、漏診,使治療更有針對性
。自2003年起
,他們針對高度惡性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤,采用一系列新的診斷手段
,提高診斷準(zhǔn)確率
,運(yùn)用新的綜合治療方案治療淋巴母細(xì)胞淋巴瘤,取得明顯療效
,如改進(jìn)的BFM-90方案
。該方案采用急性白血病治療策略,序貫化療
,包括誘導(dǎo)緩解
、鞏固強(qiáng)化
、再誘導(dǎo)
、維持治療和中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的防治。對I~I(xiàn)V期的淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者均視為全身性疾病
,采用強(qiáng)化序貫化療
;在誘導(dǎo)及強(qiáng)化治療過程中采用甲氨喋呤加地塞米松鞘注進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀預(yù)防;不采用縱隔照射及顱腦照射
;對該方案效果不佳的病例改用挽救治療
,有條件者可考慮行自體或異基因造血干細(xì)胞移植。采用這一方案治療后
,取得明顯療效
。
者提出治療淋巴母細(xì)胞淋巴瘤新方案.png)
據(jù)了解,新方法治療費(fèi)用與常規(guī)CHOP類方案相當(dāng)
。
放/化療、移植、復(fù)發(fā)、CAR-T……兒童淋巴瘤熱點話題最全解讀來襲
淋巴瘤是一種常見的血液惡性腫瘤
,在兒童當(dāng)中也有較高的發(fā)病率。而化療
、放療
、造血干細(xì)胞移植、CAR-T……是治療兒童淋巴瘤的有效手段
,挽救了許多備受疾病折磨的患友的生命
。但有許多家長朋友們還是擔(dān)心
,化療、放療
、移植會不會影響孩子的身體
?化療以后還能不能生育?什么情況需要做造血干細(xì)胞移植/CAR-T
?移植后還會復(fù)發(fā)嗎
?復(fù)發(fā)后還能治好嗎……關(guān)于大家關(guān)心的這些問題,
高博醫(yī)學(xué)(血液?div id="d48novz" class="flower left">。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院兒童淋巴瘤學(xué)科帶頭人張永紅教授
,為大家進(jìn)行系統(tǒng)性講解。
1、兒童淋巴瘤發(fā)病率多少?都有什么類型?
兒童淋巴瘤是一種常見的兒童惡性腫瘤
,發(fā)病率約
2.24/10萬 ,占兒童惡性腫瘤的12-15%,排在兒童惡性腫瘤的第三位
。據(jù)估計
,我國每年新發(fā)兒童淋巴瘤患兒多達(dá)6000-8000例。并且
,以北京兒童醫(yī)院2003-2018年收治病例為例
,兒童淋巴瘤的發(fā)病有逐年升高的趨勢。
兒童淋巴瘤的發(fā)病與成人淋巴瘤有許多不同
,不僅發(fā)病率低于成人
,在疾病的病理類型方面也與成人有所不同。為了能夠規(guī)范各中心兒童淋巴瘤診療水平
、使更多兒童淋巴瘤患者得到良好的治療
,
張永紅教授牽頭成立了全國兒童淋巴瘤協(xié)作組(CNCL) 。CNCL成立4年納入的 1511例兒童淋巴瘤患者病理類型分布顯示
,兒童淋巴瘤發(fā)病主要以非霍奇金淋巴瘤為主
,約占89.1%,而霍奇金淋巴瘤僅占10.9%
;其中非霍奇金淋巴瘤又以成熟B細(xì)胞淋巴瘤(包括伯基特型淋巴瘤
、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、高級別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡細(xì)胞淋巴瘤等)
、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤
、間變性大細(xì)胞淋巴瘤這三種病理類型為主。
CNCL納入的1346例兒童非霍奇金淋巴瘤病理類型分布顯示,兒童淋巴瘤患者最為常見的是伯基特型淋巴瘤
,約占34%
,其次為T淋巴母細(xì)胞型、B淋巴母細(xì)胞型
、間變性大細(xì)胞淋巴瘤
、彌漫大B細(xì)胞型、高級別B細(xì)胞淋巴瘤
,但成人患者中常見的濾泡細(xì)胞淋巴瘤在兒童患者中僅占1%
。國外一項納入2381例兒童非霍奇金淋巴瘤的研究結(jié)果與CNCL研究的病理類型分布相似,但國外患者中淋巴母細(xì)胞淋巴瘤的比例較中國患者略少
。
2、淋巴瘤可以治愈嗎?治愈的可能性有多少
?
淋巴瘤的療效是所有患者及家屬都十分關(guān)心的問題
。
目前兒童淋巴瘤的主要治療手段是化療 ,治療方案主要采取依據(jù)不同病理類型
、不同危險因素
、對治療敏感性不同而進(jìn)行的
個體化分層治療 。
近20年來
,依據(jù)這種分層治療方案可以使所有類型的非霍奇金淋巴瘤5年無事件生存率(等同于治愈)均高于80%
。
2007-2017年北京兒童醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示
,兒童伯基特淋巴瘤的5年總生存率可達(dá)89%
,無病生存率可達(dá)87%;間變大細(xì)胞淋巴瘤5年總生存率接近90%
,但由于間變大細(xì)胞淋巴瘤復(fù)發(fā)率較高
,5年無事件生存率為77.8%。淋巴母細(xì)胞淋巴瘤的5年總生存率和無病生存率均超過80%
;兒童霍奇金淋巴瘤5年無事件生存則高達(dá)94%
。兒童淋巴瘤的總體療效是比較令人滿意的。
3、兒童淋巴瘤診治的基本思路
兒童淋巴瘤的治療需要根據(jù)不同病理類型、不同疾病階段以及初治或復(fù)發(fā)難治等因素選擇針對性的治療方案。 治療方案的制定從最初的單藥化療
,逐步發(fā)展到聯(lián)合治療
。近十余年,隨著新藥的發(fā)展
,難治復(fù)發(fā)患者的療效也有了很大提高
,治療也不再單靠化療,而是加入了CAR-T細(xì)胞治療、靶向藥物等多元的治療手段
。
目前兒童淋巴瘤的治療主要采取分層治療的基本思路
,通過對疾病形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)
、細(xì)胞遺傳學(xué)
、分子生物學(xué)特征進(jìn)行綜合分析,根據(jù)MICM分型并結(jié)合疾病分期和患者對化療的敏感性制定個體化分層治療方案
。
對于 淋巴母細(xì)胞淋巴瘤
,從生物學(xué)特性來看,可以看作病變更為復(fù)雜的白血病
,目前國際上主要采取急淋白血病類似方案治療
,最具有代表性的方案為BMF-LBL-95方案和St.Jude-ALL方案,國內(nèi)多數(shù)方案均來自于這些方案的改良方案
;對于
成熟B細(xì)胞淋巴瘤 ,目前國內(nèi)主要采取LMB89/LMB96以及BFM95/BFM02的改良方案;
間變大細(xì)胞淋巴瘤 主要采取BFM ALCL99的改良方案
。
總的來說
,淋巴瘤是一種發(fā)病急、進(jìn)展快的惡性腫瘤
,尤其以伯基特淋巴瘤生長最快
,其瘤體是以小時為單位發(fā)生變化的,有時取病理時是II期
,病理結(jié)果出來已經(jīng)是IV期
。因此,
兒童淋巴瘤患者的就診需要建立綠色通道 ,進(jìn)行快速診斷和治療
,通過血液科、外科
、病理科
、影像科、血檢
、藥理科等
多學(xué)科協(xié)作 的方式
,為患者提供高效、便捷的診療服務(wù)
,使患者在最短的時間內(nèi)確診并開始治療
。
但需要注意的是,淋巴瘤病情雖然進(jìn)展迅速
,但仍需要進(jìn)行
規(guī)范、準(zhǔn)確的診斷
,一定要取病理結(jié)果后才能開始治療!只有明確患者病理類型和基因分型等
,才能夠進(jìn)行精準(zhǔn)的個體化治療
,也才能夠保證療效
。規(guī)范治療的非霍奇金淋巴瘤總體治愈率可達(dá)80%左右
,霍奇金淋巴瘤總體治愈率可達(dá)90%以上
。 另外
,還需要注意治療中應(yīng)進(jìn)行
規(guī)范評估 。
4、兒童淋巴瘤都有哪些類型?
· 伯基特淋巴瘤
兒童伯基特淋巴瘤主要易侵犯咽淋巴環(huán)和腹腔
。當(dāng)腫瘤侵犯咽淋巴環(huán)時
,主要表現(xiàn)為頸部大包塊或面部、牙齦處大包塊
;當(dāng)腫瘤侵犯腹腔時可見腹部大包塊
,腸道受累主要表現(xiàn)為急腹癥、腸套疊等
。伯基特淋巴瘤還容易轉(zhuǎn)移到骨髓
,表現(xiàn)與L3型白血病相似,需要注意這些白血病要按照伯基特淋巴瘤治療
,而不是按急淋白血病治療
。
· 淋巴母細(xì)胞淋巴瘤
淋巴母細(xì)胞淋巴瘤分為T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤和B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤。T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤最常見表現(xiàn)為縱膈大瘤灶伴胸腔積液
,常發(fā)生骨髓受累
。該類型淋巴瘤的細(xì)胞形態(tài)、免疫標(biāo)記和基因等生物學(xué)特性等都與急淋白血病高度一致
,因而治療方面也采取急性淋巴細(xì)胞白血病的治療方案
。B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤的臨床表現(xiàn)主要以頭皮包塊為主
,常誤診為外傷
,需要注意鑒別診斷。
· ALK陽性間變大細(xì)胞淋巴瘤
ALK陽性間變大細(xì)胞淋巴瘤比較特殊
,好發(fā)于兒童
,成人少見。皮膚等結(jié)外病變常見
,皮膚的瘤塊表現(xiàn)各異
,可以為皮疹、皮膚結(jié)節(jié)
,也可以為菜花樣
,常伴破潰
。這個類型的患者常伴有發(fā)熱、CRP升高
,與炎癥反應(yīng)十分相似
,容易誤診。
5 、兒童淋巴瘤分期與成人有什么不同
?
對于 成人淋巴瘤 來說,無論是霍奇金淋巴瘤還是非霍奇金淋巴瘤均采用 Ann Arbor分期 進(jìn)行分期
。Ann Arbor分期主要依據(jù)腫瘤細(xì)胞沿淋巴管在淋巴結(jié)之間跳躍式轉(zhuǎn)移的思路進(jìn)行分期
,但對于兒童非霍奇金淋巴瘤來說,早期就通過血行轉(zhuǎn)移比較常見
,比如頸部淋巴瘤往往可以直接轉(zhuǎn)移到骨髓或中樞
。因此,成人淋巴瘤采用的Ann Arbor分期并不適用于兒童非霍奇金淋巴瘤的分期
。
兒童非霍奇金淋巴瘤 分期應(yīng)采用
St.Jude分期 ,比如所有原發(fā)于腹腔、原發(fā)于胸腔和脊柱旁的瘤灶都直接是III期
,而不是I期
,避免了低分。
6、兒童非霍奇金淋巴瘤的治療策略
兒童非霍奇金淋巴瘤是血液腫瘤
,屬于血液病,無法通過外科手術(shù)達(dá)到有效的治療
,外科手術(shù)僅用于取組織活檢進(jìn)行病理診斷或切除大腫物減低腫瘤負(fù)荷
。
兒童非霍奇金淋巴瘤的治療主要通過對腫瘤組織分型、臨床分期
、免疫分型
、基因分型及危險因素等準(zhǔn)確評估后再進(jìn)行精準(zhǔn)分層后的適宜強(qiáng)度的化療,對于一些復(fù)發(fā)難治或特殊基因異常的病例也可以結(jié)合免疫靶向治療或造血干細(xì)胞移植治療
。
7、淋巴瘤需要放療嗎?
對于初治的兒童非霍奇金淋巴瘤
,除局部大瘤灶化療后不消失可以做局部放療外
,目前國際標(biāo)準(zhǔn)方案中已經(jīng)全面取消放療,包括中樞放療和睪丸放療
。一方面是因為目前大劑量甲氨蝶呤
、阿糖胞苷的應(yīng)用可以達(dá)到有效的治療,另一方面是因為放療會產(chǎn)生嚴(yán)重的遠(yuǎn)期副作用
,對兒童的生長發(fā)育造成嚴(yán)重不良影響
,比如心臟部位放療可能造成心臟早衰
,盆腔部位放療可以影響生育功能,顱腦部位放療可能影響兒童發(fā)育
。
而 對于中高?div id="m50uktp" class="box-center"> ;羝娼鹆馨土?/strong> 來說,仍然需要通過小劑量放療進(jìn)行鞏固治療 ,以減少復(fù)發(fā)
。但放射劑量和部位要嚴(yán)格控制,我們成低劑量
、受累野放療
,通常在18-20GY,最大劑量不超過25Gy
。根據(jù)美國COG做的統(tǒng)計
,霍奇金淋巴瘤早期放療量大的患者即使能夠存活,也都失去了 健康
。
8 、需要做PET/CT嗎?一共做幾次
?
很多人會因PET-CT具有放射性而出現(xiàn)擔(dān)心和顧慮
,實際上,PET-CT是非常有必要的檢查手段
。
大量臨床實踐發(fā)現(xiàn)
,一般新患者檢查如CT、B超等可能造成陽性病灶的遺漏
,導(dǎo)致分期不準(zhǔn)確
,而PET-CT可以提高15-20%陽性部位的檢出,進(jìn)行更為準(zhǔn)確的分期
。另外
,在治療中期(治療后3個月),PET-CT能夠有效鑒別殘留病灶與瘢痕
,明確是否CR
,避免二次活檢手術(shù)等操作延誤治療。在治療停藥后3個月
,PET-CT能夠用于準(zhǔn)確判斷療效
、發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)灶等。因此
,對于
初治患者 來說,
至少應(yīng)檢查3次PET-CT ;
復(fù)發(fā)患者 則需要
根據(jù)病情適當(dāng)增加檢查次數(shù) ,及時監(jiān)測瘤灶
。
9、什么情況需要做造血干細(xì)胞移植?
初治的兒童淋巴瘤僅通過化療等手段就可以使80-90%的患者達(dá)到治愈
,不需要進(jìn)行移植;但一些
具有高危因素和難治復(fù)發(fā)的患者 則需要通過移植獲得更好的療效
。
移植適應(yīng)癥包括:
· 初治的淋巴母細(xì)胞淋巴瘤
,伴BCR/ABL基因、MLL
、BCR/ABL樣基因
、6號染色體雜合缺失等異常;
· 高危T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤
,治療后緩解困難或緩解延遲
;
· 化療不耐受或發(fā)生嚴(yán)重合并癥不能使用關(guān)鍵藥物,比如門冬酰胺酶
,復(fù)發(fā)幾率大
;
· 存在腫瘤遺傳易感基因或免疫缺陷基因,需要通過移植重建免疫防止復(fù)發(fā)
;
· 難治復(fù)發(fā)的淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者
,二次緩解后要做異基因造血干細(xì)胞移植。
移植方式的選擇:
母細(xì)胞性淋巴瘤和有免疫缺陷的患者
,緩解后盡量采用異基因造血干細(xì)胞移植
;而難治復(fù)發(fā)的成熟B細(xì)胞淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤,緩解后如果需要自體移植做鞏固治療
,自體移植也可以取得和異基因移植同樣的效果
。
需要注意的是, 移植前疾病首先需要得到緩解
,否則移植后依然容易復(fù)發(fā)
。
10、移植后會不會影響孩子長高?
移植本身不會影響兒童發(fā)育
,
生長發(fā)育主要與移植前預(yù)處理方案的選擇有關(guān) 。目前多數(shù)的預(yù)處理方案不會影響兒童發(fā)育
,但一些特殊處理比如TBI也可能對生長發(fā)育有一定影響
,需要在移植前與移植醫(yī)生進(jìn)行全面的咨詢,根據(jù)病情選擇適當(dāng)?shù)念A(yù)處理方案
。
11、淋巴瘤緩解后會不會復(fù)發(fā)?
目前所有的惡性腫瘤均有復(fù)發(fā)的可能
,一般淋巴瘤治療緩解后
復(fù)發(fā)的幾率約為10%左右 ;復(fù)發(fā)后可以采用二線化療
、免疫靶向治療、造血干細(xì)胞移植等方法
,仍然有50-70%的患者可以治愈
。間變大細(xì)胞淋巴瘤如果不維持治療,復(fù)發(fā)幾率更高
,約為30%
。雖然間變大細(xì)胞淋巴瘤的復(fù)發(fā)率較高,但有ALK
、CD30等靶藥
,還有長春花堿等特效藥物,再治療仍然有較高的治愈率
。對于靶向治療后多次出現(xiàn)分子水平復(fù)發(fā)的患者
,建議在緩解后進(jìn)行移植治療。
12、化療會傷身體嗎
?以后還能生小孩嗎?打鞘會讓人變傻嗎
?
很多家長朋友對化療抱有顧慮
,擔(dān)心傷害患兒身體,但其實在面對惡性腫瘤時
,應(yīng)首先考慮如何采用有效的治療手段將疾病治愈
,挽救患者生命。
目前化療仍然是治療淋巴瘤和白血病的主要手段
,僅用化療手段就可以使80%以上的患者達(dá)到治愈
,并且對于初治的患者來說,化療方案劑量都是經(jīng)過嚴(yán)格測算的
,化療藥物的副作用是可控的
、絕大多數(shù)副反應(yīng)是可以恢復(fù)的。據(jù)不完全統(tǒng)計
,截至2020年
,張永紅教授以往治療的淋巴瘤康復(fù)患者已經(jīng)有22位患者生育了27個寶寶,82%的患兒長大成人后可以正常上大學(xué)
、讀研究生
,是可以正常工作和生活的,其中不乏非常優(yōu)秀的人才
。
鞘注是預(yù)防和治療腫瘤中樞侵犯的有效手段,不會導(dǎo)致患兒變傻 。有些患兒出現(xiàn)永久性腦神經(jīng)損傷,恰好是因為腫瘤侵犯過于嚴(yán)重沒有及時打鞘
,或者因為合并有腦膜炎造成的
,并不是打鞘的后果
。
因此
,淋巴瘤治療的成功不僅需要醫(yī)生團(tuán)隊嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度、縝密的思維以及嚴(yán)格執(zhí)行分層治療方案
,還需要很好的醫(yī)患配合
,患者及家屬應(yīng)充分信任醫(yī)生。
13、復(fù)發(fā)的患者還能治好嗎
?有多少希望?
對于初治兒童非霍奇金淋巴瘤
,北京高博博仁醫(yī)院目前治療成功率可達(dá)80%以上
,其中初治的B細(xì)胞淋巴瘤治愈率達(dá)到90%以上,兒童霍奇金淋巴瘤治愈率也在90%以上
;3年無進(jìn)展生存(PFS)高達(dá)98.2%
。但在真實世界當(dāng)中,兒童非霍奇金淋巴瘤成功率通常不足50%
,國內(nèi)文獻(xiàn)大宗報告非霍奇金淋巴瘤的5年無事件生存(EFS)在60%左右
。
北京高博博仁醫(yī)院通過對收治的312例進(jìn)展復(fù)發(fā)的兒童淋巴瘤研究發(fā)現(xiàn),這些復(fù)發(fā)難治的患者中
,MICM分型診斷錯誤約占18%
,錯誤應(yīng)用成人治療方案而導(dǎo)致治療失敗的約占38%,經(jīng)驗不足因評危誤差及合并癥處理不當(dāng)導(dǎo)致失敗的約30%
,經(jīng)濟(jì)等其他原因?qū)е轮委熓〉募s6%
,真正帶有高危耐藥基因的僅8%。通過仔細(xì)排查復(fù)發(fā)的原因
、計算先前用藥是否存在不足
、妥善處理治療并發(fā)癥、重新對瘤灶進(jìn)行精準(zhǔn)的評估分期
,我們發(fā)現(xiàn)
,有60%-70%的復(fù)發(fā)患者仍然能夠通過規(guī)范的化療達(dá)到治愈。
但 對于初治即規(guī)范治療后仍然復(fù)發(fā)患者
,再次化療的療效則不容樂觀
。一項國際研究顯示,規(guī)范治療后復(fù)發(fā)的淋巴母細(xì)胞淋巴瘤5年生存率僅14%
,復(fù)發(fā)伯基特淋巴瘤化療及移植的存活率在20-30%
。對于這部分患者,需要采取更多的手段進(jìn)行挽救治療。
對于存在特定基因靶點異常的患者
,可以選擇針對性的靶向藥物進(jìn)行治療
,多種B細(xì)胞靶向藥物如CD20、BTK抑制劑
、BCL-2/BCL-6抑制劑
、CD79b等也均在研究當(dāng)中。但由于靶向藥物通常需要6-8周起效
,因而對高侵襲性
、快速進(jìn)展的伯基特淋巴瘤療效有限,CAR-T治療能帶來很大希望
。
對于間變大細(xì)胞淋巴瘤
,目前可以應(yīng)用ALK抑制劑如克唑替尼、色瑞替尼
、艾樂替尼等
。在歐洲協(xié)作組現(xiàn)行治療方案當(dāng)中,對于初治低危間變大細(xì)胞淋巴瘤患者可直接采取靶向藥物治療而不用化療
,僅III/IV期患者才需要聯(lián)合化療
。但是對于兒童患者,這些藥物和治療可及性差
,多為臨床試驗研究
,所以我們鼓勵難治復(fù)發(fā)的患者,積極參加臨床試驗研究
,為孩子爭取一些生的希望
。
14、什么情況需要做CAR-T治療?CAR-T和化療選哪個更好
?
目前,對于 難治復(fù)發(fā)的B細(xì)胞和/或T細(xì)胞淋巴瘤
,如伯基特淋巴瘤
、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、B/T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤等
,
有合適的靶點都可采取CAR-T細(xì)胞治療 。CAR-T細(xì)胞治療雖然有很多副作用,但是對難治復(fù)發(fā)
、化療不敏感的兒童淋巴瘤患者有80%以上的有效率
。但CAR-T細(xì)胞治療目前仍然在臨床試驗階段,
初治的兒童非霍奇金淋巴瘤 應(yīng)用化療有80%以上的治愈率
,還是應(yīng)
首選化療 ;另外,CAR-T細(xì)胞治療對瘤灶過大、臟器功能差的晚期患者進(jìn)行的挽救性治療風(fēng)險大
、療效也相對比較差
,選擇需要慎重。
15、CAR-T怎么做?危險嗎?
CAR-T細(xì)胞治療
,即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法
。CAR-T細(xì)胞治療簡單來說
,就是首先要從患者體內(nèi)提取出T細(xì)胞
,然后在體外給T細(xì)胞裝上具有攻擊腫瘤作用的CAR,最后將制備好的CAR-T細(xì)胞在體外培養(yǎng)
,擴(kuò)增到一定數(shù)目
,再回輸?shù)交颊唧w內(nèi),具有殺傷腫瘤細(xì)胞能力的CAR-T細(xì)胞就像裝上了GPS定位
,直接找到并殺滅腫瘤細(xì)胞
。CAR-T治療可以使70%-80%化療失敗的患者再次得到緩解。治療中會出現(xiàn)發(fā)燒
、組織滲漏及多種表現(xiàn)的CRS反應(yīng)
,但是積極進(jìn)行合并癥處理、做好防范措施還是很安全的
。目前北京高博博仁醫(yī)院已經(jīng)擁有大量CAR-T治療的成功經(jīng)驗
,并在國際上進(jìn)行了成果發(fā)表。
16 、化療與CAR-T治療哪個更好
?應(yīng)該怎么選擇?
對于初治的兒童非霍奇金淋巴瘤 應(yīng)用化療治愈率可以達(dá)到80%以上
,所以應(yīng)首選化療
;難治復(fù)發(fā)、對化療耐藥的淋巴瘤患者可以考慮CAR-T治療