EMEA評價認為黑升麻與肝損害相關
日前，歐洲藥品管理局（EMEA）發(fā)布一項有關黑升麻與嚴重肝損害之間存在相關性的聲明
。
聲明稱，歐洲藥品管理局及其草藥產(chǎn)品委員會（HMPC）已經(jīng)注意到許多患者使用黑升麻（Cimicifugae racemosae rhizome）后出現(xiàn)肝中毒（肝損傷）的病例報告
。草藥產(chǎn)品委員會在對所有相關數(shù)據(jù)進行評估后認為
，含有黑升麻的草藥產(chǎn)品與肝中毒之間有潛在的聯(lián)系
。同時
，歐洲藥品管理局對患者和醫(yī)護人員提出了以下建議：
對患者的建議：如果出現(xiàn)了一些提示為肝損害的跡象和癥狀（如乏力
、食欲減退
、皮膚和眼睛變黃、嚴重上腹部疼痛伴惡心
、嘔吐
、尿色加深）
，應該停止服用黑升麻并立即就診
；如果正在服用草藥產(chǎn)品需要告知醫(yī)生。
對醫(yī)護人員的建議：鼓勵醫(yī)護人員詢問患者所服用的產(chǎn)品中是否含黑升麻成分
；對疑為肝損害者
，要向國家不良反應報告系統(tǒng)報告
。
草藥產(chǎn)品委員會共評價了42例肝損害病例報告
，其中34例來自成員國
，8例來自文獻報道
。在這些報告中
，僅有16例報告的資料充足
，可以讓委員會對黑升麻與肝損害之間的相關性進行判斷
。評估結果：其中5例被認為無關
，7例被認為可能無關
，剩下的4例報告（2例自身免疫性肝損害
，1例肝細胞性肝損害
，1例急性肝衰竭）被認為存在時間相關性。
草藥產(chǎn)品委員將會繼續(xù)審查所有相關的安全信息
，如有必要會發(fā)布更新的聲明
。英國已要求修改產(chǎn)品說明書
，加入相關警告和肝損害癥狀的描述
，以便患者在發(fā)生不良反應時能及時采取措施
。
黑升麻在歐洲使用廣泛
，有時與其他植物藥聯(lián)合應用
。這些含黑升麻的草藥產(chǎn)品有些獲得了批準，有些則沒有
。獲得批準的適應證包括：風濕病、風濕性關節(jié)炎
、關節(jié)疼痛
、肌肉和神經(jīng)痛等
，但目前黑升麻主要用于治療輕度更年期（圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期后）癥狀
，如潮紅
、汗出
、睡眠不佳和精神緊張
。
肝纖四項的肝纖維化指標怎么看
肝纖維化是慢性肝炎向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段
。此階段
，肝臟最主要的病理改變是細胞外基質(膠原
、非膠原糖蛋白
、蛋白多糖)大量形成并沉積在肝臟內
。早期沉積只出現(xiàn)在肝細胞間質
，但后期纖維增生則向肝實質細胞間隙延伸
，并逐漸形成纖維索及纖維間隔
，以至最后階段纖維間隔連接形成纖維包裹
，導致典型的肝硬化的病理特征出現(xiàn)——假小葉生成，此時就是肝硬化期
。有的慢性肝炎患者很想了解自己的肝臟纖維化形成的情況及纖維化的程度
，臨床醫(yī)師就給他開具血清纖維化四項的檢查單進行測定
。這四項指標包括血清Ⅲ型膠原(PCⅢ)
、血清Ⅳ型膠原(ⅤⅥ)
、層粘連蛋白(LN)
、透明質酸(HA)
。經(jīng)多年臨床驗證
，這四項血清學指標基本能反映肝臟纖維化的情況。如果四項指標中
，只有一項指標升高
，可能肝臟已經(jīng)開始出現(xiàn)纖維增生
；如二項或三項指標升高
，則有明顯的纖維增生
。當然僅憑血清學纖維化指標檢測的結果
，還很難判斷肝臟纖維增生的程度（即前述肝臟纖維化分期）
。當所有纖維化指標均有不同程度的升高
，尤其透明質酸(HA)成數(shù)倍以上升高時，應考慮可能出現(xiàn)高度纖維化甚至早期肝硬化了
，當然醫(yī)生有時還要結合其他資料進行綜合分析判斷
。
重疾險中的慢性肝功能衰竭是什么意思
肝臟是人體最大的實質性臟器
，擔負著重要而復雜的生理功能
。如：①代謝功能
；②排泄功能
；③合成功能
；④解毒功能。肝損害的各種病因作用于肝組織后
，導致上述任何一種或數(shù)種肝細胞功能喪失
，均可引起 不同程度的肝細胞損傷與肝功能障礙，產(chǎn)生肝功能不全
，最終發(fā)展為肝功能衰竭
。
一
、肝功能衰竭的病因學
急性肝衰竭的病因頗為復雜（表 16-1 ） , 不同地區(qū)其病因構成存在很大差異
。在歐美等發(fā)達國家，藥物是導致急性肝衰竭的主要病因
。在發(fā)展中國家
，尤其是在我國
，急性肝衰竭常見的原因主要是病毒性肝炎。
二
、肝功能衰竭的概念
、發(fā)展過程和分類
（一）肝功能衰竭的概念
凡各種致肝損傷因素使肝細胞（包括肝實質細胞和枯否細胞）發(fā)生嚴重損害，使其代謝
、排泄、合成
、解毒與免疫功能發(fā)生嚴重障礙，機體往往出現(xiàn)黃疸
、出血
、腹水、繼發(fā)性感染
、肝性腦病、腎功能障礙等一系列臨床表現(xiàn)
，稱之為肝功能衰竭（ hepatic failure ）
。
（二） 肝功能衰竭發(fā)生、發(fā)展的過程
肝實質細胞首先發(fā)生的是代謝排泄功能障礙（高膽紅素血癥
、膽汁淤積癥）
，其后為合成功能障礙（凝血因子合成減少
、低蛋白血癥）
，最后發(fā)生解毒功能障礙（激素滅活功能低下
，血氨
、胺類與芳香族氨基酸水平升高等）
。
（三）肝功能衰竭的分類
按病情進程可分為急性和慢性肝功能衰竭。
1 ．急性肝功能衰竭
主要由病毒性肝炎或藥物性肝炎等急性肝損害病情惡化所引起。其中
，起病 2 周內
，以發(fā)生肝性腦病為突出特點者稱為暴發(fā)性肝衰竭；起病 2 周以上
，以發(fā)生肝性腦病或重度黃疸和腹水為特征的稱為亞急性肝衰竭。
2 ．慢性肝功能衰竭 病情進展緩慢
，病程較長
，往往在某些誘因作用下病情突然加劇
，反復發(fā)生慢性肝性腦病
。主要由各類失代償性肝硬化發(fā)展而來
。
第二節(jié) 肝性腦病
一、概念
、臨床表現(xiàn)和分類
（一）肝性腦病的概念
肝性腦病（ hepatic encephalopathy
， HE ）是繼發(fā)于嚴重肝病的，以代謝紊亂為基礎的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調綜合征，其主要臨床表現(xiàn)是意識障礙
、行為失常和昏迷。臨床上常稱為肝昏迷（ hepatic coma ）
，但這不確切
，因為患者常常是在產(chǎn)生一系列神經(jīng)精神癥狀后才進入昏迷狀態(tài)
，而某些患者神經(jīng)精神癥狀可持續(xù)多年而不產(chǎn)生昏迷，所以
，稱肝性腦病更為確切
。近年來提出亞臨床性肝性腦病（ subclinical hepatic encephalopathy
， SHE ）的概念
，是指無明顯肝性腦病的臨床表現(xiàn)和生化異常，但心理（智力）測試或誘發(fā)電位檢查異常的一種潛在腦病形式
。有人建議在臨床分期上
，將亞臨床型肝性腦病列為 0 期。
肝性腦病的臨床表現(xiàn)往往因原有肝病的類型
、肝細胞損害的程度
、起病的輕重緩急以及誘因的不同而有所差別。一般根據(jù)意識障礙程度
、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變
，將肝性腦病自輕微的精神改變到深昏迷分為四期（表 16 - 2 ）。但是
，肝性腦病患者的臨床表現(xiàn)常重疊出現(xiàn)
，各期之間并無明確的界限，分期的目的只是便于對其進行早期診斷與治療
。
（二）肝性腦病的分類
1 ．急性暴發(fā)型肝性腦病
常由重癥病毒性肝炎或嚴重急性中毒性肝炎引起
。因肝細胞廣泛壞死，殘存肝細胞不能代償生物代謝作用而致代謝失衡或代謝毒物不能被有效清除
，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂。此型腦病多呈急性發(fā)作
，患者經(jīng)短期興奮
、躁動和譫妄狀態(tài)后很快進入深昏迷，常在數(shù)日內死亡
，死亡率高達 80% 以上
。血氨水平大多正常（ <59umol/L ）。
2 ．慢性復發(fā)型肝性腦病
常繼發(fā)于嚴重慢性肝?div id="4qifd00" class="flower right">
。ㄈ绺斡不?div id="4qifd00" class="flower right">
、原發(fā)性肝癌）和 / 或門 - 體靜脈分流術。由于門腔靜脈間有手術分流或自然形成的側支循環(huán)
，使門靜脈中的毒性物質未經(jīng)肝臟處理而進入體循環(huán)
，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂。此型腦病的發(fā)生通常有明顯的誘發(fā)因素
，去除誘因
，腦病?div id="4qifd00" class="flower right">
？色@得改善，受到誘因的作用又可復發(fā)
。該型患者中多數(shù)伴有血氨升高
。
二、肝性腦病的發(fā)病機制
（一）氨中毒學說
大量臨床資料表明
， 80%~90% 的肝性腦病患者有血氨升高
。肝硬化患者使用銨鹽或尿素等含氮藥物或攝入大量蛋白質后，血氨水平升高
，并可誘發(fā)肝性腦?div id="4qifd00" class="flower right">
。幌喾?div id="m50uktp" class="box-center"> ，若能有效地降低血氨
，病情多有好轉。這些事實均表明
，肝性腦病的發(fā)生與血氨升高有明顯關系
。半個世紀以來，氨中毒（ ammonia intoxication ）學說在肝性腦病的發(fā)病機制中一直占有支配地位
。
1 ．血氨升高的原因和機制
正常人血氨濃度為 59 m mo1/L （ 100 m g /dl ）以下
，其來源和清除保持著動態(tài)平衡。因此
，肝性腦病時血氨增高
，既可由于氨的清除不足，也可由于氨的生成過多（產(chǎn)氨增加）所致
。
(1) 氨的清除不足：
1) 肝臟清除氨的功能減弱：通常
，肝臟生成 l.0mol 的尿素能清除 2.0mol 的氨，同時消耗 3.0mol 的 ATP
。此外
，氨基甲酰磷酸合成酶 、 鳥氨酸氨基甲酰轉移酶等參與尿素的合成
。
肝功能障礙時氨清除減弱原因：① ATP 供給不足
；②肝內鳥氨酸循環(huán)的酶系統(tǒng)嚴重受損；③來自腸道的氨繞過肝臟
。動物實驗和臨床觀察表明
，在已建立肝內、外側支循環(huán)的肝硬化患者和門 - 體靜脈吻合后
，血氨濃度升高主要由于來自腸道的氨繞過肝臟
，直接進入體循環(huán)所致。
2) 氨經(jīng)肌肉代謝減少：肝功能障礙時
，肌肉即成為重要的氨代謝場所
。肝硬化患者肌肉明顯萎縮
，可促進高氨血癥。
3) 腎臟排氨減少：肝功能障礙特別是伴有堿中毒時
，腎小管上皮細胞分泌氫離子減少
，致使腎排氨減少。
(2) 產(chǎn)氨增加：
氨的來源主要取決于腸道蛋白質及尿素腸肝循環(huán)的量
，氨的生成取決于細菌酶的作用
，氨的吸收則取決于腸道內的 pH 。其次
，腎臟和肌肉也能少量產(chǎn)氨
。
生理狀況下，蛋白質的分解產(chǎn)物氨基酸
，在腸道內部分經(jīng)腸道細菌的氨基酸氧化酶分解產(chǎn)生氨
；另外，血液中的尿素約 25% 經(jīng)胃腸粘膜血管彌散到腸腔內
，經(jīng)細菌尿素酶的作用而形成氨
，后者再經(jīng)門靜脈重新吸收，是為尿素的腸肝循環(huán)
。腸內氨的吸收取決于腸內容物的 pH
， pH 大于 6 時，生成的 NH 3 大量吸收
，血氨升高
； pH 小于 6 時，以 NH 4 + 形式隨糞便排出體外
，血氨降低
。
肝功能障礙時引起機體產(chǎn)氨增加的原因：①腸道內含氮成分增多：肝硬化時，由于門靜脈回流受阻
，消化道淤血致使胃腸蠕動減弱和消化液分泌減少
，食物的消化、吸收及排空發(fā)生障礙
，使腸內積存的蛋白質等含氮成分增多，特別是在高蛋白飲食或上消化道出血后更是如此
。②尿素的腸肝循環(huán)增加：慢性肝病晚期常伴有腎功能不全
，由此引起氮質血癥，血液中的尿素等非蛋白氮含量增高
，因而彌散到腸腔的尿素大大增加
。③腸道淤血，細菌繁殖增加：消化道淤血
、水腫致使腸道細菌生長活躍
，分泌的氨基酸氧化酶及尿素酶增多
。④腎臟產(chǎn)氨增加：由于腎小管上皮細胞產(chǎn)生的氨，是經(jīng)腎小管隨尿排出還是被吸收入靜脈血
，常取決于腎小管內原尿的 pH 值
。臨床上肝硬化腹水患者可發(fā)生呼吸性堿中毒或以排鉀利尿劑利尿時，可使腎小管上皮細胞排鉀增加
，氫離子排出減少
，尿液酸度降低，因而同氨結合生成的銨也減少
，氨彌散入血增加
。⑤肌肉產(chǎn)氨增加：目前認為，肌肉組織中腺苷酸分解是產(chǎn)氨的主要方式之一
。當肌肉收縮加強時
，這種分解代謝增強，產(chǎn)氨增加
。肝性腦病昏迷前期
，患者高度不安、躁動
、肌肉活動增強
，使產(chǎn)氨增加。
2 ．氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用
氨進入腦內與很多因素有關
。 NH 3 屬弱堿性
， 當血液 pH 在正常范圍（ 7.35~7.45 ）時， 99% 以銨（ NH 4 + ）存在
， NH 3 僅為 1%
，二者存在動態(tài)平衡。當血液 pH 增高時
， NH 3 增多
。 NH 3 為脂溶性，容易透過血腦屏障進入腦內
， NH 4 + 則難以通過
。
低鉀性堿中毒、呼吸性堿中毒時
，患者常見細胞外液 pH 上升
，而細胞內液 pH 下降，這使細胞外氨增多而細胞內減少
，故更加有利于氨向腦細胞內彌散
。此外，進入腦內的氨量也與血腦屏障的通透性有關。
血氨增高對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用的機制是：
(1) 干擾腦細胞的能量代謝：進入腦內的氨與 a - 酮戊二酸
、谷氨酸結合生成毒性較低的谷氨酰胺
，但此過程使腦組織 ATP 生成減少、消耗增加
，導致大腦能量嚴重不足
，難以維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮活動而昏迷。主要表現(xiàn)為：
①消耗了大量的 a - 酮戊二酸
，由于血液中 a - 酮戊二酸很難通過血腦屏障
，致使腦內的 a - 酮戊二酸得不到補充，三羧酸循環(huán)不能順利進行
， ATP 生成減少
；
②消耗了大量的還原型輔酶 I （ NADH ），妨礙呼吸鏈中遞氫過程的完成
， ATP 生成減少
；
③氨能抑制丙酮酸的氧化脫羧基過程，使乙酰 CoA 生成減少
，從而干擾葡萄糖有氧氧化的正常進行
， ATP 生成減少；
④大量的氨進一步與谷氨酸結合生成谷氨酰胺時
，消耗了大量的 ATP
。
(2) 影響腦內神經(jīng)遞質的平衡：
①大量氨與 a - 酮戊二酸結合生成谷氨酸，后者與氨結合而生成谷氨酰胺
，使興奮性遞質谷氨酸減少
，而抑制性遞質谷氨酰胺增加。
②此外
，氨能抑制丙酮酸脫羧酶的活性
，使乙酰 CoA 生成減少，結果導致興奮性遞質乙酰膽堿合成減少
。
③肝性腦病 初期
，谷氨酸的減少，使經(jīng)谷氨酸脫羧酶催化生成的抑制性遞質 g - 氨基丁酸（ GABA ）減少
；晚期
，由于高濃度氨抑制 g - 氨基丁酸轉氨酶的活性，導致 g - 氨基丁酸代謝轉化為琥珀酸的過程障礙
，使腦內 g - 氨基丁酸含量增加
。
肝性腦病患者初期的狂燥、精神錯亂及抽搐等癥狀和晚期的嗜睡及昏迷等表現(xiàn)
，無不和抑制性遞質 g - 氨基丁酸先少后多相關。由此可見
，血氨增高使腦內的神經(jīng)遞質平衡失調
，興奮性遞質減少
，抑制性遞質增多，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂
。
(3) 對神經(jīng)元細胞膜的直接抑制作用：氨對神經(jīng)細胞膜上的 Na + - K + - ATP 酶可能有干擾
；氨可與 K + 競爭進入細胞內。這些作用均可影響 Na +
、 K + 在神經(jīng)細胞膜內
、外的正常分布，從而干擾神經(jīng)興奮及傳導活動
。
（二）假性神經(jīng)遞質學說
1 ．苯丙氨酸和酪氨酸的代謝
食物中的蛋白質
，經(jīng)消化后在腸道內分解為多種氨基酸。其中
，芳香族氨基酸中的苯丙氨酸與酪氨酸
， 1 ）一部分被直接吸收入血在肝臟代謝脫氨或通過血腦屏障被腦細胞攝取生成多巴胺和去甲腎上腺素； 2 ）另一部分未被吸收的
，在腸道內經(jīng)細菌脫羧酶的作用
，分別生成苯乙胺和酪胺。這些胺類
，大部分在肝臟經(jīng)單胺氧化酶的作用氧化解毒
，也有極少量經(jīng)血進人中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
2 ．假性神經(jīng)遞質的產(chǎn)生及其毒性
肝功能障礙時
，由于肝臟解毒功能降低或門 - 體分流形成
，腸道產(chǎn)生的胺類（苯乙胺和酪胺），在肝內清除發(fā)生障礙
，致使兩者在體循環(huán)中的濃度增高
，大量的苯乙胺和酪胺透過血腦屏障進入腦內，在 b - 羥化酶 的作用下分別生成苯乙醇胺（ phenylethanolamine ）和羥苯乙醇胺（ octopamine ）（圖 16-5 ）
。這兩種物質在化學結構上與去甲腎上腺素和多巴胺十分相似
，可被腦干網(wǎng)狀結構中的腎上腺素能神經(jīng)元攝取、貯存和釋放
，但其對突觸后膜的生理效應很低
，僅相當于去甲腎上腺素的 1/10 左右，所以兩者被稱為假性神經(jīng)遞質
。當苯乙醇胺和羥苯乙醇胺在神經(jīng)突觸堆積至一定程度時
，則排擠或取代正常神經(jīng)遞質，致使神經(jīng)傳導發(fā)生障礙
，興奮沖動不能傳至大腦皮層
，大腦因此產(chǎn)生異常抑制而出現(xiàn)意識障礙。
（三）氨基酸代謝失衡學說
在慢性復發(fā)型肝性腦病患者發(fā)現(xiàn)，血漿氨基酸濃度明顯異常
。主要表現(xiàn)為：①支鏈氨基酸（ BCAA ）含量降低
；②芳香族氨基酸 (AAA) 含量升高 ； ③ BCAA/AAA 降至 1.0 以下
，即可出現(xiàn)肝性腦病
。
1 ．支鏈氨基酸和芳香族氨基酸的概念和代謝特點
血漿支鏈氨基酸（ branch chain amino acid ， BCAA ）是指氨基酸側鏈 R 基團帶有側支的脂肪族氨基酸
，包括纈氨酸
、亮氨酸和異亮氨酸。血漿芳香族氨基酸（ aromatic amino acid
， AAA ）是指氨基酸側鏈 R 基團帶有苯環(huán)的氨基酸
，包括苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸
。在生理情況下
，芳香族氨基酸與支鏈氨基酸都是中性氨基酸，借同一載體轉運通過血腦屏障并被腦細胞攝取
。支鏈氨基酸的代謝主要在骨骼肌中進行
，胰島素可促進肌肉組織攝取和利用支鏈氨基酸。芳香族氨基酸主要在肝臟代謝
。正常人血漿 BCAA/ AAA 的比值接近 3~3.5
，而肝性腦病患者可明顯降低，約為 0.6~1.2
。
2 ．肝功能障礙患者血漿氨基酸失衡的機制
肝功能障礙時
，肝細胞滅活胰島素和胰高血糖素的功能下降，兩者濃度均增高
，但以胰高血糖素的增多更顯著
，血中胰島素 / 胰高血糖素比值降低，致使體內蛋白質處于高分解狀態(tài)
，大量的氨基酸釋放入血
。由于 BCAA 的代謝速率受胰島素調節(jié)，肝功能障礙時
，高濃度的胰島素可增加骨骼肌對支鏈氨基酸的攝取和分解
，故血漿 BCAA 水平大體正常；而 AAA 則因肝功能障礙致代謝速度減慢
，在循環(huán)中不斷堆積
，造成血漿 AAA 濃度升高，從而使 BCAA/AAA 的比值變小
。
3 ．血漿氨基酸失衡引起肝性腦病的機制
當血漿 AAA 顯著增高或 BCAA 降低時
，使得 AAA 大量入腦
。 AAA 中苯丙氨酸和酪氨酸與正常神經(jīng)遞質多巴胺和去甲腎上腺素的代謝密切相關。當腦中苯丙氨酸過多時
，增多的苯丙氨酸可抑制酪氨酸羥化酶的活性
，使酪氨酸不能循正常途徑羥化成多巴，轉而在芳香族氨基酸脫羧酶的作用下生成酪胺
，進一步經(jīng) b - 羥化酶作用生成羥苯乙醇胺，而苯丙氨酸也在芳香族氨基酸脫羧酶作用下生成苯乙胺
，并經(jīng) b - 羥化酶作用生成苯乙醇胺
，因而，苯丙氨酸和酪氨酸大量進入腦內的結果是使腦內假性神經(jīng)遞質增多而正常神經(jīng)遞質的合成減少
，最終導致肝性腦病的發(fā)生
。
另外，當色氨酸大量進入腦內
，可經(jīng)羥化酶的作用生成 5- 羥色氨酸
，再經(jīng)脫羧酶的作用生成 5- 羥色胺（ 5-hydroxytryptamine ， 5-HT ）
。 5- 羥色胺是重要的抑制性神經(jīng)遞質
，同時 5- 羥色胺又是一種假性神經(jīng)遞質，可被腎上腺素能神經(jīng)元攝取而取代去甲腎上腺素
。因此
， 5 - 羥色胺增多時可引起中樞抑制，促進肝昏迷的發(fā)生
。
（四） GABA 學說
GABA 是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)最主要的抑制性神經(jīng)遞質
。通常，腦內的 GABA 貯存在突觸前神經(jīng)元的囊泡內
，并無生物活性
，只有被釋放到突觸間隙，才能通過一系列過程發(fā)揮生物學效應
。當 GABA 從突觸前神經(jīng)元囊泡中釋放出來后
，即與突觸后神經(jīng)元膜表面 GABA 受體結合，此結合過程能激發(fā)氯離子轉運通道開放
，氯離子得以進入神經(jīng)元胞漿內
，使原先靜止的神經(jīng)元膜電位處于超極化阻滯狀態(tài)，從而發(fā)揮突觸后抑制作用
。這是 GABA 介導抑制性神經(jīng)傳遞的基礎
。
正常情況下，腦內 GABA 在突觸前神經(jīng)元內由谷氨酸在脫羧酶催化下脫羧生成
。血中 GABA 主要來源于腸道
，系谷氨酸經(jīng)腸道細菌酶作用催化而成
，并可進入肝臟進一步代謝。由于血腦屏障酶轉運系統(tǒng)能使 GABA 變?yōu)槎∷岫Щ?div id="d48novz" class="flower left">
，故血中?GABA 不能或只能極緩慢地通過血腦屏障
。
肝功能障礙時，一方面肝臟對來自腸道細菌產(chǎn)生的 GABA 攝取和滅活降低
，使血液中 GABA 濃度升高
；另一方面由于血腦屏障的通透性改變，致使血液中的 GABA 可以大量進入腦內并與突觸后膜上的 GABA 受體結合
，引起細胞外 Cl - 內流
，神經(jīng)元膜電位呈超級化阻滯狀態(tài)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制
，引發(fā)肝性腦病
，血中 GABA 濃度與肝性腦病的昏迷程度相平行。
（五）神經(jīng)毒物協(xié)同學說
該學說認為：盡管以上每種物質均有神經(jīng)毒性
，但在肝功能障礙時這些物質所達到的水平自身不足以引起肝性腦病
。這些物質可能在血漿和腦組織中處于低水平時有協(xié)同作用，聯(lián)合氨引起肝性腦病
。
1 ．氨
、硫醇和短鏈脂肪酸三者間能互相增加毒性。例如以小于致昏迷的氨量
，動物不發(fā)生昏迷
，若同時加用硫醇或短鏈脂肪酸，則可引起昏迷
，證明毒物之間有協(xié)同作用
。
2 ．高血氨可刺激胰高血糖素分泌，高血糖又引起胰島素分泌
。前者使氨基酸的糖異生和 產(chǎn)氨增多
；后者使外周組織攝取利用 BCAA 增加，引起 BCAA/AAA 比值下降
。
3 ．高血氨在腦內與谷氨酸形成谷氨酰胺
，谷氨酰胺可促進中性氨基酸進入腦內而減少其從腦內流出，故容易使增高的 AAA 更多地進入中樞
，在中樞產(chǎn)生大量假性神經(jīng)遞質和抑制性介質
，正常神經(jīng)遞質的生成則減少。
4 ．高血氨可抑制 g - 氨基丁酸轉胺酶
，使 GABA 不能形成琥珀酸半醛
，并形成琥珀酸進入三羧酸循環(huán)代謝，中樞 GABA 大量積聚抑制作用加深
。
三
、影響肝性腦病發(fā)生發(fā)展的因素
仔細研究各種肝性腦病不同時期的主要發(fā)病誘因
，可能對于進一步闡明肝性腦病的發(fā)病機制及治療原則有重要意義。
（一）常見的誘因及其作用
1 ．不適當?shù)牡鞍罪嬍?慢性肝病伴有明顯門 - 體分流的患者
，對食物蛋白質尤其是動物蛋白耐受性差
，如一次大量進食蛋白食物，蛋白質被腸菌分解
，產(chǎn)生大量氨和芳香族氨基酸等有害物質
，則可能誘發(fā)肝性腦病。
2 ．止痛
、鎮(zhèn)靜
、麻醉藥的使用不當 由于肝臟是代謝和清除這些藥物的器官 ， 長期使用這些藥物的肝病患者
，往往在體內已有不同程度的藥物蓄積，直接抑制大腦功能活動
。
3 ．嚴重肝病并發(fā)癥的影響
(1) 上消化道出血：肝硬變患者食管胃底部靜脈曲張
，食入粗糙食物或腹壓升高時，曲張靜脈易破裂
，大量血液進入消化道
，血中的蛋白質經(jīng)腸道細菌作用下生成大量氨及其他毒性物質。另外
，出血還可造成低血壓
、低血氧，可增強腦細胞對毒物的敏感性
。
(2) 堿中毒：過度利尿或大量放腹水可造成低鉀性堿中毒
，使 pH 升高，有利于氨通過血腦屏障
。
(3) 感染：感染可造成缺氧和體溫升高
，全身各組織分解代謝增強，氨的產(chǎn)生增多
，同時
，由于腦組織的能量消耗增加，使腦對氨與其它毒性物質的敏感性增加
。
(4) 腎功能衰竭：腎功能衰竭時
，從腎臟排出尿素減少是引起血氨增高的原因之一，此外
，體內其它代謝物和毒性物質排出也減少
，進一步影響腦的功能。
4 ．便秘 便秘使腸道內氨和其它含氮物質產(chǎn)生和吸收增加
。
（二）誘因促進肝性腦病發(fā)生的基本機制
1 ．誘因與神經(jīng)毒質之間的協(xié)同作用
2 ．血腦屏障通透性增強
一些誘因如飲酒
、精神緊張
，或硫醇、胺鹽
、脂肪酸等可使血腦屏障通透性增加
，神經(jīng)毒質（如 GABA ）易進入中樞，正常的神經(jīng)遞質也能漏出進入血漿
，影響神經(jīng)細胞的代謝和電活動
，誘發(fā)腦病發(fā)生。
3 ．腦的敏感性增強
應用安定時
，雖然正常人和肝病患者（尤其發(fā)生過肝性腦病者）的血漿安定水平相同
，但患者腦電波明顯減慢；肝病者對安眠和鎮(zhèn)靜藥能起藥理作用的劑量也明顯比正常人低
。感染
、缺氧、電解質紊亂等也可增強腦對毒性物質的敏感性
。
第三節(jié) 肝腎綜合征
肝腎綜合征是指由于肝硬化
、繼發(fā)于肝功能衰竭基礎上的功能性腎功能衰竭（又稱肝性功能性腎衰竭）。
肝腎綜合征的主要表現(xiàn)為：失代償性肝硬化患者具有黃疸
、肝脾腫大
、低白蛋白血癥及門脈高壓等癥狀，突然或逐漸發(fā)生少尿與氮質血癥
。
肝硬化患者在失代償期發(fā)生的少尿與氮質血癥是功能性的
，其根據(jù)是：①死于腎功能衰竭的肝硬化患者，其腎臟經(jīng)組織學檢查未見有何異常
；②把死于腎功能衰竭患者的腎臟移植給尿毒癥患者
，被移植的腎臟可迅速發(fā)揮正常功能；③把功能正常的肝臟移植給已發(fā)生腎衰的肝硬化患者
，腎臟的功能可恢復正常
。
（一）肝腎綜合征的發(fā)病機制
1 ．交感 - 腎上腺髓質系統(tǒng)興奮
2 ．腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)興奮
3 ．激肽釋放酶 - 激肽系統(tǒng)活性降低
4 ．花生四烯酸代謝異常
前列腺素（ PG ）是一組具有多種生理活性的物質，其中 PGE 2
、 PGI 2 和 PGF 2 a 具有擴張血管的作用
， PGH 2 和 TXA 2 則具有收縮血管的作用。肝硬化患者前列腺素代謝異常
，當縮血管物質多于擴張血管物質時
，可促使腎功能衰竭的發(fā)生。
肝硬化或肝功能衰竭時
，肝臟對白三烯（ LTs ）的攝取
、滅活和 LTs 從膽汁排泄發(fā)生障礙，血中 LTs 濃度增高
，使 LTs 經(jīng)腎臟排泄途徑增加
。腎臟有豐富的 LTs 受體
， LTs 濃度升高可導致腎血管收縮，腎血流量減少和腎內血流重新分布
，使腎小球濾過率急劇下降
，從而導致功能性腎衰竭。
5 ．內毒素血癥
內毒素血癥在功能性腎衰竭的發(fā)病中具有重要作用
。肝硬化伴有內毒素血癥患者大多出現(xiàn)功能性腎衰竭
，肝硬化不伴有內毒素血癥患者則腎功能大多正常。目前認為
，內毒素可直接引起腎血管阻力增大
、腎血漿流量減少而導致功能性腎衰竭。
肝功能檢驗結果的解讀
? ? ? 肝臟是人體的重要器官
，它擁有很多維持生命所不可缺少的功能
。肝臟的功能又與機體其他組織器官功能相關聯(lián)，因參考肝功能試驗結果異常與肝外器官疾病有重疊或相外
，肝臟的儲備能力
、代償能力和再生能力都很強，只有肝臟損害到了一定的程度
，才會顯示出檢驗結果異常，這（就）味著肝功能試驗若有異常
，不能掉以輕心
。這幾點在解讀您的肝功（試）結果時應該加以注意。
? 1.總膽紅素（英文縮寫TBil）?
【參考值范圍】?
5.1~19.0μmol/L （0.3~1.1參考/dl）
【解讀要點】?
（1）膽紅素增高可使皮膚
、鞏膜等變黃即（現(xiàn)）疸
。膽紅素增高而無肉眼可見黃疸時，稱隱性黃疸或亞臨床黃疸
。?
（2）由肝臟疾病引起的黃疸
，可見于原發(fā)性膽汁性（硬）、急性黃疸型肝炎
