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β－內(nèi)酰胺類抗生素的另類作用：有望治療神經(jīng)疾病

醫(yī)案日記 2023-06-20 05:21:45

青霉素及其他β－內(nèi)酰胺類抗生素自上個(gè)世紀(jì)40年代應(yīng)用于臨床以來，對醫(yī)學(xué)界產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響

。這類抗生素通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起作用
，它們對多種多樣感染的沖擊簡直是一個(gè)奇跡
。來自于美國約翰斯霍普金斯大學(xué)神經(jīng)學(xué)教授Rothstein等最近在《自然》雜志上報(bào)道說
，除了在抗感染領(lǐng)域發(fā)揮重要作用外
，這一奇特藥物還有許多未曾開發(fā)出的治療潛力
。

由美國國立衛(wèi)生研究院等單位聯(lián)合組成的協(xié)作組進(jìn)行的研究結(jié)果顯示

，某些β－內(nèi)酰胺類抗生素有可能成為治療神經(jīng)疾病（如致命的肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥ALS
、成人運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病等）的良藥
。

該協(xié)作組從幾十萬種傳統(tǒng)化合物中篩選出已被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的1040種藥品或營養(yǎng)品（其中750種已獲準(zhǔn)應(yīng)用于人體），用體外大鼠脊髓培養(yǎng)物進(jìn)行增加谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)的生物活性篩選

，進(jìn)而由27個(gè)獨(dú)立的研究實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行與一種或多種神經(jīng)疾病相關(guān)的多項(xiàng)試驗(yàn)（體外或體內(nèi)）
，并觀察其效果。

篩選發(fā)現(xiàn)

，15個(gè)β－內(nèi)酰胺類抗生素（包括青霉素和一些新的衍生物）具有出人意料的新功能
，其中頭孢曲松（Ceftriaxone）可通過血腦屏障進(jìn)入腦和脊髓。這些抗生素可選擇性地誘發(fā)編碼EAAT2谷氨酰轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因轉(zhuǎn)錄
，增加EAAT2的腦內(nèi)表達(dá)
，并增強(qiáng)其功能活性。

ALS等神經(jīng)疾病的致病機(jī)制

EAAT2相當(dāng)于大鼠腦內(nèi)早期發(fā)現(xiàn)的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體GLT－1

，為生理顯性星形膠質(zhì)蛋白
，對防止谷氨酸神經(jīng)毒性十分重要
，其功能障礙與多種急慢性神經(jīng)疾病（如ALS
、卒中
、腦瘤和癲癇）密切相關(guān)。

谷氨酸對多種類型的神經(jīng)元（包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元）彼此之間的信號傳遞十分重要

。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的功能是引起肌肉收縮
，其過早死亡可形成ALS進(jìn)行性麻痹
。高位運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元由腦延伸至脊髓
，與低位運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元直接形成或間接通過中間神經(jīng)元形成突觸聯(lián)系；低位運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的軸突延伸到脊髓外
，并與肌肉相連結(jié)
。這些神經(jīng)元通過突觸前細(xì)胞釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸交換信息。谷氨酸由一個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元末梢釋出
，然后與低位運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表面表達(dá)的受體結(jié)合
，使其激活。谷氨酸受體活化可觸發(fā)膜局部去極化
，并產(chǎn)生下傳到神經(jīng)元全長度的電脈沖
，在此引發(fā)另一個(gè)致肌肉收縮的神經(jīng)遞質(zhì)釋放。

在脊髓中

，一種非神經(jīng)元支持細(xì)胞——星形膠質(zhì)細(xì)胞在此信號通路中起關(guān)鍵作用：通過指狀突起插入到兩個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之間的突觸相鄰處
，從而迅速封閉谷氨酸信號。指狀突起的表面有EAAT2谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體
，它們起著谷氨酸泵的作用
，可有效地回收釋出的谷氨酸，從而使谷氨酸信號迅速終止
。

突觸中谷氨酸水平過高及所引起的神經(jīng)元反復(fù)電活動(dòng)可導(dǎo)致神經(jīng)元的興奮性毒性損傷

，這是多種神經(jīng)疾病（包括卒中
、脊髓損傷和ALS）的特征
。興奮性毒性是罕見的家族性ALS（由編碼超氧化物歧化酶的基因變異引起）與常見的散發(fā)性ALS的共同原因之一。Rothstein教授在上個(gè)世紀(jì)90年代初的研究證實(shí)
，散發(fā)性ALS病人腦脊液中的谷氨酸增多
。同樣，在家族性ALS大鼠模型中還發(fā)現(xiàn)
，動(dòng)物脊髓中分布著運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的區(qū)域有EAAT2局灶性丟失
。雖然獲準(zhǔn)治療ALS的惟一藥物riluzole（一種谷氨酸拮抗劑）的作用機(jī)制的確可限制突觸谷氨酸的釋放，但其療效卻令人失望
，該藥只能使ALS病人多存活3個(gè)多月
。

β－內(nèi)酰胺類抗生素對神經(jīng)疾病的治療作用

Rothstein等的重大發(fā)現(xiàn)為更有效地治療ALS及其他神經(jīng)疾病提供了全新的希望。頭孢曲松可誘發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體增加，并在脊髓培植物中促進(jìn)谷氨酸的清除

。更為重要的是
，頭孢曲松可使ALS小鼠模型的肌力衰退減緩，小鼠存活時(shí)間延長
。

由谷氨酸清除的增加所獲得的任何裨益亦適用于其他類型的興奮毒性的神經(jīng)損害

，如伴有血流減少的缺血性卒中。頭孢曲松介導(dǎo)的谷氨酸清除的增加可使因缺氧所致的神經(jīng)元死亡得以減少
，至少在細(xì)胞培養(yǎng)中是這樣
。

從ALS小鼠及其他神經(jīng)疾病模型中獲得的令人鼓舞的臨床前資料促進(jìn)了三期合并的臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，近日有望開始頭孢曲松安全性和治療ALS有效性的研究

。協(xié)作組的研究體現(xiàn)了由開始進(jìn)行藥物篩選（2000年初）到可能臨床實(shí)用的少見的快速周期
。這反映了篩選FDA已批準(zhǔn)藥物（對其安全性概況已有了解）的主要優(yōu)點(diǎn)。

藥物毒性的排除耗時(shí)費(fèi)錢

，且最終常常成為阻礙有希望的新藥開發(fā)的因素
。一旦出現(xiàn)不良副作用，就使藥物面臨挑戰(zhàn)
，即使在多中心臨床前和臨床試驗(yàn)后也是如此
。最近確認(rèn)的常用抗炎藥可增加心、腦卒中危險(xiǎn)性的例子就是一個(gè)教訓(xùn)
。而以1928年發(fā)現(xiàn)的青霉素為首的β－內(nèi)酰胺類抗生素則與此相反
，已成為當(dāng)今世界應(yīng)用最廣的藥物之一。盡管有關(guān)頭孢曲松長期應(yīng)用安全性的資料尚需進(jìn)一步收集
，但其安全性的最佳提示是人類安全應(yīng)用的歷史
。

我們有理由相信：上個(gè)世紀(jì)的老藥β－內(nèi)酰胺類抗生素有可能異軍突起地迎接本世紀(jì)的巨大挑戰(zhàn)之一：減緩迄今全世界正在盡最大努力但亦未能奏效的神經(jīng)疾病的發(fā)展。

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