(tǒng)，也會(huì)發(fā)生受體前神經(jīng)遞質(zhì)

、受體和受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)水平的代償性改變

；

⑤上述發(fā)生在兩個(gè)系統(tǒng)（靶系統(tǒng)和非靶系統(tǒng)）、三個(gè)水平（受體前

、受體和受體后）上的代償性適應(yīng)導(dǎo)致耐受

、軀體依賴、精神依賴和成癮的發(fā)生

。

在上述五個(gè)過程中，除過程一和二外

，其他三個(gè)過程無(wú)論從代償性適應(yīng)改變的內(nèi)容

，還是從代償性適應(yīng)改變機(jī)制上講，都尚未完全闡明

，尤其是第五個(gè)過程。

如上所述

，要較深入地認(rèn)識(shí)精神活性物質(zhì)引起的代償性適應(yīng)機(jī)制

，首先要了解精神活性物質(zhì)急性作用的分子靶位，這是精神活性物質(zhì)引起代償性適應(yīng)的第一步

。

例如，阿片類物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)后

，首先激活位于VTA內(nèi)的GABA能中間神經(jīng)元上與Gi/o蛋白偶聯(lián)的μ阿片受體

，下調(diào)GABA能神經(jīng)元的功能

，使受其調(diào)節(jié)的多巴胺能神經(jīng)元脫抑制

，而增加其投射靶區(qū)NAc等多巴胺的釋放，產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)

。

研究發(fā)現(xiàn)

，μ受體基因敲除小鼠或使用阿片受體阻斷藥納洛酮等

，阿片類藥物既不會(huì)引起典型的行為反應(yīng)

，也不會(huì)造成軀體依賴和精神依賴反應(yīng)。

可卡因和苯丙胺類興奮劑都能激活單胺系統(tǒng)

，使細(xì)胞外多巴胺

、5-羥色胺和去甲腎上腺素水平升高，但是作用機(jī)制不同。

可卡因主要通過阻斷多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體

、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體

，抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的重?cái)z取而直接上調(diào)細(xì)胞外單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度，增強(qiáng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能

苯丙胺類興奮劑的作用機(jī)制更為復(fù)雜

，它是囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2和細(xì)胞質(zhì)膜的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體

、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑

，使神經(jīng)元囊泡中存貯的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)逆轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外并抑制細(xì)胞外的多巴胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)重?cái)z取

，另外苯丙胺類興奮劑還有一定的抑制單胺氧化酶活性的作用。

大麻類藥物激活G蛋白偶聯(lián)的1型和2型大麻受體（CB1與CB2）

；

酒精易化GABAA受體和抑制NMDA受體功能

，也調(diào)節(jié)5-HT3受體和煙堿受體及其他受體（因酒精可直接與受體蛋白發(fā)生相互作用，它幾乎可以影響所有受體的功能）

；

尼古丁激活煙堿型乙酰膽堿受體；麥角二乙胺等致幻劑部分激活5-HT2A受體

；

巴比妥類和苯二氮類激活GABAA受體

，從而上調(diào)獎(jiǎng)賞環(huán)路多巴胺功能。

綜上所述

，這些藥物在改變各自靶分子功能的基礎(chǔ)上都能上調(diào)NAc內(nèi)的多巴胺濃度

，從而產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)

，啟動(dòng)機(jī)體成癮過程。

精神活性物質(zhì)長(zhǎng)期與其各自的靶分子發(fā)生上述相互作用后

，就會(huì)引起靶系統(tǒng)和非靶系統(tǒng)發(fā)生代償性適應(yīng)。

此代償性適應(yīng)的生物學(xué)基礎(chǔ)是精神活性物質(zhì)通過長(zhǎng)期改變靶分子功能引起的分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)改變

。

以阿片為例

，其在分子水平引起代償性適應(yīng)的過程是：

首先，阿片通過急性作用

，激活靶神經(jīng)元細(xì)胞膜上的μ阿片受體，抑制神經(jīng)元內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶（adenylyl cyclase

，AC）活性

，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，引起蛋白激酶活性下降

，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)靶分子磷酸化水平

，進(jìn)一步影響細(xì)胞內(nèi)靶蛋白和細(xì)胞膜上離子通道功能而發(fā)揮抑制性效應(yīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛等藥理作用

。

在阿片上述急性作用的基礎(chǔ)上

，嗎啡通過長(zhǎng)時(shí)間激活阿片受體，過度抑制AC活性

，在發(fā)揮上述藥理作用的同時(shí)，還會(huì)引起靶細(xì)胞內(nèi)的某些分子

，如cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-responsive element binding protein

，CREB）的表達(dá)水平和轉(zhuǎn)錄活性上調(diào)；后者進(jìn)入細(xì)胞核

，使某些轉(zhuǎn)錄因子，如核因子-κB（nuclear factor-κB

，NF-κB）表達(dá)上調(diào)

；NF-κB進(jìn)一步通過上調(diào)某些與阿片受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能相關(guān)的重要分子的表達(dá)，而對(duì)抗嗎啡引起的AC抑制效應(yīng)

，從而實(shí)現(xiàn)阿片受體作用系統(tǒng)（靶系統(tǒng)）在受體前、受體和受體后的代償性適應(yīng)改變

。

此外

，阿片通過激活阿片受體，間接上調(diào)VTA多巴胺能神經(jīng)元功能

，也會(huì)通過如上所述的分子機(jī)制引起多巴胺系統(tǒng)（非靶系統(tǒng)）發(fā)生受體前、受體和受體后的代償性適應(yīng)改變

。

上述改變最終導(dǎo)致神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)

、功能和生化過程發(fā)生可塑性改變，構(gòu)成了特定的代償性適應(yīng)的發(fā)生

。

細(xì)胞水平的代償性適應(yīng)的主要神經(jīng)生物學(xué)過程表現(xiàn)為，在精神活性物質(zhì)長(zhǎng)期作用下

，在上述分子水平代償性適應(yīng)改變的基礎(chǔ)上

，神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)和突觸傳遞功能發(fā)生了改變。

哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能對(duì)內(nèi)

、外因素的改變具有易變化性和可修飾性，這是神經(jīng)系統(tǒng)的重要特征之一

。

神經(jīng)系統(tǒng)具有通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元的內(nèi)在特性和突觸連接的能力來適應(yīng)環(huán)境變化的特性

，稱此為神經(jīng)可塑性（neuroplasticity），被認(rèn)為是形成新的神經(jīng)系統(tǒng)功能（如學(xué)習(xí)記憶）的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

精神活性物質(zhì)的長(zhǎng)期作用能夠誘導(dǎo)突觸在結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)生適應(yīng)性變化

，即突觸可塑性變化。

在結(jié)構(gòu)方面

，長(zhǎng)期使用精神活性物質(zhì)能夠使PFC

、NAc等腦區(qū)的樹突棘密度發(fā)生改變，甚至引起神經(jīng)元的形態(tài)和大小改變

；

在功能方面

，長(zhǎng)期使用精神活性物質(zhì)能夠影響突觸傳遞的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-term depression

，LTD）

。這種突觸結(jié)構(gòu)和功能的持久改變，是驅(qū)動(dòng)成癮行為的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)

。

值得注意的是

，雖然長(zhǎng)期使用精神活性物質(zhì)能夠誘導(dǎo)突觸可塑性的持久性改變

，但是這種改變并非不可逆

，隨著戒斷時(shí)間的延長(zhǎng)有可能恢復(fù)。

因此

，突觸可塑性改變尚不能很好地解釋藥物成癮形成的能持續(xù)幾年

、甚至幾十年的長(zhǎng)時(shí)程記憶

。

三

、與藥物成癮機(jī)制相關(guān)的重要假說

藥物成癮的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制非常復(fù)雜、尚未完全闡明

，用于解釋藥物成癮機(jī)制的代表性假說主要有以下幾種

。

1

、正性強(qiáng)化假說（positive reinforcement hypothesis）

2、負(fù)性強(qiáng)化假說（negative reinforcement hypothesis）

3

、動(dòng)機(jī)-敏化假說（incentive-sensitization hypothesis）

4

、異常學(xué)習(xí)記憶假說（aberrant learning and memory hypothesis）

5）認(rèn)知功能障礙假說（cognitive dysfunction hypothesis）

6）習(xí)慣性行為假說（habitual behavior hypothesis）

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