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老年性癡呆的藥物治療模式日趨多樣化

醫(yī)案日記 2023-06-19 16:02:01

由中國老年保健協(xié)會腦保健專業(yè)委員會舉辦的第三次全國腦功能障礙治療模式學(xué)術(shù)研討會于日前在北京舉行

。專家們就中醫(yī)
、西醫(yī)
、中西醫(yī)結(jié)合、基礎(chǔ)研究
、臨床用藥及科學(xué)的飲食保健等進(jìn)行了專題講座
,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科張新卿主任醫(yī)師詳細(xì)介紹了老年性癡呆(AD)的藥物治療模式及研究趨勢

老年性癡呆(AD)的病理變化

,在形態(tài)上主要表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)明顯萎縮
,以額葉
、顳葉
、頂葉為主;腦回萎縮變窄
,腦溝增寬
,腦室擴(kuò)大
。張新卿說
,AD主要的組織病理學(xué)變化是在大腦細(xì)胞外出現(xiàn)了由β-淀粉樣蛋白的42個(gè)氨基酸肽(Aβ-42)的亞型聚集形成的淀粉樣斑塊,以及在神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)了由細(xì)胞微管和過度磷酸化的Tau蛋白構(gòu)成的神經(jīng)纖維纏結(jié)
。由于β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生增多或清除減少,聚集的β-淀粉樣蛋白啟動了一系列在神經(jīng)退行性變性與癡呆發(fā)病中的病理過程
,即淀粉樣蛋白假說
。Aβ-42的聚集導(dǎo)致了淀粉樣斑塊的形成,并啟動一系列與神經(jīng)元和突觸功能異常
、炎性反應(yīng)
,Tau蛋白的過度磷酸化
、神經(jīng)纖維纏結(jié)形成、神經(jīng)元死亡
、神經(jīng)遞質(zhì)異常相關(guān)的改變,最終導(dǎo)致癡呆的發(fā)生

治療藥物種類較多

對于老年性癡呆的藥物治療

,張新卿總結(jié)主要有以下幾類:改善膽堿能傳遞藥物、影響自由基代謝的藥物
、促代謝藥物、改善血液循環(huán)藥物
、谷氨酸受體拮抗劑
、抗精神病藥物改善膽堿能神經(jīng)傳遞藥物 這種治療方法的理論基礎(chǔ)是基于AD的膽堿能缺乏學(xué)說。因此
,膽堿酯酶抑制劑是目前最為廣泛使用的藥物.對于AD患者的認(rèn)知功能及非認(rèn)知功能均有一定的改善作用,然而
,迄今為止還沒有證據(jù)表明膽堿酯酶抑制劑對AD的基本病理過程有效

影響自由基代謝的藥物 氧化自由基被認(rèn)為參與了AD腦細(xì)胞的死亡過程

。自由基引起Aβ沉積
,與細(xì)胞膜產(chǎn)生反應(yīng)
,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化過程,造成自由基釋放.神經(jīng)膜損傷可能是AD的病理變化的重要原因
,動物實(shí)驗(yàn)顯示維生素E可以改善AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶?div id="4qifd00" class="flower right">
?寡趸瘎┳鳛锳D一種治療方法
,可以減少自由基生成和對大腦的氧化損傷。因此
,抗氧化劑可能有治療AD的作用。

張新卿還特別介紹了部分中藥提取物治療AD的進(jìn)展

。他說
,銀杏葉提取物的主要成分是銀杏銀杏黃酮甙和銀杏內(nèi)酯、白果內(nèi)酯
。動物試驗(yàn)證明
,銀杏葉提取物具有擴(kuò)張冠狀動脈和拮抗腎上腺素收縮血管的藥理作用
,對動脈
、靜脈及毛細(xì)血管有調(diào)節(jié)作用,降低血管阻力
,使血流量增加;拮抗血小板活化因子
,降低全血黏稠度
,具有較強(qiáng)的抗血小板聚集作用:改善腦代謝、保護(hù)大腦免受缺氧的損害
;清除自由基,抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)而保護(hù)細(xì)胞膜
,防止自由基對機(jī)體的損害
。由于其改善血液循環(huán)及抗自由基作用,除了常用于腦血管病的治療之外
,也用于老年性癡呆的治療。

促代謝藥物 這一類藥物能夠促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖的利用

,增強(qiáng)神經(jīng)元代謝
,提高注意力
、學(xué)習(xí)能力及記憶力,而不是作用于某—個(gè)特定的神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)
。臨床應(yīng)用的主要依據(jù)來源于動物實(shí)驗(yàn)。許多動物實(shí)驗(yàn)表明這一類藥物能夠改善動物完成學(xué)習(xí)和記憶任務(wù)的能力
。但在臨床使用中
,這類藥物對AD患者認(rèn)知功能的改善程度并不像動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果那樣令人興奮,有人認(rèn)為可能與劑量有關(guān)

改善血液循環(huán) 在正常情況下,細(xì)胞膜具有將細(xì)胞內(nèi)的鈣離子泵出細(xì)胞外的功能

,維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定
。在患AD的病理情況下,這一功能受損
,使細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載,造成神經(jīng)細(xì)胞的損傷和凋亡
。鈣離子拮抗刑可以抑制鈣離子的超載
,減輕血管的張力,預(yù)防血管痙攣
,保持組織的活力,改善學(xué)習(xí)和記憶功能
,延緩認(rèn)知功能的下降過程。還有一些藥物通過增加腦血流量促進(jìn)細(xì)胞代謝.這些藥物包括血管擴(kuò)張藥物
、受體阻滯劑等

谷氨酸受體拮抗劑 谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的興奮性氨基酸

,谷氨酸的NMDA受體興奮可以導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流
。在病理情況下,谷氨酸大量釋放
,使NMDA受體過度興奮
,鈣離子大量內(nèi)流
,導(dǎo)致神經(jīng)損傷
。抗谷氨酸能藥物通過作用于谷氨酸受體
,減輕由興奮性氨基酸過度釋放引起的神經(jīng)損傷
,從而有助于治療AD。美金剛是一種谷氨酸受體的非競爭性拮抗劑
,根據(jù)國外的研究報(bào)道
,可以延緩AD患者的認(rèn)知減退。

抗精神病藥物 癡呆患者常有精神癥狀

,如興奮躁動、情緒不穩(wěn)
,幻覺
、妄想等癥狀,可酌情選用抗精神病藥物
,在一定程度上可以改善臨床癥狀。氟哌啶醇
、利培酮和奧氮平等
,對AD患者的激越、錯(cuò)覺和幻覺等精神癥狀均有控制作用
,但藥物的使用劑量應(yīng)慎重?div id="d48novz" class="flower left">
?挂钟羲幬锬軌蚋纳瓢V呆患者的抑郁癥狀和易激惹性

臨床治療多頭發(fā)展

AD的藥物治療趨勢有那些?張新卿認(rèn)為

,根據(jù)目前的研究
,AD的藥物將著重在阻止淀粉樣蛋白合成和沉積
、防止tau蛋白過度磷酸化
、β肽免疫、降脂
、中藥治療等方面展開

阻止淀粉樣蛋白合成和沉積 這一類藥物的理論基礎(chǔ)是基于AD發(fā)病機(jī)制的淀粉樣蛋白假說

。AD患者的腦組織病理變化的特點(diǎn)之一是β-淀粉樣蛋白沉積
、老年斑形成。老年斑的核心成分是Aβ
,是其前體蛋白APP的酶解產(chǎn)物,對細(xì)胞膜
,突觸及軸索產(chǎn)生損害作用.由于γ—分泌酶和β-分泌酶在形成Aβ中的具有關(guān)鍵作用
,干擾γ—或β-分泌酶活性
、增加Aβ的清除、阻止β-淀粉樣蛋白的沉積
,成為尋求改變AD病程治療的焦點(diǎn),一些藥物正在開發(fā)研究中

防止tau蛋白過度磷酸化 tau蛋白過度磷酸化是神經(jīng)元纖維纏結(jié)產(chǎn)生的主要磷酸化的tau蛋白促進(jìn)了神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成

,其含量與癡呆嚴(yán)重程度相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)
,AD患者腦內(nèi)激酶與磷酸酶之間的平衡失調(diào)與tau蛋白異常磷酸化密切相關(guān)。調(diào)節(jié)這些激酶或磷酸酶
,減少tau蛋白過度磷酸化
,有可能用于AD的治療。研究發(fā)現(xiàn)
,某些化合物可對抗tau蛋白的過度磷酸化,但在臨床上是否也有效有待研究

β肽免疫 從AD的病理機(jī)制上來說

,使用Aβ衍生物活性免疫或使用人抗Aβ單克隆抗體進(jìn)行被動免疫的方法,均可以增加Aβ的清除或者防止淀粉樣斑塊的形成.國外在對AD患者進(jìn)行免疫治療的臨床研究中
,由于用β-淀粉樣蛋白進(jìn)行免疫治療的幾例病人發(fā)生了無菌性腦膜腦炎
,使得研究終止
,但在免疫治療AD方面的探索仍在進(jìn)行

降脂治療 細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量增高能增加Aβ形成,而低膽固醇水平可以增強(qiáng)β-淀粉樣蛋白前體的代謝

。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示
,降膽固醇藥物可以減少癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)
。此外,有報(bào)道降脂藥物辛伐他汀可輕微改善認(rèn)知功能
,實(shí)際治療效果尚需進(jìn)一步證明
。目前尚無可靠的證據(jù)支持該藥可用于AD的治療。

中藥治療 通過對患者進(jìn)行整體調(diào)理和辨證施治對疾病進(jìn)行治療

,是中醫(yī)特有的優(yōu)勢。由于中藥的成分復(fù)雜
,其有效成分難于確定
,使中醫(yī)治療老年性癡呆的機(jī)制研究存在一定的困難
。目前多為復(fù)方制劑
,需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">、能夠體現(xiàn)中醫(yī)診斷治療特色的大樣本療效觀察。近年來國內(nèi)對某些具有益智作用的中藥進(jìn)行了研究
,動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人振奮
,臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中

張新卿說

,除了藥物治療以外,還可以對患者進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練
。幫助患者記住居住的環(huán)境
、周圍的人
、新近發(fā)生的事情
,訓(xùn)練患者的記憶力能力。如讓患者看電視
,然后提問電視演播的大概內(nèi)容
,反復(fù)詢問
,讓患者回答
。通過讓患者做一些簡單的分析、判斷
、推理訓(xùn)練
,改善患者的思維能力。根據(jù)不同的文化教育背景選擇閱讀材料
,讓患者讀書看報(bào),鼓勵(lì)患者進(jìn)行語言交流
,改善語言能力
。選擇一些帶有趣味性的數(shù)學(xué)運(yùn)算作業(yè),鼓勵(lì)患者計(jì)算
,訓(xùn)練患者的計(jì)算能力等。

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