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    血液安全:基于FDA關(guān)鍵路徑計劃的機(jī)遇和挑戰(zhàn)

    醫(yī)案日記 2023-06-19 12:34:11

    血液安全:基于FDA關(guān)鍵路徑計劃的機(jī)遇和挑戰(zhàn)

    新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和技術(shù)通過創(chuàng)新產(chǎn)品為醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展和公眾健康的提升創(chuàng)造了機(jī)會,然而,新產(chǎn)品和技術(shù)也給法規(guī)帶來了挑戰(zhàn)。美國食品藥品管理局(FDA)近幾年啟動了“關(guān)鍵路徑計劃”,目的是使規(guī)章中的科學(xué)概念和科學(xué)工具更具現(xiàn)代化,以適應(yīng)21世紀(jì)的挑戰(zhàn)。在日前出版的《今日藥物發(fā)現(xiàn)》中,F(xiàn)DA有關(guān)人員撰文介紹了在FDA生物制品評價和研究中心(CBRR)的血液制品研究和審查中心(OBRR)進(jìn)行的關(guān)鍵路徑計劃研究,闡述了該研究如何被用于致力于血液和血液制品面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

    FDA通過科學(xué)引導(dǎo)法規(guī)在醫(yī)療產(chǎn)品等的發(fā)展中扮演了一個獨(dú)特角色。自從2004年FDA的“關(guān)鍵路徑計劃”啟動以來,OBRR積極致力于與血液及血液制品的安全、有效、質(zhì)量有關(guān)的關(guān)鍵路徑研究。

    基于目前血液及血液制品安全性的諸多挑戰(zhàn),其關(guān)鍵路徑研究仍然存在新的機(jī)遇,OBRR已經(jīng)確定了6個優(yōu)先研究領(lǐng)域:血液成分、血液衍生產(chǎn)品及其類似產(chǎn)品包括血液替代產(chǎn)品等的臨床前評價預(yù)測模型的開發(fā);病原體檢測的綜合性平臺和高靈敏度方法,包括出現(xiàn)在感染性疾病和生物恐怖中的基因變異;用于標(biāo)準(zhǔn)化檢測的感染試劑目錄的擬定,以及用于批量產(chǎn)品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)等的開發(fā);血液和血液制品中使病原體減少和失活的新方法;開發(fā)評價生物恐怖和傳染性疾病中的免疫球蛋白有效性的方法;為保證血液成分和血液衍生產(chǎn)品和類似產(chǎn)品,包括血液替代產(chǎn)品的有效、質(zhì)量、毒性和一致性,開發(fā)和評價基于蛋白質(zhì)和基因的生物標(biāo)記物。

    預(yù)測攜氧治療劑安全性的動物模型

    基于血紅蛋白的氧載體(HBOC)溶液能夠作為潛在的治療劑,在高級醫(yī)學(xué)救護(hù)如創(chuàng)傷修復(fù)方面具有巨大的應(yīng)用潛力。然而,目前所有被研究的產(chǎn)品都是高毒性的,在動物身上所進(jìn)行的研究到臨床試驗階段并未獲得預(yù)期的安全性和有效性,因此,找到更適合的預(yù)測HBOC安全性的動物模型和生物標(biāo)記物以在人類身上獲得預(yù)期效果,對于促進(jìn)患者醫(yī)療服務(wù)的成功至關(guān)重要。

    關(guān)鍵路徑計劃啟動后,OBRR的科研人員做了大量的工作,對HBOC的毒性有了較多的了解——其毒性與NO結(jié)合物、抑制血管舒張、氧化反應(yīng)導(dǎo)致的彌散性血管損害等相關(guān)。此外,科研人員最近還描述了缺乏這種獨(dú)特的HBOC作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),并且已經(jīng)認(rèn)識到對于HBOC毒性研究更合適的動物模型是幾內(nèi)亞豬而不是鼠。

    檢測血液中多種病原體的方法

    對血液和血漿的捐獻(xiàn)者要常規(guī)篩查幾種傳染性物質(zhì),新檢測技術(shù)的應(yīng)用已經(jīng)不斷提高了血液的安全性。與常規(guī)的檢測方法相比較,自從2000年核酸擴(kuò)增技術(shù)(NAT)用于人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和丙肝病毒(HCV)后,大大降低了這些病毒通過輸血傳染的風(fēng)險。而且,篩查實驗費(fèi)用和復(fù)雜性的增長已經(jīng)促使通過一個實驗來檢測多種傳染性物質(zhì)方法的開發(fā)成為可能。同時,發(fā)展這一綜合性的實驗平臺還能夠快速檢測正在出現(xiàn)的傳染性疾病物質(zhì),包括潛在的生物恐怖物質(zhì),后者也和血液安全性有關(guān)。

    目前,OBRR的科研人員已經(jīng)試驗了一種基于芯片的綜合方法,可以同時檢測和辨別HBV、HCV、HIV-1以及其他存在于人體血液樣本中的大量傳染性物質(zhì)。此外,相似的基于納米粒的二喹啉甲酸(BCA)檢測法用于HIV-1p24抗原的檢測研究也在進(jìn)行。先前的研究已經(jīng)表明,HIV-1p24抗原的BCA檢測法可能為早期檢測HIV-1感染提供一種敏感工具。

    改進(jìn)西尼羅河病毒的檢測方法

    西尼羅河病毒是通過血液傳播的,在血液供應(yīng)中通常要篩查這種病毒。然而在某些情況下,獻(xiàn)血者體內(nèi)這種病毒的水平較低以致于無法被檢測出來,由此通過獻(xiàn)血就會導(dǎo)致受血者感染上西尼羅河病毒。

    為此,OBRR的一位科研人員測定出在血液樣本中西尼羅河病毒的主要成分和紅細(xì)胞相關(guān),因此不必通過NAT檢測血漿樣本。這項發(fā)現(xiàn)提供了這種可能性,即如果NAT方法被用于獻(xiàn)血者的整個血液樣本而不是血漿,那么通過輸血導(dǎo)致西尼羅河病毒傳播的風(fēng)險則可能進(jìn)一步降低。

    檢測生物制品中TSE物質(zhì)的方法

    幾種傳染性海綿狀腦?。═SE)能夠?qū)е氯祟愔旅哪X部疾病,這些疾病為醫(yī)源性感染,包括使用垂體激素、腎移植和輸血,此外還包括使用一些外科器械。因此,研究這個領(lǐng)域?qū)SE敏感的檢測方法和有效的清除措施是FDA關(guān)鍵路徑計劃的重中之重。

    為此,OBRR的科研人員正在評估處于開發(fā)中的用TSE試劑檢測潛在的人類和動物感染的產(chǎn)品。這些檢測方法可以減少來源于疫苗、人類細(xì)胞和組織產(chǎn)品及血液制品的TSE風(fēng)險,用以生產(chǎn)疫苗和其他生物制品的不同類型細(xì)胞TSE傳染的易感性研究也正在評價之中。此外,以不同的生產(chǎn)程序和清除方法來清除TSE傳染性的能力也在評價進(jìn)行。

    評價免疫球蛋白效果的動物模型

    在天花疫情暴發(fā)中,易感人群需要使用牛痘免疫球蛋白(VIGIV)靜脈注射劑來治療對生命有威脅的天花接種時所產(chǎn)生的并發(fā)癥。然而,VIGIV防治牛痘的有效性在免疫缺乏和濕疹的人群中產(chǎn)生嚴(yán)重綜合征的能力還未在人類身上檢測過。

    為此,在一項合作研究中,R的科研人員確認(rèn)靜脈注射用免疫球蛋白產(chǎn)品含有牛痘的中和抗體,并開發(fā)了能夠證實VIGIV產(chǎn)品有效性的SCID小鼠模型。這些模型提供了一條使新VIGIV產(chǎn)品能夠獲得許可的路徑。科研人員正在對動物模型進(jìn)行細(xì)致的改進(jìn),此外還在努力開發(fā)相似的用于流感、炭疽等的免疫球蛋白產(chǎn)品。

    相關(guān)鏈接:

    FDA的關(guān)鍵路徑計劃

    在最近幾年,F(xiàn)DA認(rèn)識到必須使過去用于評價醫(yī)療產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量的技術(shù)和方法更加現(xiàn)代化,因為用于評價醫(yī)療產(chǎn)品的安全性、有效性和一致性的規(guī)章科學(xué)不同于發(fā)現(xiàn)科學(xué),后者能夠為開發(fā)新藥、新生物制品和醫(yī)療器械提供新的想法,而前者可以通過排除導(dǎo)致科學(xué)不確定性的障礙而使新的安全的產(chǎn)品易于獲得。

    2004年3月,F(xiàn)DA發(fā)布了一個名為“新醫(yī)療產(chǎn)品的關(guān)鍵路徑上的挑戰(zhàn)和機(jī)遇”的文件(關(guān)鍵路徑是指新藥、新生物制品及新醫(yī)療器械研發(fā)過程中的關(guān)鍵性環(huán)節(jié))。FDA列舉了在新醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)過程中所面臨的困難和對最終結(jié)果的不可預(yù)測性,并呼吁通過共同的努力來改進(jìn)研發(fā)過程中所使用的科學(xué)工具,如體外實驗、計算機(jī)模型、生物標(biāo)記物等,號召發(fā)現(xiàn)并優(yōu)先處理影響醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)的一些最緊迫的問題,從而使當(dāng)代生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的重大成果能夠迅速轉(zhuǎn)為提高公眾健康的新醫(yī)療產(chǎn)品。FDA同時也認(rèn)識到通過與企業(yè)界、學(xué)術(shù)界、患者群體與健康相關(guān)的組織和其他聯(lián)邦機(jī)構(gòu)廣泛開展特殊的關(guān)鍵路徑研究所帶來的機(jī)遇。2006年3月,F(xiàn)DA又發(fā)布了名為“關(guān)鍵路徑機(jī)遇清單”的后續(xù)報告,在其中介紹了76個具體的對新醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)有重要意義的領(lǐng)域。隨后,F(xiàn)DA公布了一份在2006年啟動的40多個關(guān)鍵路徑研究,這些研究在下述6個領(lǐng)域被優(yōu)先發(fā)展:更好的評價工具;簡化的臨床試驗;生物信息學(xué)的利用;21世紀(jì)的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn);開發(fā)針對公共衛(wèi)生健康急需的產(chǎn)品;獨(dú)特的高風(fēng)險人群用產(chǎn)品。

    FDA發(fā)布AI醫(yī)療器械軟件行動計劃 從五個方面提出AI醫(yī)療器械軟件審評思路

    近年來,人工智能(AI)技術(shù)在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用快速推進(jìn),為疾病診斷、慢性病監(jiān)測與管理等提供了便捷、高效的技術(shù)手段。人工智能醫(yī)療器械的注冊審批是決定人工智能技術(shù)能否產(chǎn)品化、能否獲得市場準(zhǔn)入并進(jìn)行規(guī)?;R床應(yīng)用的前提條件。不同于傳統(tǒng)醫(yī)療器械,人工智能醫(yī)療器械具有可“學(xué)習(xí)”特性,可以通過輸入真實世界臨床數(shù)據(jù)不斷訓(xùn)練以優(yōu)化軟件性能。這意味著,如果不鎖定產(chǎn)品學(xué)習(xí)功能,產(chǎn)品的性能將隨著使用次數(shù)的增多而發(fā)生變化,這一特性也成為人工智能醫(yī)療器械審評審批和上市后監(jiān)管工作面臨的主要挑戰(zhàn)。


    2017年,美國FDA在全球范圍內(nèi)率先批準(zhǔn)了一款人工智能醫(yī)療器械產(chǎn)品的上市申請。此后,F(xiàn)DA一方面繼續(xù)通過基于風(fēng)險分級的常規(guī)醫(yī)療器械審批途徑對人工智能醫(yī)療器械進(jìn)行上市前審查,另一方面致力 探索 創(chuàng)新審評模式,以實現(xiàn)在保證安全性與有效性的基礎(chǔ)上,允許人工智能醫(yī)療器械在一定程度上進(jìn)行“學(xué)習(xí)”與“進(jìn)化”。



    《行動計劃》主要包括以下五項內(nèi)容:


    一、人工智能醫(yī)療器械軟件管理框架


    目前,該預(yù)審批框架還未正式實施,F(xiàn)DA計劃在2021年發(fā)布指導(dǎo)性文件——《預(yù)定變更控制計劃指南草案(Draft Guidance on the Predetermined Change Control Plan)》,對框架的細(xì)節(jié)進(jìn)行明確。


    二、良好機(jī)器學(xué)習(xí)質(zhì)量管理規(guī)范(GMLP)


    FDA在《行動計劃》中提出,將在下一階段的工作中,與電氣和電子工程師學(xué)會、國際標(biāo)準(zhǔn)化組織等多個機(jī)構(gòu)的人工智能工作組開展合作,對GMLP中包括的機(jī)器學(xué)習(xí)標(biāo)準(zhǔn)、最佳實踐等內(nèi)容進(jìn)行規(guī)劃,旨在指導(dǎo)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的同時,通過標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范約束生產(chǎn)商,促進(jìn)人工智能醫(yī)療器械監(jiān)管進(jìn)一步規(guī)范。


    三、以患者為中心提高產(chǎn)品透明性


    近幾年,F(xiàn)DA收到大量來自相關(guān)人員針對人工智能醫(yī)療器械標(biāo)簽(Labeling)寫法的詢問和建議,提出在標(biāo)簽中清楚解釋用于訓(xùn)練算法的數(shù)據(jù)、輸入和產(chǎn)出數(shù)據(jù)、邏輯運(yùn)算、產(chǎn)品表現(xiàn)證據(jù)等內(nèi)容具有一定難度。FDA認(rèn)為,讓用戶了解人工智能醫(yī)療器械的功能,理解醫(yī)療器械的利益、風(fēng)險和局限性十分必要,這將有助于提高用戶對產(chǎn)品和技術(shù)的信任度。下一步,F(xiàn)DA將組織研討會,指導(dǎo)企業(yè)通過醫(yī)療器械標(biāo)簽提高醫(yī)療器械對用戶的透明度,對企業(yè)產(chǎn)品標(biāo)簽中應(yīng)包含哪些信息提出建議,并通過制定標(biāo)準(zhǔn)、推進(jìn)以患者為中心的項目,促進(jìn)人工智能醫(yī)療器械對用戶透明性的提升。


    四、針對算法偏差和魯棒性的監(jiān)管科學(xué)方法

    由于人工智能醫(yī)療器械系統(tǒng)通過既往醫(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練,而醫(yī)療數(shù)據(jù)的收集容易受到種族、倫理和患者經(jīng)濟(jì)水平的影響而產(chǎn)生偏差,影響算法準(zhǔn)確性。FDA將通過與其監(jiān)管科學(xué)和創(chuàng)新卓越中心(CERSI)、加州大學(xué)、斯坦福大學(xué)等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作,就消除算法偏差、提高魯棒性和彈性以減少變化的臨床數(shù)據(jù)輸入對算法的影響等方法進(jìn)行研究,提高監(jiān)管科學(xué)和人工智能產(chǎn)品評價能力。


    五、真實世界性能(RWP)


    產(chǎn)品在真實世界使用中的數(shù)據(jù)收集,有助于企業(yè)更好地了解產(chǎn)品性能并對產(chǎn)品性能進(jìn)行提升,及時發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品風(fēng)險和使用問題,以降低產(chǎn)品風(fēng)險,同時還可以對產(chǎn)品申請材料中的收益/風(fēng)險評價提供數(shù)據(jù)支撐。下一階段,F(xiàn)DA將與有意愿的企業(yè)合作,開展醫(yī)療器械真實世界性能監(jiān)測,開發(fā)監(jiān)測框架,用于收集產(chǎn)品真實世界性能數(shù)據(jù),確定模型和參數(shù)。


    此外,《行動計劃》還介紹了2020年2月FDA通過De Novo途徑批準(zhǔn)上市的一款人工智能心臟超聲診斷軟件。該軟件與之前在美國上市的其他人工智能超聲軟件不同,是FDA批準(zhǔn)的第一個可以指導(dǎo)用戶進(jìn)行超聲影像獲取的人工智能軟件。該軟件可以通過機(jī)器學(xué)習(xí)訓(xùn)練,區(qū)別可接受與不可接受的超聲掃描圖像,快速捕捉高質(zhì)量的超聲影像,護(hù)士等非專業(yè)人員經(jīng)過培訓(xùn)后,可通過該軟件獲得與超聲影像專業(yè)人員獲得的質(zhì)量水平相似的影像圖像。該軟件的上市也標(biāo)志著人工智能軟件在提高診斷準(zhǔn)確性與有效性方面又邁進(jìn)了一步。


    目前,《行動計劃》主要針對的是人工智能獨(dú)立軟件(SaMD),但FDA也表示,該計劃提出的審評思路在將來可能也會用在搭載人工智能軟件的醫(yī)療器械(SiMD)等類型的產(chǎn)品審評中。

    文 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所 歐陽昭連?嚴(yán)舒

    來源 中國醫(yī)藥報

    中國掌握多少核心技術(shù)

    2018年4月25日,2017年度中國藥學(xué)發(fā)展獎頒獎典禮在北京中國科技會堂隆重舉行。第十一屆全國人大常委會副委員長、中國工程院院士、國家“重大新藥創(chuàng)制專項”技術(shù)總師桑國衛(wèi)、相關(guān)政要、醫(yī)藥行業(yè)專家、企業(yè)家代表共約150余人出席了本次大會。此次頒獎典禮受到新華社、科技日報及三大醫(yī)藥報刊、網(wǎng)絡(luò)媒體的及時跟蹤報道,為廣大醫(yī)藥學(xué)者矚目。

    中國藥學(xué)發(fā)展獎是國家科技部首批批準(zhǔn)設(shè)立的獎勵科技人物的全國藥學(xué)領(lǐng)域獎項,迄今已成功舉辦13屆。該獎項設(shè)立22年來獲獎總?cè)藬?shù)220名,其中院士18名。該獎項旨在獎勵在創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域作出突出貢獻(xiàn)或取得重大科技成果的科研工作者,同時促進(jìn)創(chuàng)新型藥物研究和發(fā)展,振興我國藥學(xué)事業(yè),趕超世界先進(jìn)水平。

    微芯生物董事長魯先平博士作為中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物,本次榮獲“中國創(chuàng)新藥物突出成就獎”殊榮,這正彰顯了醫(yī)藥行業(yè)對微芯過去十七年在原創(chuàng) 研發(fā)領(lǐng)域所取得成果的高度認(rèn)可。組委會為魯博士致辭:“魯先平博士帶領(lǐng)團(tuán)隊歷經(jīng)12年研發(fā)創(chuàng)制的西達(dá)本胺,是微芯生物自主設(shè)計的全新分子體(NME),填補(bǔ)了我國T細(xì)胞淋巴瘤治療藥物的空白,為中國患者提供優(yōu)效安全性更優(yōu)、價格可承受的創(chuàng)新機(jī)制藥物,曾獲得國家十一五“863”分子設(shè)計專項、“重大新藥創(chuàng)制”及“創(chuàng)新藥孵化基地”等項目支持,獲選“十一五”科技部重大科技專項之重大成果。同時,西達(dá)本胺也是中國首個授權(quán)美國等發(fā)達(dá)國家專利使用的原創(chuàng)新藥?!?/p>

    中國創(chuàng)新藥的領(lǐng)頭軍——微芯生物

    微芯生物自2001年創(chuàng)立以來,始終秉承:“原創(chuàng)、安全、優(yōu)效、中國——并致力于為患者提供可承受的創(chuàng)新機(jī)制和治療藥物的理念,以自主創(chuàng)建的“基于化學(xué)基因組學(xué)的集成式藥物發(fā)現(xiàn)及早期評價平臺”為其核心競爭力,專注于原創(chuàng)小分子藥物研發(fā),是第一批國家級“創(chuàng)新藥物孵化基地”,現(xiàn)已成為中國創(chuàng)新藥領(lǐng)軍企業(yè)。公司也是“國家高新技術(shù)企業(yè)”,迄今為止,微芯生物獨(dú)立承擔(dān)了多項國家“863”計劃、“十五”、“十一五”、“十二五”等國家重大科技專項及“重大新藥創(chuàng)制”項目。與此同時,公司通過對國外制藥公司實施專利授權(quán),建立起國際臨床聯(lián)合開發(fā)以及與高水準(zhǔn)跨國藥企合作研究的商業(yè)模式,實現(xiàn)了中國原創(chuàng)新藥的全球同步開發(fā)。

    核心技術(shù)高平臺 ,“仿制”“創(chuàng)新”大轉(zhuǎn)型

    化學(xué)新藥的創(chuàng)制過程十分艱難和復(fù)雜,包括治療靶標(biāo)的基礎(chǔ)研究與確認(rèn)、先導(dǎo)化合物體內(nèi)外篩選的生物模型和方法學(xué)建立、藥代藥動特征與靶標(biāo)的關(guān)系、臨床前安全性評價與人體的可能差異、動物病理模型是否反映人體發(fā)病的病因等等,使得整個藥物研發(fā)過程極其漫長且充滿風(fēng)險,絕大多數(shù)的先導(dǎo)化合物都因藥效不理想或毒副作用太大,或者與已上市藥物相比沒有明顯的優(yōu)勢和改進(jìn)而在研發(fā)的后期被淘汰。因此,如何建立一套快速、有效的早期綜合評價體系,及早發(fā)現(xiàn)并預(yù)測具有生物活性的先導(dǎo)化合物的潛在安全性和可能的臨床有效性,如何使新藥研發(fā)的科學(xué)家和管理人員能盡快地做出有科學(xué)依據(jù)的決定:即什么樣的先導(dǎo)化合物進(jìn)入臨床前以及在后續(xù)的臨床試驗中才能最大限度地降低新藥開發(fā)風(fēng)險,是目前國際新藥研發(fā)領(lǐng)域中的重大挑戰(zhàn)。

    微芯生物在國際上率先構(gòu)建了基于化學(xué)基因組學(xué)的集成式藥物創(chuàng)新和早期評價體系這一核心技術(shù)平臺。化學(xué)基因組學(xué)技術(shù)利用大量已知的基因表達(dá)數(shù)據(jù)及其功能意義分析,通過對各種已知化合物(好藥物或者失敗的藥物)及任何新化合物對全基因表達(dá)的影響進(jìn)行相關(guān)性的并行研究,對新化合物可能的分子藥理和毒理進(jìn)行評價和預(yù)測,不斷優(yōu)化候選化合物結(jié)構(gòu),使綜合評價指標(biāo)最好的先導(dǎo)化合物進(jìn)入下一個階段的開發(fā),從而對降低新藥開發(fā)風(fēng)險具有重要的價值,這也正是美國FDA為提高創(chuàng)新藥物開發(fā)的成功率而提倡的關(guān)鍵路徑行動(Critical Path Initiative)。

    基于化學(xué)基因組學(xué)的集成式藥物發(fā)現(xiàn)及早期評價平臺

    該平臺體系是微芯生物的核心競爭力,為提升公司持續(xù)自主創(chuàng)新藥物研發(fā)能力,探索適合國情國力的新藥研發(fā)國際化之路,提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支撐。同時,奠定了微芯生物在新藥研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)先地位,為微芯生物接下來的新藥研發(fā)打下了堅實基礎(chǔ)。目前,公司已形成了六個系列,從實驗室到臨床研究階段具有全球知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的先導(dǎo)化合物和創(chuàng)新藥物產(chǎn)品線。

    國際市場破禁門 本土新藥大開發(fā)

    事實上,微芯生物正是借助“化學(xué)基因組學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)及早期評價平臺”,贏得了與國際同行的賽跑機(jī)會。當(dāng)時國內(nèi)許多藥企還在通過解構(gòu)國外化學(xué)藥物的專利結(jié)構(gòu)來研制所謂的抗腫瘤藥物,而微芯通過核心技術(shù)平臺,發(fā)現(xiàn)了西達(dá)本胺等一系列針對重大疾病的全新分子實體(new molecular entity,NME)。歷經(jīng)12年研發(fā)的西達(dá)本胺,成功見證了中國仿制藥到中國創(chuàng)新藥的開端和發(fā)展,同時也為創(chuàng)新藥全球同步開發(fā)喊出了來自中國的聲音——西達(dá)本胺是中國首個授權(quán)美國等發(fā)達(dá)國家專利使用的原創(chuàng)新藥。

    2015年1月,微芯生物在深圳召開新聞發(fā)布會,對外宣布:中國自主知識產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)抗癌新藥西達(dá)本胺獲CFDA批準(zhǔn)上市,首批適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)及難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)。這不僅改變了中國PTCL患者無藥可用的現(xiàn)狀,填補(bǔ)了中國PTCL治療藥物的空白,而且讓中國的PTCL患者僅需負(fù)擔(dān)1/10的成本就可用上全球作用機(jī)制最新、療效和安全性更優(yōu)的創(chuàng)新藥物。

    至今,已有三千余名外周T細(xì)胞淋巴瘤患者接受了西達(dá)本胺治療并從中獲益。上市后的西達(dá)本胺沒有停止研發(fā)的腳步,目前其針對血液腫瘤、實體瘤和HIV等多種疾病的臨床研究工作正在美國、日本、中國及中國臺灣等國家和地區(qū)同步展開。2018年3月,聯(lián)合使用西達(dá)本胺于自體移植治療復(fù)發(fā)難治、高危淋巴瘤新探索的研究在第44屆歐洲骨髓移植年會上被選作大會報告發(fā)言,西達(dá)本胺增加淋巴瘤對化療的敏感性,進(jìn)一步提高了CGB方案對淋巴瘤的殺傷作用,在移植治療中顯現(xiàn)了極大成效,受到了越來越多國際專家的關(guān)注和認(rèn)可。在臺灣,TFDA同意以西達(dá)本胺中國關(guān)鍵性II期臨床試驗數(shù)據(jù)批準(zhǔn)其上市。在日本,西達(dá)本胺已獲得孤兒藥資格認(rèn)定并正在開展PTCL和ATL的注冊性II期臨床研究。在美國,西達(dá)本胺聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑針對實體瘤的II期試驗進(jìn)展順利,聯(lián)合方案二線治療未使用過PD-1的黑色素瘤患者有效率在50~60%,優(yōu)于歷史對照數(shù)據(jù)。去年12月13日,西達(dá)本胺摘得第十九屆“中國專利金獎”,向世界證實了中國原創(chuàng)新藥的研發(fā)水平。

    風(fēng)雨兼程同舟渡,不忘初心砥礪行

    十七年的創(chuàng)新發(fā)展,微芯生物已形成了以深圳為總部/研發(fā)中心/GMP生產(chǎn)基地、成都區(qū)域總部/研發(fā)中心/GMP生產(chǎn)基地、北京臨床研究中心及上海商業(yè)中心四位一體的現(xiàn)代生物醫(yī)藥集團(tuán)版塊。十七年來,微芯生物始終堅持“藥品是一種特殊商品,關(guān)系人命,應(yīng)立足科學(xué)而非政治、宗教和商業(yè)利益”的理念,對藥品的全生命周期——從新藥臨床試驗的志愿者到獲準(zhǔn)上市使用藥品的患者,進(jìn)行安全性進(jìn)行監(jiān)測、分析和報告,以確?;颊哂盟幇踩?/p>

    西達(dá)本胺上市后,微芯生物藥物警戒團(tuán)隊按照國家相關(guān)法規(guī)要求和倫理準(zhǔn)則,并借鑒國制藥企的先進(jìn)經(jīng)驗,利用自發(fā)報告系統(tǒng)和主動監(jiān)測項目開展了西達(dá)本胺上市后藥品安全性監(jiān)測。迄今累積了全球PTCL真實世界研究中最大的數(shù)據(jù)庫。受到了包括WHO-UMC監(jiān)測中心和國家ADR監(jiān)測中心在內(nèi)的國內(nèi)不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)專家和國際的關(guān)注和贊許。

    與此同時,微芯生物主動承擔(dān)起企業(yè)的社會責(zé)任,對PTCL患者開展了后續(xù)免費(fèi)用藥項目和慈善捐贈項目,至今,援助患者已累計近千名,援助藥品價值超過一億元人民幣,實現(xiàn)了公司用創(chuàng)新科技成果為造福中國患者的初衷!

    風(fēng)雨兼程,不忘初心。砥礪奮進(jìn)的微芯人,用深情譜寫著對祖國創(chuàng)新藥事業(yè)的堅韌和執(zhí)著。未來,在國家創(chuàng)新政策、行業(yè)及社會各界的支持下,更具創(chuàng)新動力的微芯生物將繼續(xù)致力于為患者提供安全、優(yōu)效、可承受的創(chuàng)新機(jī)制的治療藥物,持續(xù)為推動中國醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展而不懈奮斗。

    急!急!急!今天就要!高分懸賞!最近3年FDA批準(zhǔn)上市的重組蛋白的性質(zhì)和特點(diǎn)!

    重組藥物最大的一類是重組人促紅細(xì)胞生成素,近5年銷售總額近430億美元;以后依次是重組胰島素(除“重磅炸彈”外,總銷售額用Novo Nordisk的相應(yīng)產(chǎn)品銷售額進(jìn)行調(diào)整,因為該公司占有胰島素市場的近50%份額)、β干擾素、GM-CSF、融合蛋白Enbrel以及α干擾素(圖2)。由于重組血漿蛋白中沒有單一“重磅炸彈”,所以沒有列入“重磅炸彈”中進(jìn)行比較,但其在2005年的總銷售額已達(dá)到30億美元[18,21-23]。

    圖2:2001-2005年“重磅炸彈”重組藥物按類的銷售情況。

    (略)

    時隔5年,占市場前3位的重組藥物名次沒有發(fā)生變化,只是由于Enbrel的快速增長導(dǎo)致各自的份額有所下降,Enbrel在2005年已上升至與GM-CSF并列第四名,α干擾素降至第六位。重組人促紅細(xì)胞生成素的適應(yīng)癥已經(jīng)從腎衰性貧血擴(kuò)大至癌癥或癌癥化療引起的貧血,并已有大量臨床證據(jù)說明重組人促紅細(xì)胞生成素能夠促進(jìn)癌癥病人的生活質(zhì)量[26],其領(lǐng)頭羊位置在未來5年將更加穩(wěn)固。重組胰島素占市場份額下降,但今年上市的肺吸入型胰島素以及長效胰島素和基礎(chǔ)胰島素等會支持市場不會下滑。β干擾素治療MS將受到抗體藥物和小分子藥物的挑戰(zhàn),發(fā)展可能會受到抑制。GM-CSF在臨床使用中能夠有效降低癌癥化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞下降引發(fā)的感染,長效GM-CSF Neulasta一個化療療程使用一次,醫(yī)生和患者接受程度很高,市場份額增長將一步加快。Enbrel近5年增長幅度較大,但會受到抗體藥物的有力挑戰(zhàn)。α干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療慢性病毒性肝炎療效顯著[10,12],在獲得肝炎大國日本批準(zhǔn)后,其必會有更大的增長空間。明年,NovoSeven可望成為“重磅炸彈”,會帶領(lǐng)重組血漿蛋白使整體市場份額格局有較大調(diào)整。其他類重組藥物近5年內(nèi)不會形成很大市場。

    圖3:2001和2005年重組藥物分布比例的變化(左圖為2001年)。

    (略)

    二、研發(fā)趨勢

    重組藥物的迅速發(fā)展有著必然性,但要持續(xù)發(fā)展,有幾個問題必須解決或優(yōu)化,包括生產(chǎn)載體與產(chǎn)量、基因工程改造和翻譯后修飾以及用藥途徑。

    1、生產(chǎn)載體與產(chǎn)量
    生產(chǎn)能力不足已經(jīng)成為重組藥物發(fā)展的瓶頸。以Enbrel為例,在1998年上市6個月內(nèi)僅美國銷售就超過對全球整年需求的預(yù)計[27],生產(chǎn)規(guī)模缺口很大。又如,HIV蛋白微球(microbicides)在局部使用可以防止HIV傳播,但至今未進(jìn)入臨床研究,原因也是生產(chǎn)量不夠 [28]。還有很多藥物不僅發(fā)展中國家用不上,即便是發(fā)達(dá)國家也難以使用,估計有80%的血友病患者無藥可用,主要是生產(chǎn)能力不足。生產(chǎn)能力不足也導(dǎo)致其價格不菲。
    哺乳動物細(xì)胞和大腸桿菌(E.coli)是上市重組藥物最主要的生產(chǎn)載體(見圖4)。E.coli用于表達(dá)不需要翻譯后修飾的重組藥物,如胰島素、生長激素、β干擾素和白細(xì)胞介素等。糖蛋白重組藥物除剛批準(zhǔn)上市的ATryn以外,全部在哺乳動物細(xì)胞中表達(dá)。Activase是第一個由哺乳動物細(xì)胞表達(dá)的上市重組藥物,Epogen是第一個由哺乳動物細(xì)胞表達(dá)的“重磅炸彈”藥。CHO細(xì)胞是最為常用的生產(chǎn)載體之一,其糖基化最近似人的糖基化結(jié)構(gòu),但糖基化產(chǎn)物是不均一的混合物。BHK細(xì)胞是第二常用的,另外,NSO、HEK-293和人視網(wǎng)膜細(xì)胞表達(dá)的蛋白也獲得過批準(zhǔn)。目前,哺乳動物細(xì)胞的產(chǎn)量亟待提高。上個世紀(jì)80年代,培養(yǎng)細(xì)胞密度最大達(dá)到2X106/ml,生產(chǎn)期7天,特異產(chǎn)物量為50mg/L。2004年的數(shù)據(jù)顯示,細(xì)胞密度最大可達(dá)到10X106/ml,有效表達(dá)時間達(dá)到3周,表達(dá)量接近5g/L,是1980s的100倍[29],現(xiàn)在世界上最大的細(xì)胞發(fā)酵罐達(dá)到2萬升。哺乳動物細(xì)胞生產(chǎn)體系還需要解決的其他問題包括無血清培養(yǎng)基、延遲細(xì)胞凋亡和糖基化改進(jìn)等[30]。酵母細(xì)胞雖然能夠糖基化,但是與人的糖基化有很大差別,為高度木糖醇型,表達(dá)的重組藥物在體內(nèi)半衰期很短并有潛在的免疫反應(yīng)。因此,該領(lǐng)域最可能取得的突破是“人源化”P.pastoris酵母[31],能生產(chǎn)均一、與人糖基化相同的糖蛋白,靶蛋白的產(chǎn)量可達(dá)到15g/L,是哺乳細(xì)胞的3倍,對哺乳動物細(xì)胞表達(dá)體系形成有力挑戰(zhàn)。

    圖4:上市重組藥物生產(chǎn)載體的比例。

    (略)

    另一個正在取得突破的是植物表達(dá)體系(molecular farming),植物糖基化免疫原性低,不易誘發(fā)過敏,但有可能改變一些糖蛋白的功能。目前已用于10多個重組藥物候選者的表達(dá),其中1個已進(jìn)入II期臨床[28]。該體系尚需解決的問題有,進(jìn)一步提高表達(dá)產(chǎn)量、通過“人源化”改造糖基化結(jié)構(gòu)以及評價生產(chǎn)體系對環(huán)境的影響。已經(jīng)有了突破的轉(zhuǎn)基因動物生產(chǎn)方式至少在近期不會成為主流,其問題在于轉(zhuǎn)基因高等哺乳動物乳液蛋白糖基化仍有別于人,可能導(dǎo)致抗原性的變化。歐盟人用醫(yī)學(xué)制品委員會(CHMP)曾對ATryn上市提出過反對意見,理由是臨床例數(shù)太少。另外,美國Genzyme公司重組人酸性α-葡萄糖酶(商品名Myozyme),原本在轉(zhuǎn)基因兔奶中生產(chǎn),最終換為CHO細(xì)胞生產(chǎn)并獲得FDA批準(zhǔn)上市[20]。轉(zhuǎn)基因雞的蛋青也可高水平表達(dá)重組藥物,但目前尚無任何一個轉(zhuǎn)基因雞制備的藥物被批準(zhǔn),主要問題仍是糖基化問題。當(dāng)然,如果藥物是口服和局部使用,抗原性問題將可能被忽視。

    2、重組藥物的基因工程改造和翻譯后修飾
    高度純化的重組蛋白與人內(nèi)源蛋白相同或高度相似,能避免出現(xiàn)免疫反應(yīng)。但有30%左右重組藥物是經(jīng)過基因工程改變或經(jīng)過其他手段進(jìn)行翻譯后修飾的(圖5),也有文獻(xiàn)指出現(xiàn)有上市重組蛋白藥物種基因改造率達(dá)38%。改變蛋白的結(jié)構(gòu)的目的是為了優(yōu)化其藥代動力學(xué),但又不能弱化其生物功能及產(chǎn)生新的抗原性。

    圖5:上市重組藥物的基因改造或翻譯后修飾的比例

    (略)

    以重組人胰島素為例,有多種基因工程改變序列的產(chǎn)品,主要是B28、B29和B30位的氨基酸改變。第一個經(jīng)基因工程改變的重組人胰島素為Lispro,是B28、B29之間的顛換,使產(chǎn)生雙聚體和多聚體的可能性比野生型降低300倍[32],可以更快地釋放入機(jī)體,起到速效的作用。缺失突變體也比較常見,ReFacto(重組凝血因子VIII,2005年銷售額2.5億美元)就是缺失突變體[33],對體內(nèi)出現(xiàn)因子VIII抑制物的血友病患者有較好療效。最近研究表明,Ankyrin重復(fù)(出現(xiàn)在erythrocytes等中,由33個氨基酸組成,有β折角反向平行和α螺旋)有助于加強(qiáng)重組藥物靶標(biāo)識別、膜蛋白的朝向性和穩(wěn)定性[34]。但是,基因工程改變序列應(yīng)非常謹(jǐn)慎,一些很小的變化就可能導(dǎo)致蛋白構(gòu)象較大變化,從而誘發(fā)免疫反應(yīng)。翻譯后修飾主要包括脂化和PEG化。脂化是指將脂肪酸共價定點(diǎn)連接在蛋白上,從而增加藥物與血清白蛋白的親和力,延長在血清中的循環(huán)時間,發(fā)揮長效作用。PEG化分為單一PEG化和多點(diǎn)PEG化,通過降低血漿清除率、降低降解和受體介導(dǎo)的攝入,也能達(dá)到長效的目的,同時屏蔽抗原表位提高藥物的安全性。PEG-干擾素α(Pegasys和PEG-Intron)和PEG-GCSF都是PEG化成功例子[35]。融合蛋白是指不同蛋白的不同功能域通過基因工程手段構(gòu)建成一個蛋白,希望具有雙功能或新的功能。雖然在這方面進(jìn)行了大量的嘗試,但是,25年來僅有3個被批準(zhǔn),提示其難度之大。外源蛋白更是只有1個成功例子。

    3、給藥途徑的變革
    絕大多數(shù)重組藥物是注射給藥或靜脈途徑,僅有2個是噴霧劑,如Pulmozyme即是一種液體噴霧劑。有些疾病如糖尿病、腎衰性貧血等都需要長期使用藥物,注射或靜脈途徑的方式非常不便利,從而人們在給藥途徑上進(jìn)行了大量的嘗試。2006年,終于有了重大突破,Pfizre和Avents的肺吸入型胰島素Exubera獲得批準(zhǔn)在美國和歐洲上市。作為干粉,肺吸入性劑型比液體噴霧劑穩(wěn)定,劑量也好掌握。當(dāng)然,Exubera 價格昂貴,以至英國有關(guān)部門拒絕使用,因為每周每個病人為此要多付出18美元。無論怎樣,這將改變眾多糖尿病患者的治療方式,減除他們的痛苦,也激發(fā)了其它藥物替代注射途徑的研究熱潮。我國有幾家科研機(jī)構(gòu)和公司研究透皮給藥和肺吸入給藥方式已經(jīng)取得了可喜的進(jìn)展。但是,應(yīng)該指出,肺吸入型胰島素在1999年就已經(jīng)進(jìn)入III期臨床研究[36],至今才獲得批準(zhǔn),難度可想而知。在這方面,最大的技術(shù)難點(diǎn)是給藥劑量的精確度和藥物穩(wěn)定性等。

    三、重組藥物面臨的問題和挑戰(zhàn)

    有分析家把重組藥物市場喻為美麗的蝴蝶。但是,蝴蝶能飛多久呢?又會如何演變?換句話,重組藥物市場是否進(jìn)入了成熟期?近10年再沒有出現(xiàn)對市場有較大影響的新產(chǎn)品類別,R&D投入相對穩(wěn)定(生物公司2002-2004年連續(xù)3年的R&D總額均穩(wěn)定在150億美元[37])都是市場過于成熟的表現(xiàn),將使持續(xù)發(fā)展受到限制,這是來自其自身的挑戰(zhàn)??陀^分析其他治療技術(shù)的發(fā)展,我們認(rèn)為重組藥物市場在近期不會遇上真正意義上的挑戰(zhàn),但潛在的威脅確實存在。

    1、其他治療藥物或方法對重組藥物市場的挑戰(zhàn)
    重組藥物的很多適應(yīng)癥是由于單基因或明確的簡單原因造成的某個蛋白的缺乏或功能喪失,如血友病和I型糖尿病,非常適合基因治療。設(shè)想一下,如果能在人體內(nèi)可調(diào)控地表達(dá)重組藥物的基因,重組藥物市場將走向何處?基因治療在短期內(nèi)是否會較大地影響重組藥物市場?事實是,從1989年起,約1140個基因治療產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究,僅有少數(shù)幾個進(jìn)入臨床III期研究[20],而且沒有1個在美國和歐洲上市,并有許多因為臨床研究出現(xiàn)意外死亡而終止。目前,世界上只有我國2003年11月批準(zhǔn)上市了以人p53基因為基礎(chǔ)的基因治療“今又生”。美國同類產(chǎn)品早已進(jìn)入3期臨床,遲遲未能上市的原因是美國FDA批準(zhǔn)的基礎(chǔ)是5年存活率的變化,而我國是以腫瘤變小為批準(zhǔn)依據(jù)的?;蛑委熞谝韵玛P(guān)鍵領(lǐng)域取得突破才可能大批量的進(jìn)入市場:目標(biāo)基因傳送的特異性、穩(wěn)定性、可控性和抗原性??梢灶A(yù)見,5-10年內(nèi)基因治療難以對重組藥物形成有力挑戰(zhàn)。干細(xì)胞誘導(dǎo)生成胰島(樣)細(xì)胞的方法也沒有得到預(yù)期的進(jìn)展,走向臨床的路可能比基因治療更為遙遠(yuǎn)。抗體藥物或aptamer是以特異靶向結(jié)合和抑制被結(jié)合物為作用機(jī)理的,而絕大多數(shù)重組藥物是以補(bǔ)充蛋白(功能)為作用機(jī)理的,所以無論是抗體藥物還是aptamer僅會對抑制作用為機(jī)理的重組藥物產(chǎn)生嚴(yán)重挑戰(zhàn),如Enbrel和β干擾素。

    2、重組藥物仿制藥時代對重組藥物市場格局的影響
    目前藥物市場的規(guī)則是:新藥專利保護(hù)期過后,將有通用名藥物上市,其價格是新藥的15%左右,極大影響藥物利潤。如,連續(xù)5年的處方藥銷售亞軍Zocor(小分子降血脂藥)的專利保護(hù)今年到期,其通用名藥將不僅影響Zocor的價格也將使降血脂藥物整體價格下滑。有幾種在1980s的重組藥物已經(jīng)喪失或即將喪失專利保護(hù),預(yù)計未來5年將有價值100億美元以上的重組藥物將失去專利,會不會涌現(xiàn)出一批重組藥物仿制藥顛覆重組藥物市場?歐洲在2006年首次批準(zhǔn)了2個重組藥物仿制藥上市,為人生長激素的2個不同版本,Omnitrope和Valtropin,這是否預(yù)示重組藥物仿制藥時代的到來?實際上,重組藥物的情況遠(yuǎn)比小分子藥物復(fù)雜。歐洲有生長激素、Epo、GM-CSF和胰島素仿制藥物的指導(dǎo)原則,但是對結(jié)構(gòu)和加工較為復(fù)雜的PEG蛋白和凝血因子還沒有考慮。美國如何發(fā)展重組藥物仿制藥還存在很大爭議,美FDA還沒有發(fā)布有關(guān)的指導(dǎo)原則。最主要的考慮是安全性,與小分子藥物不同,即使是同一個基因在同種細(xì)胞中表達(dá)并使用類似的加工方式,重組藥物仿制藥也難以保證與原創(chuàng)藥完全相同??紤]生產(chǎn)成本和加工的復(fù)雜性,重組藥物仿制藥對現(xiàn)有市場的影響還不明顯。但是,重組藥物仿制藥時代一定會到來,并會對重組藥物市場格局產(chǎn)生重大影響。

    3、臨床安全存在風(fēng)險因素
    如同其他藥物一樣,重組藥物也存在引發(fā)副作用的風(fēng)險。首先,重組藥物的功能并不是單一的,或者其作用程度很難精確控制,有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。例如,有專家認(rèn)為用重組促人紅細(xì)胞生成素糾正癌癥病人貧血的同時可能促進(jìn)腫瘤的生長[26]。類似的,重組人生長激素會刺激腫瘤生長、增加血脂升高和糖尿病發(fā)病的風(fēng)險。而應(yīng)用tPA治療“中風(fēng)”會引起出血傾向,有研究提示與血清基質(zhì)代謝蛋白酶9(MMP9)關(guān)系密切[33]。其次,患者出現(xiàn)針對重組藥物抗體,原因主要是糖基化差異和改構(gòu)產(chǎn)生的新抗原表位(尤其是T細(xì)胞表位),其臨床表現(xiàn)類型和程度難以預(yù)料。最為常見的是造成治療效果不好甚至無效,嚴(yán)重時會出現(xiàn)致命合并癥,如抗重組促人紅細(xì)胞生成素抗體導(dǎo)致紅細(xì)胞再障(RBCA)[6],原因不明。臨床安全風(fēng)險是影響新藥審批速度的直接因素,也勢必會影響市場發(fā)展。

    四、幾點(diǎn)思考

    雖然重組藥物的發(fā)展面臨挑戰(zhàn),但近期仍將以較快的速度發(fā)展,2020年前后有可能成為重組藥物發(fā)展的分水嶺,具體時間取決于自身的瓶頸問題是否能解決,替代療法是否能夠出現(xiàn)。無論如何,我們現(xiàn)在面臨的可能是最后的發(fā)展機(jī)遇。我國重組蛋白研究非常普遍,任何一個有規(guī)模的研究機(jī)構(gòu)都有基因克隆和突變的平臺。許多制藥企業(yè)也都有大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)和純化的體系,具備研發(fā)和生產(chǎn)重組藥物的條件。但是,要抓住這次機(jī)會,必須冷靜地分析形勢,高起點(diǎn)地開展工作。

    1、客觀選擇重組藥物種類作為研發(fā)起點(diǎn)
    重組人促紅細(xì)胞生成素、胰島素、β干擾素、GM-CSF、α干擾素、某些重組血漿蛋白等占領(lǐng)了重組藥物絕大部分市場,近10年僅有Enbrel突破了上述蛋白種類。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是,重組藥物的特征決定了這些蛋白種類是市場的主宰,是臨床療效和安全性以及市場潛力和規(guī)模的集中體現(xiàn),“重磅炸藥”的銷售額占有重組藥物市場的比重連年增大就是佐證。所以,要想得到市場的較大份額,選擇上述類別的蛋白作為藥物研究起點(diǎn)是合理的。重組人蛋白酶也有較好的發(fā)展機(jī)會。融合蛋白是重組藥物中少有以特異靶向結(jié)合以及抑制為作用機(jī)理的,符合癌癥、免疫性疾病的治療發(fā)展趨勢,然而,25年的經(jīng)驗告訴我們,融合蛋白成為治療性蛋白的難度較大。外源蛋白由于抗原性問題要等待給藥途徑的突破,否則機(jī)會很小。

    2、以基因工程或其他修飾方法改造現(xiàn)有重磅炸彈為突破口
    我們不難發(fā)現(xiàn),“重磅炸彈”中一半以上是經(jīng)過改造的,“重磅炸彈”存在新舊產(chǎn)品的轉(zhuǎn)變,比如,Neupogen向Neulasta轉(zhuǎn)變;PEG-Intron A正在迅速取代Intron A,而Pegasys很快地遏制了PEG-Intron A的發(fā)展勢頭。這提示我們,盡管在市場相對成熟及飽和的情況下,“重磅炸彈”的突變體仍然有很大的機(jī)會。當(dāng)然,這種機(jī)會源于我們對發(fā)病機(jī)理、蛋白質(zhì)化學(xué)和生理功能的透徹理解,也必須有很好的技術(shù)平臺對改變后的蛋白進(jìn)行系統(tǒng)、準(zhǔn)確的功能和安全評價。無疑的,改變“重磅炸彈”的給藥途徑,將站在重組藥物市場的前沿,也會為未來的抗體藥物市場提供平臺。

    3、在生產(chǎn)方式和效率上取得突破參與國際競爭
    只有足夠的生產(chǎn)能力才能夠占領(lǐng)市場和使生產(chǎn)成本下降。但是,建一個大型哺乳動物細(xì)胞的生產(chǎn)基地,大約需要5年時間和2-4億美元投資。所以,根據(jù)我國的具體條件,可以建立中等規(guī)模哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)基地,承包國際上“重磅炸彈”的生產(chǎn),目前,承包加工占總生產(chǎn)能力的25%,也是一個大市場。同時,從酵母的糖基化改造、植物和轉(zhuǎn)基因動物的表達(dá)體系構(gòu)建入手,快速形成我國特有的優(yōu)勢,在國際競爭中脫穎而出。即使2020年前后重組藥物被其他來療法所取代或部分取代,所建立的生產(chǎn)平臺仍可用于新抗體藥物和重組疫苗的生產(chǎn),整體效益是顯著的。

    為什么要有FDA和CE的認(rèn)證?

    1.市場準(zhǔn)入制度,這是對公司實力規(guī)模的考察,其實很簡單的,即使現(xiàn)在有這個的要求,還是有很多黑心企業(yè),更不敢說沒有要求是什么樣了。
    2.社會責(zé)任,保障人民生命健康的底線。
    3.醫(yī)療企業(yè)必備資質(zhì)。

    美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration)簡稱FDA,F(xiàn)DA 是美國政府在健康與人類服務(wù)部 (DHHS) 和公共衛(wèi)生部 (PHS) 中設(shè)立的執(zhí)行機(jī)構(gòu)之一。作為一家科學(xué)管理機(jī)構(gòu),F(xiàn)DA 的職責(zé)是確保美國本國生產(chǎn)或進(jìn)口的食品、化妝品、藥物、生物制劑、醫(yī)療設(shè)備和放射產(chǎn)品的安全。它是最早以保護(hù)消費(fèi)者為主要職能的聯(lián)邦機(jī)構(gòu)之一。

    該機(jī)構(gòu)與每一位美國公民的生活都息息相關(guān)。在國際上,F(xiàn)DA被公認(rèn)為是世界上最大的食品與藥物管理機(jī)構(gòu)之一。其它許多國家都通過尋求和接收 FDA 的幫助來促進(jìn)并監(jiān)控其該國產(chǎn)品的安全。

    食品和藥物管理局(FDA)主管:食品、藥品(包括獸藥)、醫(yī)療器械、食品添加劑、化妝品、動物食品及藥品、酒精含量低于7%的葡萄酒飲料以及電子產(chǎn)品的監(jiān)督檢驗;也包括化妝品、有輻射的產(chǎn)品、組合產(chǎn)品等與人身健康安全有關(guān)的電子產(chǎn)品和醫(yī)療產(chǎn)品。產(chǎn)品在使用或消費(fèi)過程中產(chǎn)生的離子、非離子輻射影響人類健康和安全項目的測試、檢驗和出證。根據(jù)規(guī)定,上述產(chǎn)品必須經(jīng)過FDA檢驗證明安全后,方可在市場上銷售。FDA有權(quán)對生產(chǎn)廠家進(jìn)行視察、有權(quán)對違法者提出起訴。根據(jù)監(jiān)管的不同產(chǎn)品范圍,可分為以下幾個主要監(jiān)管機(jī)構(gòu):

    1、食品安全和實用營養(yǎng)中心(CFSAN):

    該中心是FDA工作量最大的部門。它負(fù)責(zé)除了美國農(nóng)業(yè)部管轄的肉類、家禽及蛋類以外的全美國的食品安全。盡管美國是世界上食品供應(yīng)最安全的國家,但是,每年還是有大約有七千六百萬食源性疾病發(fā)生,三十二萬五千人因食源性疾病需要住院治療,五千左右人死于食源性疾病。食品安全和營養(yǎng)中心致力于減少食源性疾病,促進(jìn)食品安全。并促進(jìn)各種計劃,如:HACCP計劃的推廣實施等。

    該中心的職能包括:確保在食品中添加的物質(zhì)及色素的安全;確保通過生物工藝開發(fā)的食品和配料的安全;負(fù)責(zé)在正確標(biāo)識食品(如成分、營養(yǎng)健康聲明)和化妝品方面的管理活動;制定相應(yīng)的政策和法規(guī),以管理膳食補(bǔ)充劑、嬰兒食物配方和醫(yī)療食品;確?;瘖y品成分及產(chǎn)品的安全,確保正確標(biāo)識;監(jiān)督和規(guī)范食品行業(yè)的售后行為;進(jìn)行消費(fèi)者教育和行為拓展;與州和地方政府的合作項目;協(xié)調(diào)國際食品標(biāo)準(zhǔn)和安全等。

    2、藥品評估和研究中心(CDER):

    該中心旨在確保處方藥和非處方藥的安全和有效,在新藥上市前對其進(jìn)行評估,并監(jiān)督市場上銷售的一萬余種藥品以確保產(chǎn)品滿足不斷更新的最高標(biāo)準(zhǔn)。同時,該中心還監(jiān)管電視、廣播以及出版物上的藥品的廣告的真實性。嚴(yán)格監(jiān)管藥品,提供給消費(fèi)者準(zhǔn)確安全的信息。

    3、設(shè)備安全和放射線保護(hù)健康中心(CDRH):

    該中心在確保新上市的醫(yī)療器械的安全和有效。因為在世界各地有兩萬多家企業(yè)生產(chǎn)從血糖監(jiān)測儀到人工心臟瓣膜等超過八萬種各種類型的醫(yī)療器械。這些產(chǎn)品都是同人的生命息息相關(guān)的,因而該中心同時還監(jiān)管全國范圍內(nèi)的售后服務(wù)等。對于一些象微波爐、電視機(jī)、移動電話等能產(chǎn)生放射線的產(chǎn)品,該中心也確定了一些相應(yīng)的安全標(biāo)準(zhǔn)。

    4、生物制品評估和研究中心(CBER):

    該中心監(jiān)管那些能夠預(yù)防和治療疾病的生物制品,因此比化學(xué)綜合性藥物更加復(fù)雜,它包括對血液、血漿、疫苗等的安全性和有效性進(jìn)行科學(xué)研究。

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