特發(fā)性肺纖維化的藥物治療

長期以來，特發(fā)性肺纖維化(IPF)與其他間質(zhì)性肺炎一樣，被認(rèn)為是一種肺部炎性疾病。

隨著對IPF發(fā)病機制研究的深入，治療策略已從抗炎為主，轉(zhuǎn)向?qū)PF的病理生理各個具體環(huán)節(jié)進行干預(yù)，許多新的治療藥物已進入臨床試驗階段。

抗纖維化治療

肺泡上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞已成為IPF治療研究的靶細(xì)胞。保護肺泡上皮細(xì)胞并促進損傷肺泡上皮的正常修復(fù)，抑制肺成纖維細(xì)胞的增殖及其向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞凋亡，均是抑制IPF發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵，亦是治療的目標(biāo)。

目前抗肺纖維化的藥物主要有以下幾類:

秋水仙堿研究證實，秋水仙堿具有潛在的抗纖維化作用，可用于IPF的治療。秋水仙堿可抑制成纖維細(xì)胞分泌膠原纖維，減少肺纖維化患者肺泡巨噬細(xì)胞釋放成纖維細(xì)胞生長因子和纖維連接素。它還可抑制微管的功能、阻止成纖維細(xì)胞前膠原向膠原轉(zhuǎn)化。

Douglas的一項臨床試驗結(jié)果顯示，秋水仙堿在改善IPF患者肺功能和生存率方面并不比潑尼松更有效，但其安全性和患者的耐受性較好。

甲苯吡啶酮體外研究顯示，甲苯吡啶酮可以抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)表達。TGF-β是肺纖維化過程中較為關(guān)鍵的因子，可以刺激成纖維細(xì)胞分泌膠原，增加細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的沉積。在動物實驗中，研究者發(fā)現(xiàn)，甲苯吡啶酮可以減輕博萊霉素誘導(dǎo)的動物模型肺纖維化程度。甲苯吡啶酮是一種可以口服、副作用輕微、患者耐受性較好的藥物，相應(yīng)的臨床試驗已進入Ⅲ期階段，目前已取得了一些令人鼓舞的結(jié)果。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及他汀類藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(A鄄CEI)和他汀類藥物，在體內(nèi)和體外肺纖維化模型中均顯示了抗纖維化作用。體外研究顯示，血管緊張素Ⅱ是一種具有促成纖維細(xì)胞有絲分裂作用的血管活性肽，可以激活成纖維細(xì)胞，A鄄CEI則可以阻斷Fas介導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞凋亡。他汀類藥物可通過誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡而阻止纖維組織形成。相關(guān)的臨床試驗已開展，但尚未獲得有價值的數(shù)據(jù)。

細(xì)胞因子制劑細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)紊亂是肺纖維化形成的關(guān)鍵因素。通過干預(yù)在IPF發(fā)病中關(guān)鍵的細(xì)胞因子治療IPF，被認(rèn)為是一種很有希望的治療方法。

拮抗TGF-β作用的制劑，主要包括TGF-β單克隆抗體(CAT-192、152、GC1008)、TGF-β受體激酶抑制劑(SD-208、SB-525354)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻斷劑3種。目前TGF-β單克隆抗體已進入Ⅰ期臨床試驗，對其他藥物的研究仍然處于動物實驗階段。

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑(依那西普)的Ⅱ期臨床試驗已完成，結(jié)果顯示對于治療的觀察終點(肺功能指標(biāo))并無顯著改善，但似乎可以延長疾病進入急性期的時間。

血小板衍生生長因子(PDGF)受體抑制劑(甲磺酸伊馬替尼)，是在腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞(如肺成纖維細(xì)胞)增生中起重要作用的蛋白酪氨酸激酶抑制劑。PDGF抑制劑可以抑制PDGF前體轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)，其Ⅱ期臨床試驗正在進行。

結(jié)締組織生長因子(CTGF)拮抗劑(FG-3019)可抑制膠原和纖維連接蛋白的產(chǎn)生，正在進行Ⅱ期臨床。

抗氧化治療

N-乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽的前體物質(zhì)，谷胱甘肽在IPF患者的肺泡灌缺乏，NAC能增強抗氧化系統(tǒng)并能保護肺泡上皮細(xì)胞免受氧自由基損傷。

目前Demedts等已完成了一項多中心隨機雙盲臨床試驗(IFIGENIATrial)，結(jié)果顯示，大劑量NAC聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量的潑尼松加硫唑嘌呤治療IPF，患者的肺功能改善效果顯著優(yōu)于潑尼松加硫唑嘌呤組，但其生存率改善不明顯。另一項評價單用NAC治療效果的臨床試驗(PANTHERTrial)正在進行。

抗凝治療

在IPF患者的肺組織中，肺泡炎的周圍常常伴隨著炎癥和微血管損傷。過量的組織因子(TF)和促凝因子釋放入血，引起高凝狀態(tài)，啟動凝血過程，雖然嚴(yán)重肺栓塞少見，但是肺泡炎周圍可以形成許多微血栓，從而加重心肺功能紊亂。

另外，過量的纖維蛋白沉積也會加重纖維化進程，抗凝治療可能對IPF有一定療效。Kubo的一項納入56例IPF患者的非雙盲隨機試驗結(jié)果顯示，抗凝組患者的3年生存率顯著提高。

內(nèi)皮素-1受體拮抗劑

內(nèi)皮素-1(ET-1)在IPF發(fā)病中的作用已在以往研究中得到證實。波生坦是ET受體拮抗劑，在許多體內(nèi)和體外實驗中，波生坦具有抗有絲分裂和抗增殖的作用，并可減輕博萊霉素誘導(dǎo)動物模型的肺纖維化程度。

ET受體拮抗劑的Ⅱ期臨床試驗已完成，初步結(jié)果顯示，其在6分鐘步行試驗中作用不明顯，但對生存期或治療失敗的時間有顯著改善的趨勢。

免疫調(diào)節(jié)治療

Th2/Th1細(xì)胞因子的失衡是IPF發(fā)病的一個重要機制，逆轉(zhuǎn)這種Th2/Th1失衡狀態(tài)，增加Th1細(xì)胞因子，拮抗Th2細(xì)胞因子，可能對IPF患者具有治療作用。IFN-γ1b、IL-4和IL-13已被作為新的藥物靶點，其中IFN-γ1b目前已進入Ⅲ期臨床試驗階段。

本文地址:http://m.mcys1996.com/zhongyizatan/77069.html.

聲明： 我們致力于保護作者版權(quán)，注重分享，被刊用文章因無法核實真實出處，未能及時與作者取得聯(lián)系，或有版權(quán)異議的，請聯(lián)系管理員，我們會立即處理，本站部分文字與圖片資源來自于網(wǎng)絡(luò)，轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標(biāo)注錯誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請立即通知我們(管理員郵箱：douchuanxin@foxmail.com)，情況屬實，我們會第一時間予以刪除，并同時向您表示歉意,謝謝!

上一篇: 中藥可干預(yù)COPD患者氣道重塑

下一篇: 抗心律失常藥致心律失常受關(guān)注