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抗血小板藥的研究近況

醫(yī)案日記 2023-06-19 10:15:37

抑制血小板凝集藥在治療血栓病中發(fā)揮著極為重要的作用,抗血小板治療是抗心肌缺血治療的一個(gè)重要內(nèi)容

。近年來(lái)關(guān)于抗血小板新藥研究報(bào)道很多
,現(xiàn)將其按作用機(jī)制分四類綜述如下。

作用于血小板膜受體的藥

5-HT2受體拮抗劑酮舍林為非競(jìng)爭(zhēng)性5-HT2受體拮抗劑

,能抑制5-HT2與其它誘導(dǎo)劑引起的血小板活化作用
。沙格雷酯是專一性5-HT2受體拮抗劑,用于治療慢性動(dòng)脈梗塞癥
、血栓閉塞性脈管炎
。其它藥物包括Naftidrofuryl、Moxisy-lyte
、TY-12283等

Ca2+拮抗劑:有人在研究二氫吡啶類Ca2+拮抗劑構(gòu)效關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn),將4位芳基改為低級(jí)烷基時(shí)

,該類藥抗血小板聚集作用顯著增強(qiáng)

ADP受體拮抗劑:血小板上的ADP受體也稱P2T受體

,新型抗血小板藥FPL66096及FP67085能通過(guò)阻斷血小板膜上ADP在P2T受體上的聚集而發(fā)揮作用。噻氯吡啶能抑制多種實(shí)驗(yàn)性血栓形成
,但缺點(diǎn)是會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少
。它的類似物氯吡格雷活性比其強(qiáng)5~10倍,能抑制ADP與血小板膜ADP受體的結(jié)合
,從而通過(guò)改變GPⅢa血小板糖蛋白GPⅡb和GPⅢb而阻止血小板聚集
。臨床將其用于治療缺血性腦卒中、心肌梗死及外周血管病
。研究顯示該藥療效強(qiáng)于阿司匹林

PAF受體拮抗劑:PAF為目前報(bào)道中作用最強(qiáng)的低分子量血小板激活劑之一,在人及兔的血小板上已發(fā)現(xiàn)親和力很強(qiáng)的結(jié)合位點(diǎn)

,受體激活可導(dǎo)致動(dòng)脈栓塞
、急性炎癥。其受體拮抗劑主要有Bepafant
、Apafant
、E5880、TCV309
、PCA4248
、YM624等,但大多處于臨床評(píng)價(jià)階段
。有趣的是
,化合物PCA4233有血小板激活因子(PAF)受體拮抗作用,雖然活性不是特別強(qiáng)
,但為尋找PAF受體拮抗劑提供了一條新途徑

凝血酶抑制劑:合成的凝血酶抑制劑包括阿加曲斑、R046-6240等

,該類藥分子結(jié)構(gòu)中大多含有甘氨酸
、精氨酸的結(jié)構(gòu)片斷和磺酰基
。阿加曲斑每小時(shí)靜注15毫克能產(chǎn)生穩(wěn)定的抗血栓作用
,比使用肝素維持治療更有效,并可防止外周動(dòng)脈栓塞造成的損傷進(jìn)一步發(fā)展
。此外,降纖酶是一種單成分類凝血酶
,除降低纖溶酶原激活物抑制
,促進(jìn)纖溶酶生成而溶解血栓外,還能分解纖維蛋白原
,抑制紅細(xì)胞聚集
,增強(qiáng)紅細(xì)胞的血管通透性及變形能力
,降低血小板黏附力和血小板聚集度,抑制血栓形成
,是治療腦梗死又一進(jìn)展

纖維蛋白原受體拮抗劑:纖維蛋白受體是由GPⅢa組成,在細(xì)胞外Ca2+參與下與纖維蛋白原結(jié)合

,將血小板交聯(lián)聚集
。尋找選擇性的血小板纖維蛋白原受體拮抗劑是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

RGD多肽及血小板膜糖蛋白受體阻滯劑:很多天然藥物中富含精氨酸-甘氨酸-天冬氨(RGD)的多肽

,可以預(yù)防黏附蛋白與GPⅢa的結(jié)合
。另外,用含脒基及苯脒基的基團(tuán)取代精氨酸或其它D-氨基酸可增強(qiáng)其對(duì)酶的降解能力
,并延長(zhǎng)其半衰期
。科研人員利用此機(jī)制開發(fā)出口服有效的血小板膜糖蛋白受體阻滯劑
,包括替羅非斑
,Eptifibatide等。替羅非斑與肝素及阿司匹林聯(lián)用治療不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死
。該藥是一個(gè)非多肽類的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑
,它通過(guò)抑制血小板聚集的最后共同途徑抑制血小板聚集和血栓形成,在不穩(wěn)定型心絞痛
、非Q波性心肌梗死等的治療中發(fā)揮重要作用
。當(dāng)本藥與噻氯匹啶合用時(shí),可使替羅非斑的抗血小板聚集作用進(jìn)一步加強(qiáng)
,而替羅非斑與阿司匹林合用時(shí)
,其抗血小板聚集作用無(wú)變化。Eptifibatide用于急性冠脈綜合征
,如不穩(wěn)定型心絞痛及血管成型術(shù)和動(dòng)脈粥樣病變切除術(shù)的患者
,在目前批準(zhǔn)的同類藥中,該藥適應(yīng)癥最廣

單克隆抗體(CD3):第一個(gè)用基因重組工程合成并上市的是阿昔單抗7E3Fab(Abciximab)

,它能截取纖維蛋白原受體結(jié)合部位的蛋白質(zhì),不能使血小板發(fā)生聚集
,但它能使血小板在某些因素(如凝血酶
、二磷酸腺苷和膠原蛋白)存在下敏感并有聚集活性。從用該藥治療的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到的血小板對(duì)刺激血小板聚集的物質(zhì)具有高度敏感性

抑制血小板花生四烯酸代謝藥

TXA2是誘發(fā)血栓形成

、腦缺血及休克等疾病的一種強(qiáng)效血小板聚集促進(jìn)劑及血管收縮劑,花生四烯酸是其生物合成的前體。抑制花生四烯酸代謝的藥能對(duì)花生四烯酸代謝生成TXA2的中間環(huán)節(jié)發(fā)生阻斷作用
,而減少TXA2的生成
。按藥物作用環(huán)節(jié)不同可將其分成4類:磷酯酶抑制劑,如喹啉酮等
;TXA2/PGH2(環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物)受體拮抗劑
,如塞曲司特、達(dá)曲斑
、Linofroban
、Ramatroban等;TXA2合成酶抑制劑
,如奧扎格雷
、呋格雷酸等;環(huán)氧化酶抑制劑
,如阿司匹林
,能不可逆性抑制血小板聚集,防止血栓形成
,延長(zhǎng)出血時(shí)間
,作用持續(xù)4~7天,可預(yù)防心肌梗死及術(shù)后血栓形成

一氧化氮供體

它可提高鳥苷酸環(huán)化酶的活性

,使環(huán)鳥嘌呤核苷酸水平升高,從而產(chǎn)生擴(kuò)張血管和抗血小板聚集作用
。NCX-4601具有抗炎和抗血栓作用
,并通過(guò)釋放NO減少胃腸道副作用。另外還有FK-409
,它具有抗心絞痛
、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及抑制血小板聚集作用,作用機(jī)制與在體內(nèi)釋放NO有關(guān)
,已用于急性心肌缺血及動(dòng)脈成形術(shù)后狹窄的實(shí)驗(yàn)治療
,目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床研究。

增加血小板內(nèi)cAMP含量藥

腺苷酸環(huán)化酶激活劑和選擇性血小板磷酸二酯酶抑制劑均可增加血小板內(nèi)cAMP含量

,抑制血小板聚集
。前者主要包括PGI2、PGE類似物
,其療效已得到充分肯定
,但缺點(diǎn)是化學(xué)穩(wěn)定性差、多數(shù)只能靜脈給藥
、半衰期短
、易引起低血壓副作用等。對(duì)其結(jié)構(gòu)改造來(lái)克服上述缺點(diǎn)已成為研究的重點(diǎn)。后者包括最常用的雙嘧達(dá)莫
,并研究較多的有喹啉酮、茶堿
、噠嗪酮及環(huán)胍衍生物
。由于心肌、血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)也存在PDE
,所以PDE抑制劑不僅具有較強(qiáng)的血小板聚集抑制活性
,還有強(qiáng)心、降壓等生理作用
,如維力司農(nóng)
、匹莫苯和處于Ⅲ期臨床研究的強(qiáng)心劑Toborinone等。

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