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中藥紅外光譜質量標準研究為提高配方顆粒質量加油

醫(yī)案日記 2023-06-20 02:08:18

中藥飲片的質量問題及落后的用藥方式

,使傳統(tǒng)中醫(yī)臨床的發(fā)展受到極大挑戰(zhàn)
。為此人們進行了許多探索,從傳統(tǒng)飲片
、小飲片
、煮散、原生藥材顆粒
,到中藥單味顆粒劑,即中藥配方顆粒
。中藥配方顆粒作為傳統(tǒng)中藥飲片的補充
,可控的質量無疑是其優(yōu)勢
,但目前各家企業(yè)的產(chǎn)品質量標準
、工藝標準不一,勢必造成質量的參差不齊
,所以
,我國的中藥配方顆粒面臨著質量控制標準統(tǒng)一的問題

質量控制現(xiàn)狀不容樂觀

目前

,國內各家試點企業(yè)進行質量標準研究及確立質量標準的依據(jù)為原國家藥品監(jiān)督管理局2001年7月公布的《中藥配方顆粒質量標準研究的技術要求》(以下簡稱《技術要求》)?div id="m50uktp" class="box-center"> !都夹g要求》中規(guī)定
,配方顆粒質量標準的內容應包括藥品名稱
、來源
、炮制、制法
、性狀
、鑒別、檢查、浸出物
、含量測定、功能主治
、用法用量
、注意、規(guī)格
、貯藏等項目并對各項內容的具體要求有相關規(guī)定
。各企業(yè)在此技術框架下總結各自的研究試驗數(shù)據(jù)及實踐經(jīng)驗,進行了質量標準的起草及說明
,鑒別
、檢查、含量測定
、浸出物等項目的方法和內容主要參照《中華人民共和國藥典》一部的內容
,總體現(xiàn)狀并不容樂觀:

1

、由于所處地域不同
,受用藥習慣的影響各企業(yè)研究生產(chǎn)的品種、原料來源及炮制方法均有一些差異

2

、制備工藝受各企業(yè)原有條件的限制
,有些品種的制法在某些工藝環(huán)節(jié)存在差異,如提取設備
、溶媒的選擇
,提取時間及溫度的控制
,干燥方式
,制粒方式
,粒度大小、輔料加入比例等等
,所以導致外在及內在質量的差異,從最直觀的外觀性狀上看
,不論從顏色深淺
,粒度大小都有區(qū)別
,有的企業(yè)是顆粒狀,有的企業(yè)產(chǎn)品卻是粉末狀

3

、定性鑒別方法主要采用薄層色譜鑒別法
,對很多指標成分相同
、同科屬產(chǎn)品等的定性存在著專屬性差的缺陷,另外無法對輔料實施控制
,尤其在失去了中藥原有外觀特征的前提下
,使得中藥配方顆粒的定性鑒別及生產(chǎn)過程半成品的質量控制難以得到真正的實現(xiàn)

4、定量檢測包括指標成分或有效成分的含量測定及浸出物的含量測定

,但各企業(yè)含量測定品種不一
,含量標準限度不同;浸出物檢測項所選擇溶媒不同

紅外光譜法引人注目

近年來

,作為國內5家配方顆粒的試點生產(chǎn)廠家之一的首創(chuàng)大地藥業(yè)有限公司
,對配方顆粒質量控制標準的建立及研究作了大量的研究工作,尤其近兩年利用紅外指紋圖譜對中藥配方顆粒原料進行定性鑒別研究與應用中作了大量的嘗試
,結果與文獻報道結果一致
,現(xiàn)已將該法納入企業(yè)配方顆粒原料質量標準

截至2005年10月

,首創(chuàng)大地公司已經(jīng)完成了原料檢測近1000批次,其中以中檢所標準藥材建立標準指紋圖譜298個
,自建原料標準指紋圖譜142個
,通過對其一維圖譜
、倒數(shù)圖譜、峰形
、峰位
、相對峰高的分析比較及相關系數(shù)的比較考察,對個別非常近似的品種可通過二維圖譜進行分析比較
,目前可對本企業(yè)現(xiàn)有生產(chǎn)研究的中藥配方顆粒400余種的原料質量加以鑒別區(qū)分

中藥配方顆粒其半成品及成品已經(jīng)失去了其原有的傳統(tǒng)飲片形態(tài)學鑒別的基礎

,而現(xiàn)有理化標準專屬性差
,尤其指標成分相同的品種
,在失去其原有飲片外形后,只憑借單一指標成分無法鑒別定性
;另外不同炮制產(chǎn)品
,更無法鑒別定性

對于如何解決配方顆粒產(chǎn)品的定性問題

。首創(chuàng)大地也進行了有益的探索
。他們將自己生產(chǎn)的配方顆粒的半成品及成品進行紅外指紋圖譜鑒別研究
,通過對418個品種
、近2000張圖譜的解析發(fā)現(xiàn)
,每個產(chǎn)品均有其特定的
、穩(wěn)定的指紋特征
。結果與文獻中的研究結果一致
,由此可以看出
,紅外指紋圖譜是配方顆粒及其半成品宏觀定性鑒別的一個強有力的檢測手段

紅外光譜法也可用于檢測輔料的加入種類及數(shù)量,控制輔料的合理使用

,以保證產(chǎn)品的內在質量
。曾經(jīng)有學者采用紅外光譜法對不同生產(chǎn)廠商的配方顆粒中所添加的輔料種類及其用量進行了鑒別研究
,表明能明顯區(qū)分加入輔料的種類
,包括糊精
、乳糖
、或混合輔料
,并采用紅外光譜法對加入輔料的比例進行了研究
,對輔料的加入量進行考察
。首創(chuàng)大地使用該法,對需要加入輔料的產(chǎn)品進行加入比例的研究
,控制噴霧干燥及制粒工藝中加入輔料的比例
,也取得了較滿意的結果。

綜上所述,紅外指紋光譜法可以基本解決中藥配方顆粒的定性問題

,并且對輔料的檢測也有著很好的結果。由于該方法具有簡便、快捷
、科學、穩(wěn)定
、重復性好等特點,為中藥配方顆粒質量控制提供了一個科學檢測分析手段
,對中藥配方顆粒實現(xiàn)穩(wěn)定
、可控的質量將起到非常積極的作用。目前紅外指紋光譜技術在中藥質量控制方面仍然存在很多需要學術界探討的地方
,但應看到其優(yōu)勢所在
,積極加以推動,使其在中藥現(xiàn)代化中發(fā)揮更大的作用

影響紅外光譜圖質量的因素有哪些

儀器本身通用的因素有:掃面次數(shù)、光強等

,不同方法有不同因素:

壓片法:溴化鉀是否干燥

、樣品量是否合理、背景與樣品研磨時間是否一致、樣品透光性等

涂膜法:鹽片是否吸水、溶劑是否去除干凈、樣品厚度是否合理等

ATR法:樣品被壓表面平滑程度,被壓表面與晶體貼合程度

,周圍環(huán)境變化等

藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫的藥品說明書數(shù)據(jù)庫

藥品說明書準數(shù)據(jù)庫基本上基本上收錄了國家食品藥品監(jiān)督管理局公布的所有藥品說明書

,共計10000多條,所有說明書提供全文查詢
、下載
。因為很多說明書SFDA公布之后,已沒有在網(wǎng)上保留
,因此這個數(shù)據(jù)庫是目前唯一能查到所有公開藥品說明書的數(shù)據(jù)庫
。收錄標準如下:
1
、第一批國家公布化學藥品說明書
2
、第二批國家公布化學藥品說明書
3、第三批國家公布化學藥品說明書
4
、第四批國家公布化學藥品說明書
5
、第五批國家公布化學藥品說明書
6、第六批國家公布化學藥品說明書
7、第七批國家公布化學藥品說明書
8
、國家公布的所有中藥非處方藥說明書
9、國家公布的所有化學藥非處方藥說明書
10
、地標升國標中藥說明書(1-16冊)
11
、治療用生物制品使用說明書
12
、通過地標升國標藥品說明書上報品種名單(2002.6.3)
13、地標升國標藥品說明書(第二批)
14
、藥品說明書更正1
、2、3,地標升國標品種說明書更正 紅外光譜數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)收錄了中國
、英國
、日本的藥品標準圖譜供大家在線查詢
、下載
。收錄標準如下:
1.藥品紅外光譜集第四卷(2010)

2.藥品紅外光譜集第三卷(2005)

3.藥品紅外光譜集第二卷(2000)

4.藥品紅外光譜集第一卷(1995)

5.藥品紅外光譜集(1990)

6.《英國藥典》BP2009紅外光譜集

7.《日本藥局方十五版》JP15紅外光譜集
8.藥品紅外光譜集第四卷(2010)

9.藥品紅外光譜集第三卷(2005)

10.藥品紅外光譜集第二卷(2000)

11.藥品紅外光譜集第一卷(1995);
12.藥品紅外光譜集(1990); 藥品中藥材標準數(shù)據(jù)庫基本上收錄了所有國家和地方地藥材質量標準信息
,共計20000多條,絕大多數(shù)標準提供全文查詢、下載
。收錄標準如下:
1、中國藥典(中藥材及飲片
、提取物部分)2010年版及其勘誤
、2005年版及其勘誤和增補版(2009)
、2000年版及其增補版(2002)

2、衛(wèi)生部藥品標準中藥材第一冊(1992年版)

3
、衛(wèi)生部藥品標準蒙藥分冊藥材部分;
4
、衛(wèi)生部藥品標準藏藥第一冊藥材部分

5
、維吾爾醫(yī)常用藥材

6
、中國衛(wèi)生部藥品標準維吾爾藥分冊藥材部分

7
、福建省中藥材標準2006年版

8、山東省中藥材標準2002年版

9
、北京市中藥材標準1998年版

10
、河南省中藥材標準1993年版

11
、江蘇省中藥材標準1989年版

12
、江西省中藥材標準1996年版;
13
、湖南省中藥材標準1993年版

14
、湖南省中藥材標準2009年版;
15
、海南省中藥材標準1993年版

16
、廣西中藥材標準90版;
17
、廣西中藥材標準第二冊(96版)

18、廣東省中藥材標準2004年版

19
、上海市中藥材標準1994年版;
20
、黑龍江省中藥材標準2001年版

21、云南省中藥材標準第二冊(彝族藥)

22、西藏自治區(qū)地方藥材質量標準

23
、部分中藥材進口標準 藥品標準數(shù)據(jù)庫基本上收錄了所有國家藥品質量標準信息,共計40000條
,絕大多數(shù)標準提供全文查詢
、下載
。收錄標準如下:
1
、中國藥典2010年版、2005年版
、2000年版
;中國藥典2002、2004年增補本;2005年版勘誤
; 2006年
、2009年增補本
;2010年勘誤

2、衛(wèi)生部中藥成方制劑一至二十冊
、二十一冊(中藥保密品種)

3、衛(wèi)生部化學
、生化
、抗生素藥品第一分冊

4
、衛(wèi)生部藥品標準一冊至六冊;
5
、衛(wèi)生部藥品標準藏藥第一冊
、蒙藥分冊、維吾爾藥分冊

6
、衛(wèi)生部新藥轉正標準1至76冊

7
、國家藥品標準化學藥品地標升國標一至十六冊;國家藥品標準化學藥品地標升國標一至十六冊勘誤

8
、 國家中成藥標準匯編內科心系
、內科肝膽
、內科脾胃
、內科氣血津液
、內科肺系、內科腎系
、外科婦科
、骨傷科
、口腔腫瘤兒科
、眼科耳鼻喉皮膚科
、經(jīng)絡肢體腦系分冊;
9
、國家藥監(jiān)局和國家藥典委員會頒布的單頁標準、新藥批件及修訂批件

10、1999
、2000
、2001
、2002
、2003年進口藥品復核標準匯編;
11、進口藥品單頁標準

12、藥品檢驗補充方法與項目(檢查特定藥品是否造假的檢測項目和方法) 國外藥典在線據(jù)庫系統(tǒng)收錄了多個主流國家最新的藥典,包括美國藥典
、歐洲藥典、英國藥典
、日本藥典等標準
。目前國內仿制藥都要求提高標準
,向國際標準看齊
,為跟蹤最新藥品標準進展,方便查詢
,提供下列標準全文查詢
、下載。收錄標準如下:
1
、《歐洲藥典》7.0版
2
、《美國藥典/國家處方集》USP32-NF27;
3、《美國藥典/國家處方集》USP28-NF23;
4、《英國藥典》BP2009;
5
、《日本藥局方十五改正版》JP15(英文版) 注冊登陸:標準全文查詢需要先注冊登陸(免費)

藥品名稱查詢:本查詢系統(tǒng)支持模糊查詢:如果你需要搜索“維生素C片”
,只需要在”藥品名稱”搜索框內輸入其中的關鍵字,如“維生素”或“C片”都可查詢

正文搜索:本系統(tǒng)部分標準提供全文查詢
,如在“正文搜索”搜索框內輸入關鍵字“高效液相”,就可以查出所有正文中含有“高效液相”的標準

標準來源選擇:查詢時可以對標準類型選擇
,如輸入在藥品名稱“分散片”
,同時在“標準來源”的第一個下拉框中選擇“中國藥典”標準類型,第二個下拉框中選擇“中國藥典2010”輸入“2010”
,則可以查詢出2010藥典所有的分散片標準。
PDF閱讀說明:部分標準原件采用是PDF格式
,如果你沒有安裝相關軟件
,請下載并安裝PDF閱讀軟件

中藥材標準:中國藥典中收錄的中藥材
、中藥飲片和提取物標準請在藥材標準數(shù)據(jù)庫

近紅外光譜的光譜分析

近紅外光譜分析方法的優(yōu)點為:
1) 分析速度快。近紅外光譜分析儀一旦經(jīng)過定標后在不到一分鐘的時間內即可完成待測樣品多個組分的同步測量,如果采用二極管列陣型檢測器結合聲光調制型分光器的分析儀

,則可在幾秒鐘的時間內給出測量結果
,完全可以實現(xiàn)過程在線定量分析

2) 對樣品無化學污染。待測樣品視顆粒度的不同可能需要簡單的物理制備過程(如磨碎
、混合
、干燥等),無需任何化學干預即可完成測量過程
,被稱為是一種綠色的分析技術

3) 儀器操作簡單
,對操作員的素質水平要求較低。通過軟件設計可以實現(xiàn)極為簡單的操作要求
,在整個測量過程中引入的人為誤差較小

4) 測量準確度高
。盡管該技術與傳統(tǒng)理化分析方法相比精度略遜一籌,但是給出的測量準確度足夠滿足生產(chǎn)過程中質量監(jiān)控的實際要求
,故而非常實用

5) 分析成本低
。由于在整個測量過程中無需任何化學試劑
,儀器定標完成后測量是一項非常簡單工作,所以幾乎沒有任何損耗
。 近紅外光譜儀器從分光系統(tǒng)可分為固定波長濾光片
、光柵色散、快速傅立葉變換
、聲光可調濾光器四種類型

濾光片型主要作專用分析儀器
,如糧食水分測定儀。由于濾光片數(shù)量有限
,很難分析復雜體系的樣品

光柵掃描式具有較高的信噪比和分辨率
。由于儀器中的可動部件(如光柵軸)在連續(xù)高強度的運行中可能存在磨損問題,從而影響光譜采集的可靠性
,不太適合于在線分析

傅立葉變換近紅外光譜儀是具有較高的分辨率和掃描速度,這類儀器的弱點同樣是干涉儀中存在移動性部件
,且需要較嚴格的工作環(huán)境。
聲光可調濾光器是采用雙折射晶體
,通過改變射頻頻率來調節(jié)掃描的波長,整個儀器系統(tǒng)無移動部件
,掃描速度快。但這類儀器的分辨率相對較低
,價格也較高

隨著陣列檢測器件生產(chǎn)技術的日趨成熟
,采用固定光路
、光柵分光、陣列檢測器構成的NIR儀器
,以其性能穩(wěn)定、掃描速度快
、分辨率高、信噪比高以及性能價格比好等特點正越來越引起人們的重視。在與固定光路相匹配的陣列檢測器中
,常用的有電荷耦合器件(CCD)和二極管陣列(PDA)兩種類型,其中CCD多用于近紅外短波區(qū)域的光譜儀
,PDA檢測器則用于長波近紅外區(qū)域。 在近紅外光譜圖譜上
,依據(jù)不同種類物質所含化學成分的不同
,含氫基團倍頻與合頻振動頻率不同,則近紅外圖譜的峰位
、峰數(shù)及峰強是不同的,樣品的化學成分差異越大
,圖譜的特征性差異越強
。采用簡易的峰位鑒別可對不同品種的中藥進行鑒別采用峰位鑒別法主要是分析組分相差較大的不同種物質
,這種方法直觀
、簡便
,但對于性質相近的樣品鑒別卻無能為力。因此必須需要其它的方法
,如化學計量學方法等來鑒別

模式識別在六十年代末被引入到化學領域,它基于一個十分直觀的基本假設
,即“物以類聚”,認為性質相近的樣本在模式空間中所處的位置相近
,它們在空間形成“簇”。模式識別方法具有明顯的優(yōu)點
,它不需要數(shù)學模型需要的先驗知識很少擅長處理復雜事物和多元數(shù)據(jù)等。在實際工作中
,經(jīng)常遇到只需要知道樣品的類別或等級,并不需要知道樣品中含有的組分數(shù)與其含量的問題,這時需要應用模式識別法。模式識別法主要用于光譜的定性分析
。在近紅外光譜定性分析中常用的模式識別方法很多
,有聚類分析、判別分析
、主成分分析和人工神經(jīng)網(wǎng)絡方法。
在中草藥及其產(chǎn)品的應用中
,模式識別方法主要用于產(chǎn)品的分類與鑒定。系統(tǒng)聚類分析是依據(jù)一種事先選定的相似性或非相似性如距離來度量類在分類空間中的距離
,再根據(jù)譜系圖決定分類結果。逐步聚類分析動態(tài)聚類法是依據(jù)距離進行分類的一種迭代方法
。與系統(tǒng)聚類法相比
,它的計算速度快,并節(jié)省儲存單元,但需事先指定分類數(shù)和適當初定值
,每步迭代都對各類的中心凝聚點進行調整并按分類對象與中心的距離之遠近進行歸類,直到不變?yōu)橹埂?br>主成分分析是一種簡化數(shù)據(jù)結構
、突出主要矛盾的多變量統(tǒng)計分類方法。利用主成分分析可以降低數(shù)據(jù)的維數(shù)
,根據(jù)主因子得分對樣品進行分類。逐步判別分析能在篩選變量的基礎上建立線性判別模型
。篩選是通過檢驗逐步進行的
。每一步選取滿足指定水平最顯著的變量
,并剔除因新變量的引入而變得不顯著的原引入變量
,直到不能引入也不能剔除變量為止

人工神經(jīng)網(wǎng)絡作為一種智能型算法,具有很強的非線性映照能力
,在非線性多元校正中已顯露出一定的優(yōu)勢,關于誤差反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡的研究和應用較多。由于具有良好的自組織
、自學習和處理復雜非線性問題的能力,因而對于復雜的
、非線性的體系
,可取得更好的效果
,已被用于許多領域。 近紅外光譜分析技術在近幾十年內得到了快速的發(fā)展而且在多個應用領域得到了廣泛的認可
,它的魅力在于其可以在很短的時間內無需復雜的樣品制備過程即可完成物質成份多組分的同步快速定量分析
,并且可以給出很高的分析精度
,不產(chǎn)生任何化學污染且分析成本很低,易于在實驗室尤其是工業(yè)現(xiàn)場或在線分析領域得到推廣使用。
NIR 定量分析的過程
該技術應用實施過程中需要前期進行一些必要的準備工作
,其中包括:
(1) 具有廣泛代表性的定標和預測樣品集的收集和成份理化定量分析

(2) 定標和預測樣品集的近紅外光譜采集和光譜解析

(3) 物質各待測成份在近紅外分析儀器上的定標建模和模型優(yōu)化

(4) 已有定標模型的實際預測分析

在以上的前期工作中需要進行較多的實驗驗證
,而且需要對近紅外光譜定量分析技術中的每一個環(huán)節(jié)上全方面考慮多種干擾因素(如溫度
、濕度等)的影響
。一旦定標模型通過預測檢驗分析后
,近紅外光譜分析儀器將在較長的時間內保持很高的穩(wěn)定性和分析精度
,操作人員很容易在較短的時間內掌握該儀器的操作程序
,這就是該技術在一個新的應用領域很容易得到推廣的主要優(yōu)勢所在
。但是近紅外分析儀器定標模型精確度會由于環(huán)境因素影響、自身器件的老化以及參考標準樣品的變化而發(fā)生微小的變化
,為了確保分析結果的準確性需要對模型進行周期性的檢驗和修正,這就需要用戶長期擁有檢測樣品的理化分析能力
,盡管并不需要太多的工作量
,所以近紅外光譜定量分析技術需要其他成份定量分析技術為依托
,經(jīng)常通過少量經(jīng)過理化分析的新樣品來驗證近紅外定標模型的精確度
,這也是該技術的弱點所在

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