腫瘤耐藥是化療面臨的重要問(wèn)題

醫(yī)案日記 2023-06-19 16:06:13

腫瘤耐藥是化療面臨的重要問(wèn)題

“腫瘤已逐漸趨向?yàn)橐环N慢性病患,許多腫瘤不適于根治性手術(shù),這些患者往往要長(zhǎng)期內(nèi)科治療。而且許多腫瘤需要多次化療,不可避免地會(huì)用到以前用過(guò)的藥物,如果不能解決耐藥問(wèn)題,勢(shì)必影響化療效果,最終導(dǎo)致化療失敗

。”這是采訪(fǎng)中孫院士講的一段話(huà),腫瘤耐藥已成為抗腫瘤治療中一個(gè)嚴(yán)峻且迫切需要解決的問(wèn)題

。

腫瘤耐藥機(jī)制復(fù)雜

腫瘤耐藥主要涉及藥物攝取減少,排出增多,活化減少,失活增加,DNA損傷修復(fù)增加,DNA 甲基化以及信號(hào)傳導(dǎo)通路異常等多種機(jī)制

。

例如,DNA損傷修復(fù)途徑增多可導(dǎo)致耐藥,MGMT(O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶)是DNA修復(fù)途徑之一,反映在多種實(shí)體腫瘤對(duì)烷化劑的耐藥中,如能降低MGMT活性可減少耐藥。研究發(fā)現(xiàn),小劑量持續(xù)給予替莫唑胺(Temodal,TMZ)可通過(guò)降低MGMT濃度甚至使其耗竭來(lái)減少耐藥

。

克服耐藥有助于提高化療效果

由于腫瘤耐藥機(jī)制未明,處理比較困難,最好的辦法就是預(yù)防耐藥,因此選擇合理的一線(xiàn)治療方案十分重要

。目前臨床常用的克服耐藥策略中,選擇作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合(解救化療方案)最常用。隨著腫瘤免疫治療的發(fā)展,使用與現(xiàn)有耐藥機(jī)制不同的藥物,如生物治療也不失為一種可選方案

。

有證據(jù)顯示,在乳腺癌、卵巢癌

、結(jié)腸癌和CD20+B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中,有效藥物的再次應(yīng)用會(huì)為患者帶來(lái)較好預(yù)后

。臨床中最常見(jiàn)的是再次使用蒽環(huán)類(lèi)藥物。研究顯示,再次使用蒽環(huán)類(lèi)藥物緩解率較高

。既往接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,使用楷萊再次治療有效率為22%~33%,使用楷萊加吉西他濱治療有效率為36%~58%。因此,在有效的患者中再次使用同類(lèi)藥物是一種合理選擇,但是要注意防范藥物累積毒性

。

總之,腫瘤耐藥是導(dǎo)致化療失敗的主要原因。目前臨床上主要通過(guò)改變常規(guī)治療方案或使用作用機(jī)制不同的藥物來(lái)克服耐藥

。在血液腫瘤中,通過(guò)提高腫瘤化療的強(qiáng)度,提高化療藥物劑量也是克服耐藥的途徑之一

。

給健康人吃抗腫瘤藥物能讓人得腫瘤嗎

不會(huì)的

。腫瘤包括良性的和惡性（癌癥）的，惡性腫瘤常稱(chēng)癌癥

，是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)病

、多發(fā)病。目前治療惡性腫瘤的三大主要方法包括化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療）

、外科手術(shù)和放射治療

。應(yīng)用傳統(tǒng)細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥或抗癌藥進(jìn)行化療在腫瘤的綜合治療仍占有極為重要的地位，部分惡性腫瘤如絨毛膜上皮癌

，惡性淋巴瘤等有可能通過(guò)化療得到治愈。然而對(duì)占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤的治療目前仍未能達(dá)到滿(mǎn)意的療效

，腫瘤化療存在兩大主要障礙

；包括藥物的毒性反應(yīng)和耐藥性的產(chǎn)生，細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥由于對(duì)腫瘤細(xì)胞缺乏足夠的選擇性

，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常的組織細(xì)胞也產(chǎn)生不同程度的損傷作用

，毒性反應(yīng)成為腫瘤化療時(shí)藥物用量受限的關(guān)鍵因素?div id="m50uktp" class="box-center"> ；熯^(guò)程中腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象即耐藥性是腫瘤化療失敗的重要原因

，亦是腫瘤化療急需解決的難題。
近十多年來(lái)

，隨著腫瘤分子生物學(xué)和腫瘤藥理學(xué)的理論和生物技術(shù)的不斷發(fā)展，抗腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒作用向針對(duì)機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的方向發(fā)展:生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥

、單克隆抗體

、細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑

、抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥、新生血管生成抑制劑

、腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥以及腫瘤基因治療藥物等不斷進(jìn)入臨床試驗(yàn)或上市。但這些藥物治療對(duì)人體的副作用很大

，不良反應(yīng)包括如口腔炎

、胃炎、腹瀉

、便血等，骨髓抑制最為突出

，可致白細(xì)胞

、血小板減少

，嚴(yán)重者可有全血下降

；長(zhǎng)期大量用藥可致肝、腎損害

；妊娠早期應(yīng)用可致畸胎、死胎

；還可引起脫發(fā)

、皮膚色素沉著；惡心

、嘔吐

、耳鳴、聽(tīng)力喪失

、眩暈、黃疸

、月經(jīng)失調(diào)及男性不育

；周?chē)窠?jīng)炎、注射局部刺激性大

、有泌尿道刺激癥狀、過(guò)敏反應(yīng)等

。
我家的祖?zhèn)骷兲烊灰吧闹胁菝缢幵谥委熌[瘤包括良性的和惡性（癌癥）的獨(dú)特配方

，通過(guò)辨證論治，對(duì)癥下藥

，該療法能夠殺死癌細(xì)胞

，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)

，控制癌擴(kuò)散，迅速改善臨床癥狀

，提高并保護(hù)機(jī)體免疫功能

，給全身以健脾補(bǔ)腎、清熱解毒

、補(bǔ)氣補(bǔ)血、猛攻斜毒

、清髓化淤等方面發(fā)揮獨(dú)特的治療作用

，提高機(jī)體抗病能力，在鞏固療效

、促進(jìn)機(jī)體功能恢復(fù)中起到主要作用

，對(duì)身體安全且無(wú)副作用。

癌癥化療藥物出現(xiàn)抗藥性該怎么辦？

癌癥化療藥物出現(xiàn)抗藥性該怎么辦

，耐藥性的產(chǎn)生是病原體長(zhǎng)期接觸低劑量藥物后發(fā)生適應(yīng)性變化導(dǎo)致

，病原體產(chǎn)生使藥物失活的酶、改變膜的通透性而阻滯藥物進(jìn)入

、改變靶的結(jié)構(gòu)或改變?cè)写x過(guò)程都是病原體產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制

。

“生存率
、耐藥性、腫瘤標(biāo)志物”要抗癌
，不懂這幾個(gè)詞可是要吃虧

抗癌需要什么

？金錢(qián)、精力

、信心

，都沒(méi)錯(cuò)！但很多人忽視了對(duì)腫瘤知識(shí)的學(xué)習(xí)

。

在抗癌的路程中，患者和家屬經(jīng)常能聽(tīng)到很多專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)，他們“出鏡”頻率很高

，但卻不一定能被大家完全理解。今天

，就來(lái)學(xué)習(xí)6個(gè)常見(jiàn)的高頻詞匯吧

，希望能幫助每一位抗癌戰(zhàn)士更好地抗癌。

關(guān)鍵詞

療效評(píng)價(jià)

、生存率

、治愈

、腫瘤標(biāo)志物

、耐藥性、臨床試驗(yàn)

1. 療效評(píng)價(jià)

腫瘤治療療效如何

，是患者和家屬們都非常關(guān)心的，那臨床上

，醫(yī)生是如何對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)的呢

？

對(duì)實(shí)體瘤來(lái)說(shuō)，CT

、MRI等影像學(xué)手段是療效評(píng)價(jià)時(shí)的首選方法

。醫(yī)生通過(guò)查看檢查結(jié)果，一般會(huì)給出以下4種療效評(píng)價(jià)結(jié)果：

CR ：完全緩解（complete?response）

，表示 所有腫瘤病灶消失 ，腫瘤標(biāo)志物水平正?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。

PR ：部分緩解（partial?response），表示 目標(biāo)病灶縮小30%

；有一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶持續(xù)存在

，和/或腫瘤標(biāo)志物維持在正常水平以上。

SD ：疾病穩(wěn)定（stable?disease）

， 目標(biāo)病灶縮小不及30%或增大不及20% ；有一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶持續(xù)存在

，和/或腫瘤標(biāo)志物維持在正常水平以上。

PD ：疾病進(jìn)展（progressive?disease）

，表示 目標(biāo)病灶增大20%及以上

，非目標(biāo)病灶有惡化。

一般試驗(yàn)結(jié)果中的 客觀(guān)緩解率ORR （也可以稱(chēng)為有效率）

，是指達(dá)到CR和PR的受試者所占比例。

2. 生存率

X年生存率

，是指患者經(jīng)過(guò)腫瘤治療之后

， 生存期達(dá)到X年的患者的比例，而不是只能活X年的比例

。

常見(jiàn)的包括1年生存率

、3年生存率和5年生存率。5年生存率常被用來(lái)表示某類(lèi)癌種的治療效果

。

比如，乳腺癌是目前治療效果比較好的一類(lèi)癌癥

，中國(guó)乳腺癌的5年生存率為83.2%

，意思就是

，在中國(guó)，100個(gè)乳腺癌患者中

，就有83.2個(gè)患者在接受治療后生存期能夠超過(guò)5年。

3. 治愈

腫瘤很難達(dá)到徹底治愈

，也就是很難保證人體內(nèi)完全沒(méi)有癌細(xì)胞。

因此 對(duì)于腫瘤患者來(lái)說(shuō)

，達(dá)到臨床治愈就是目標(biāo)

。

如果患者同時(shí)滿(mǎn)足以下兩個(gè)條件，一般認(rèn)為是達(dá)到了臨床治愈：

為什么是5年呢

？腫瘤經(jīng)過(guò)治療后，最怕復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移

，而這有80%都發(fā)生在治療后的5年內(nèi)

，如果度過(guò)5年，再次復(fù)發(fā)的幾率就比較小了

，這也是為什么以5年生存率來(lái)表示腫瘤治療效果的原因所在了

。

但并不是說(shuō)5年后就一定不會(huì)復(fù)發(fā)， 即使度過(guò)了5年生存期

，也要遵醫(yī)囑定期復(fù)查， 不能掉以輕心!

4. 腫瘤標(biāo)志物

腫瘤標(biāo)志物（tumor markers

，TM）是在腫瘤發(fā)生和增殖過(guò)程中

，由腫瘤細(xì)胞本身合成、釋放

，或由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的 標(biāo)志腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類(lèi)物質(zhì)

； 普通的細(xì)胞一般不會(huì)分泌這類(lèi)物質(zhì) 。

腫瘤標(biāo)志物有很多種，針對(duì)一種腫瘤通?div id="m50uktp" class="box-center"> ？赡軙?huì)選擇多個(gè)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)

，關(guān)于常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物。

關(guān)于腫瘤標(biāo)志物

，患者和家屬需要明確這3點(diǎn)：

判斷腫瘤病情

，不能只看腫瘤標(biāo)志物

在判斷腫瘤病情時(shí)，腫瘤標(biāo)志物只是輔助指標(biāo)

， 不能單獨(dú)使用作為診斷的依據(jù) ，如果要確診

，病理結(jié)果才是“金標(biāo)準(zhǔn)”

；要判斷是否發(fā)生復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，通常要結(jié)合影像學(xué)等檢查

。

腫瘤標(biāo)志物升高，

不能表示腫瘤一定復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移

腫瘤標(biāo)志物要 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)才有意義

。一次的腫瘤標(biāo)志物水平升高，不能就此判斷腫瘤治療無(wú)效或發(fā)生復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移

。一次的腫瘤標(biāo)志物水平正常

，也不一定預(yù)示“萬(wàn)事大吉”，需要定期隨訪(fǎng)的多項(xiàng)檢查結(jié)果綜合判斷

。

除了腫瘤

，

其他因素也可能導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物異常

腫瘤標(biāo)志物不是腫瘤的“專(zhuān)屬”

，感染

、炎癥

、劇烈運(yùn)動(dòng)等也可能使部分腫瘤標(biāo)志物升高。

5. 耐藥性

耐藥性

，是指病原體與藥物多次接觸后，對(duì)藥物的敏感性下降甚至消失

，導(dǎo)致藥物的療效降低或無(wú)效

。 微生物、寄生蟲(chóng)及癌細(xì)胞都可以產(chǎn)生耐藥性

。

耐藥性在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是一種較為普遍的現(xiàn)象

，也是醫(yī)學(xué)研究的重要方向，前段時(shí)間屠呦呦團(tuán)隊(duì)攻堅(jiān)青蒿素抗藥性的新聞可謂是給了人們很大的鼓舞

。

在腫瘤方面，化療

、靶向
、免疫等藥物都可能會(huì)產(chǎn)生耐藥，但他們的耐藥模式各有不同

。耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制很復(fù)雜，一個(gè)重要的原因是 腫瘤細(xì)胞不斷有新的基因突變

。

目前解決抗癌藥物耐藥

，最主要的方式就是換藥 ，患者需要定期到醫(yī)院請(qǐng)醫(yī)生復(fù)查治療效果

，發(fā)現(xiàn)耐藥情況要及時(shí)解決。

另外

， 也有研究顯示可以通過(guò)聯(lián)合用藥延長(zhǎng)靶向藥物的耐藥時(shí)間 ，比如靶向治療聯(lián)合化療

、靶向

、免疫治療等方式， 但這需要在醫(yī)生的專(zhuān)業(yè)指導(dǎo)下進(jìn)行

，切忌患者自作主張使用。

6. 臨床試驗(yàn)

日常我們讀到的很多抗癌訊息

，有不少是臨床試驗(yàn)或者動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果

。很多患者和家屬會(huì)覺(jué)得，既然經(jīng)過(guò)了試驗(yàn)論證
，那試驗(yàn)的結(jié)果一定是能應(yīng)用到臨床治療上的吧
？

錯(cuò)！

新藥物/技術(shù)能否應(yīng)用于臨床

，必須經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的審核檢驗(yàn)，證實(shí)該藥物或技術(shù)比現(xiàn)有方案更具優(yōu)勢(shì)

，動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)就是這其中的重要一環(huán)

。一般來(lái)說(shuō)， 藥物或技術(shù)若批準(zhǔn)上市

，才意味著患者可以在適應(yīng)癥內(nèi)使用該藥物或技術(shù)

。

這里簡(jiǎn)單介紹一下動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)：

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)常用于探索疾病的病因

、機(jī)理及治療方案，試驗(yàn)結(jié)果與臨床應(yīng)用之間有很大差距

。原因在于：

（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是在一定條件下進(jìn)行的

， 得出的結(jié)論也只應(yīng)用于這種特定的條件

，這些條件很難在臨床上實(shí)現(xiàn)。

臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)通常分為3個(gè)階段：I期

、II期、III期

癌癥化療會(huì)產(chǎn)生抗藥性
？美科學(xué)家發(fā)現(xiàn)降低抗藥性的關(guān)鍵

JAMA Oncology: 高纖及酸奶飲食可降低罹患肺癌風(fēng)險(xiǎn)肥胖罹乳癌增6成！這幾件事可降低罹癌風(fēng)險(xiǎn)手腳無(wú)力以為是中風(fēng)　就醫(yī)竟是肺癌腦轉(zhuǎn)移帶走俠女阿慧的壺腹癌　醫(yī)：有黃疸就該注意 美國(guó)加州大學(xué)爾灣分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了癌癥腫瘤對(duì)癌癥藥物產(chǎn)生抗藥性的關(guān)鍵機(jī)制

，并且已發(fā)表在《Nature Communications 自然通訊》期刊

，此研究成果將有助于開(kāi)發(fā)新型藥物，并且有效防止腫瘤對(duì)癌癥藥物產(chǎn)生耐藥性

。

癌癥抗藥性

根據(jù)《Cancers 癌癥》期刊的描述

，癌癥腫瘤通常一開(kāi)始會(huì)對(duì)化療藥物產(chǎn)生反應(yīng)。但若治療時(shí)間久了

，它們也會(huì)增強(qiáng)對(duì)藥物的抵抗力，降低藥物的效力

。

在過(guò)去的認(rèn)知上，有許多因素都可能會(huì)使癌癥腫瘤增強(qiáng)抵抗力

，因此醫(yī)生通常會(huì)使用不同藥物的組合，盡量減少對(duì)任何一種癌癥藥物的抵抗力

。

在美國(guó)加州大學(xué)爾灣分校的研究里