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首頁(yè) >> 中醫(yī)基礎(chǔ)常識(shí) >> 雜談

新法合成頭孢他定重要中間體

醫(yī)案日記 2023-06-20 03:39:15

近日

,山東泰山醫(yī)學(xué)院的科研人員利用新的合成路線
,使頭孢他定中間體α-溴代異丁酸叔丁酯的生產(chǎn)收率獲得明顯提高。在這些新的工藝設(shè)計(jì)中,科研人員將溴代-酰基化-酯化工藝方法進(jìn)行了改進(jìn),提出了酰基化-酯化-溴代的工藝方法:即首先利用基礎(chǔ)原料異丁酸與二氯亞砜合成異丁酰氯,然后異丁酰氯和叔丁醇反應(yīng)得到異丁酸叔丁酯
,最后異丁酸叔丁酯與溴反應(yīng)得到α-溴代異丁酸叔丁酯。

頭孢他定又名頭孢羥甲噻肟

,為第三代頭孢菌素類(lèi)抗生素
。該藥對(duì)大腸埃菌、肺炎桿菌等腸桿菌科細(xì)菌和流感嗜血桿菌
、銅綠假單胞菌等具有高度抗菌活性
,對(duì)硝酸鹽陰性桿菌、產(chǎn)堿桿菌等亦有良好的抗菌作用
,對(duì)于細(xì)菌產(chǎn)生的大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定
,故其對(duì)上述革蘭氏陰性桿菌中的多重耐藥菌株仍具有抗菌活性;肺炎球菌
、溶血性鏈球菌等革蘭氏陽(yáng)性球菌對(duì)該類(lèi)抗生素高度敏感
,但其對(duì)葡萄球菌僅具中度活性,腸球菌和耐甲氧西林葡萄球菌則往往對(duì)本品耐藥
;此類(lèi)藥物對(duì)消化球菌和消化鏈球菌等厭氧菌也具有一定抗菌活性
,但對(duì)脆弱擬桿菌抗菌作用較差。

該類(lèi)藥物主要用于敏感性革蘭氏陰性桿菌所致的敗血癥

、下呼吸道感染
、腹腔和膽道感染、復(fù)雜性尿路感染和嚴(yán)重皮膚軟組織感染等
;對(duì)于由多種耐藥革蘭氏陰性桿菌引起的免疫缺陷者感染、醫(yī)院內(nèi)感染以及革蘭氏陰性桿菌或銅綠假單胞菌所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染尤為適用
。是臨床上用量較大的一類(lèi)抗生素

α-溴代異丁酸叔丁酯是生產(chǎn)頭孢他定的重要中間體之一。傳統(tǒng)工業(yè)生產(chǎn)合成方法是先通過(guò)異丁酸和溴反應(yīng)得到α-溴代異丁酸(溴代)

,再經(jīng)?div id="jfovm50" class="index-wrap">;玫溅?溴代異丁酰氯(酰基化)
,最后在有機(jī)堿吡啶的催化下和經(jīng)過(guò)叔丁醇反應(yīng)
,得到α-溴代異丁酸叔丁酯(酯化)。這種方法的主要缺點(diǎn)是最后一步酯化反應(yīng)收率較低,大約為60%左右
;同時(shí)吡啶具有異臭的味道
,且不容易完全回收,對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重
,從而影響了α-溴代異丁酸叔丁酯的應(yīng)用
。上海化學(xué)試劑研究所的科研人員曾改用三乙胺代替吡啶做催化劑使酯化反應(yīng)的收率達(dá)到85%
,但并未解決環(huán)境污染問(wèn)題

為了克服現(xiàn)有工藝方法的缺點(diǎn),該醫(yī)學(xué)院的研究人員在實(shí)驗(yàn)中首先將氯化亞砜與異丁酸攪拌混合在一起持續(xù)反應(yīng)1.5小時(shí)

,并維持恒溫80℃的反應(yīng)條件
,接著常壓蒸餾,在90℃~92℃溫度下收集餾分即得到異丁酰氯
,收率為86.8%
;隨后研究人員又將叔丁醇和三聚磷酸鈉、氯仿混合
,在磁力攪拌下常溫加入異丁酰氯
,并加熱回流反應(yīng)2.5小時(shí),冷卻至室溫抽濾
,將固體以少量氯仿洗滌3次
,濾液與飽和碳酸氫鈉溶液混合攪拌,取下層液體
,用無(wú)水硫酸鈉干燥
,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑,得粗產(chǎn)品
,再將粗產(chǎn)品在100℃~102℃蒸餾并收集餾分
,得異丁酸叔丁酯,收率88.1%
;最后研究人員在回流條件下將單質(zhì)溴滴加到異丁酸叔丁酯中
,30分鐘加完,加完后繼續(xù)保持回流反應(yīng)2.5小時(shí)
,溶液完全褪色后減壓蒸餾
,在82℃~84℃/1千帕條件下收集餾分,所得無(wú)色透明液體即為最終產(chǎn)品
,總收率為81.2%

這種新的工藝路線優(yōu)化了各步反應(yīng)的反應(yīng)條件,減小了溴的用量

,并利用無(wú)機(jī)堿三聚磷酸鈉代替味臭的吡啶作為酯化反應(yīng)的催化劑和酸的吸收劑
,使酯化反應(yīng)的收率達(dá)到88.1%
,同時(shí)也大大改善了操作環(huán)境。各步反應(yīng)的產(chǎn)物都通過(guò)紅外光譜
、核磁共振氫譜
、元素分析等3種方法進(jìn)行了確認(rèn),所制得的α-溴代異丁酸叔丁酯與已有標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)相符

本合成工藝先酯化

、后溴代且溴代反應(yīng)時(shí)應(yīng)用單質(zhì)溴,使廢水處理大為方便
,減少了三廢污染
;而未充分反應(yīng)的異丁酸叔丁酯可以循環(huán)使用,以三乙胺等有機(jī)堿作為酯化反應(yīng)的催化劑和吸收劑降低了生產(chǎn)成本
,有較大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益
,值得進(jìn)一步進(jìn)行工業(yè)化放大開(kāi)發(fā)。

注射用頭孢他啶簡(jiǎn)介

目錄1拼音2英文參考3注射用頭孢他啶藥典標(biāo)準(zhǔn) 3.1品名 3.1.1中文名3.1.2漢語(yǔ)拼音3.1.3英文名 3.2來(lái)源(名稱(chēng))

、含量(效價(jià))3.3性狀3.4鑒別3.5檢查 3.5.1酸堿度3.5.2溶液的澄清度與顏色3.5.3有關(guān)物質(zhì)3.5.4吡啶3.5.5頭孢他啶聚合物3.5.6干燥失重3.5.7含量均勻度3.5.8不溶性微粒3.5.9細(xì)菌內(nèi)毒素3.5.10無(wú)菌 3.6含量測(cè)定 3.6.1頭孢他啶3.6.2碳酸鈉3.6.3精氨酸 3.6.3.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)3.6.3.2測(cè)定法3.7類(lèi)別3.8規(guī)格3.9貯藏3.10版本 4參考資料附:*注射用頭孢他啶藥品說(shuō)明書(shū) 1拼音 zhù shè yòng tóu bāo tā dìng

2英文參考 Ceftazidime for Injection

3注射用頭孢他啶藥典標(biāo)準(zhǔn)

3.1品名

3.1.1中文名 注射用頭孢他啶

3.1.2漢語(yǔ)拼音 Zhusheyong Toubaotading

3.1.3英文名 Ceftazidime for Injection

3.2來(lái)源(名稱(chēng))
、含量(效價(jià))

本品為頭孢他啶加適量碳酸鈉或精氨酸做助溶劑制成的無(wú)菌粉末。按干燥品
、無(wú)精氨酸或碳酸鈉計(jì)算
,含頭孢他啶(C22H22N6O7S2)不得少于95.0%,按平均含量計(jì)算
,含頭孢他啶(C22H22N6O7S2)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%~110.0%

3.3性狀

本品為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末。

3.4鑒別

(1)在頭孢他啶含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中
,供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致

(2)取本品適量,加稀酸

,即泡沸
,發(fā)生二氧化碳,導(dǎo)入氫氧化鈣試液中
,即生成白色沉淀

(3)本品顯鈉鹽鑒別(1)的反應(yīng)(2010年版藥典二部附錄Ⅲ)。

(4)取本品約25mg

,加水2.0ml使溶解
,加茚三酮約10mg,加熱
,溶液顯藍(lán)紫色。

以碳酸鈉做助溶劑的制劑

,選做(1)
、(2)
、(3)項(xiàng),以精氨酸做助溶劑的制劑
,選做(1)
、(4)項(xiàng)。

3.5檢查

3.5.1酸堿度 取本品
,加水制成每1ml中含0.1g的溶液
,依法測(cè)定(2010年版藥典二部附錄Ⅵ H),pH值應(yīng)為5.0~7.5

3.5.2溶液的澄清度與顏色 取本品5瓶

,按標(biāo)示量分別加水制成每1ml中含0.1g的溶液,溶液應(yīng)澄清無(wú)色
;如顯渾濁
,與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液(2010年版藥典二部附錄Ⅸ B)比較,均不得更濃
;如顯色
,與黃色或黃綠色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液(2010年版藥典二部附錄Ⅸ A第一法)比較,均不得更深

3.5.3有關(guān)物質(zhì) 取本品

,按標(biāo)示量加流動(dòng)相A流動(dòng)相B(7:93)溶解并稀釋成每1ml中約含頭孢他啶1mg的溶液[1],照頭孢他啶項(xiàng)下的方法測(cè)定
,應(yīng)符合規(guī)定

3.5.4吡啶 取本品,按標(biāo)示量加水溶解并定量稀釋制成每1ml中含頭孢他啶6mg的溶液

,照頭孢他啶項(xiàng)下的方法測(cè)定
,含吡啶的量不得過(guò)頭孢他啶量的0.4%。

3.5.5頭孢他啶聚合物 取本品

,按標(biāo)示量加水溶解并定量稀釋制成每1ml中含頭孢他啶20mg的溶液
,照頭孢他啶項(xiàng)下的方法測(cè)定,含頭孢他啶聚合物以頭孢他啶計(jì)不得過(guò)頭孢他啶量的1.0%

3.5.6干燥失重 取本品

,在60℃減壓干燥至恒重,減失重量不得過(guò)12.5%(精氨酸)
,減失重量不得過(guò)13.5%(碳酸鈉)(2010年版藥典二部附錄Ⅷ L)

3.5.7含量均勻度 以含量測(cè)定項(xiàng)下測(cè)得的每瓶頭孢他啶含量計(jì)算,應(yīng)符合規(guī)定(2010年版藥典二部附錄Ⅹ E)

3.5.8不溶性微粒 取本品

,加微粒檢查用水溶解并制成每1ml中含0.1g的溶液[1],依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅸ C)
,標(biāo)示量為1.0g以下的折算為每1.0g樣品中含10μm以上的微粒不得過(guò)6000粒
,含25μm以上的微粒不得過(guò)600粒
;標(biāo)示量為1.0g以上(包括1.0g)每個(gè)供試品容器中含10μm以上的微粒不得過(guò)6000粒,含25μm以上的微粒不得過(guò)600粒

3.5.9細(xì)菌內(nèi)毒素 取本品

,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅺ E),每1mg頭孢他啶中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0.10EU

3.5.10無(wú)菌 取本品

,用適宜溶劑溶解后,全部轉(zhuǎn)移至不少于500ml的0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液中
,用薄膜過(guò)濾法處理后
,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅺ H),應(yīng)符合規(guī)定

3.6含量測(cè)定

3.6.1頭孢他啶 [1]取本品10瓶
,按標(biāo)示量分別加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含頭孢他啶1mg的溶液,精密量取15ml
,置100ml量瓶中
,用水稀釋至刻度,搖勻
,照頭孢他啶項(xiàng)下的方法測(cè)定
,并求出10瓶的平均含量。另精密稱(chēng)取本品內(nèi)容物適量
,加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含頭孢他啶0.15mg的溶液
,同法測(cè)定,按外標(biāo)法的峰面積計(jì)算

3.6.2碳酸鈉 精密稱(chēng)取經(jīng)110℃干燥2小時(shí)的氯化鈉對(duì)照品適量

,加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含2.8mg的溶液。精密量取氯化鈉溶液4.0ml
、5.0ml
、6.0ml,分別置100ml量瓶中
,加硝酸10ml
,用水稀釋至刻度,搖勻
,作為對(duì)照品溶液(1)
、(2)、(3)
。精密稱(chēng)取本品適量(約相當(dāng)于含碳酸鈉13mg)
,置100ml量瓶中,加水適量溶解后,加硝酸10ml
,用水稀釋至刻度
,搖勻,作為供試品溶液
。取硝酸10ml置100ml量瓶中,用水稀釋至刻度
,搖勻
,作為空白溶液。取上述溶液照原子吸收分光光度法(2010年版藥典二部附錄Ⅳ D第一法)
,在330.3nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度
,計(jì)算碳酸鈉的含量。

3.6.3精氨酸 照高效液相色譜法(2010年版藥典二部附錄Ⅴ D)測(cè)定

3.6.3.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用二羥基丙基硅烷鍵合硅膠為填充劑

;以乙腈-pH 2.0磷酸鹽緩沖液(稱(chēng)取磷酸二氫銨1.15g,加水800ml使溶解后
,用磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.0
,再用水稀釋至1000ml,混勻)(750:250)為流動(dòng)相
;檢測(cè)波長(zhǎng)為206nm
。取對(duì)照品溶液20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖
,頭孢他啶峰與精氨酸峰的分離度應(yīng)不小于6.0
,精氨酸峰的拖尾因子應(yīng)不大于4.0。

3.6.3.2測(cè)定法 精密稱(chēng)取本品內(nèi)容物適量

,加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml約含0.05mg精氨酸的溶液
。精密量取20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖
;另取頭孢他啶和精氨酸對(duì)照品
,精密稱(chēng)定,加流動(dòng)相制成每lml中約含0.2mg頭孢他啶和0.05mg精氨酸的溶液
,作為對(duì)照品溶液
,同法測(cè)定[1]。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中C6H14N4O2的含量

3.7類(lèi)別

β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素
,頭孢菌素類(lèi)。

3.8規(guī)格

(1)0.5g ? (2)0.75g? ?(3)1.0g ?(4)1.5g (5)2.0g (6)3.0g

3.9貯藏

密封
,在涼暗處保存

3.10版本

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