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研究揭示：葛根素可解決腫瘤MDR難題

醫(yī)案日記 2023-06-20 06:35:13

腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的多藥耐藥性（MDR）是化療失敗的重要原因之一

。日前
，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院進(jìn)行的一項動物體外實驗發(fā)現(xiàn)
，中藥葛根的有效成分葛根素可通過減少P-糖蛋白（P-gp）
、多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）表達(dá)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞MDR
。

研究人員用50只無胸腺裸鼠建立人胃腺癌耐藥細(xì)胞SCC-7901/VCR原位移植耐藥模型

，在模型建立次日隨機(jī)分為生理鹽水組
、5-氟尿嘧啶（5-FU）組
、5-FU+葛根素組
、5-FU+異博定組
、葛根素組
。給藥3周后比較各組局部浸潤、遠(yuǎn)處臟器(肝脾)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況
，稱取瘤重計算各組抑瘤率
，應(yīng)用免疫組化法檢測各組胃癌組織中P-gp及MRP的表達(dá)情況。

結(jié)果表明

，化療組臟器轉(zhuǎn)移率均較生理鹽水組明顯降低
，葛根素組與生理鹽水組相比無顯著性差異。5-FU+葛根素組的抑瘤率(34.25％)高于5-FU組(11.02％)
，P-gp
、MRP表達(dá)明顯低于5-FU組，但遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移率與5-FU組相比無統(tǒng)計學(xué)意義
。葛根素組抑瘤率
、遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移率與生理鹽水組比較無統(tǒng)計學(xué)意義，但P-gp
、MRP表達(dá)與生理鹽水組比較有顯著差異
。說明葛根素能逆轉(zhuǎn)裸鼠原位移植瘤的多藥耐藥性，其逆轉(zhuǎn)機(jī)理與促使P-gp
、MRP表達(dá)減少有關(guān)
。

研究人員介紹，根據(jù)前期研究結(jié)果

，5-FU對于敏感細(xì)胞胃癌裸鼠模型的抑瘤率為51.3％
。本實驗5-FU組的瘤重與生理鹽水組相比差異明顯，抑瘤率為18.11％
，而平均體積與生理鹽水組相比無統(tǒng)計學(xué)意義
。因此可以認(rèn)為，耐藥性導(dǎo)致了5-FU的抑瘤率下降
。5-FU與葛根素同時應(yīng)用后
，抑瘤率從18.11％升至56.69％，與生理鹽水組相比差異顯著
。因為葛根素對腫瘤基本無殺傷作用
，所以結(jié)合體外實驗結(jié)果，可以得葛根素能逆轉(zhuǎn)腫瘤對5-FU的耐藥性
，增強(qiáng)5-FU殺傷力的結(jié)論
。

P-gp與MRP過表達(dá)是腫瘤耐藥機(jī)制中研究最多的，現(xiàn)認(rèn)為二者是MDR發(fā)生的主要機(jī)制

。P-gp是mdr-1基因編碼的分子量為170KD的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白
，作為能量依賴的藥物外排泵，可將化療藥物主動泵出細(xì)胞外，降低細(xì)胞毒藥物在細(xì)胞的積累
，從而減輕藥物對其本身的殺傷
。MRP是mrp基因編碼的由1531個氨基酸殘基構(gòu)成的糖蛋白，分子量為190KD
。Bre鄄uningcr等研究表明
，MRP在細(xì)胞膜及細(xì)胞漿內(nèi)均可表達(dá)
，分別引起細(xì)胞內(nèi)藥物累積障礙和分布異常
，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對多種化療藥物的耐藥性。

通過對以上兩個蛋白表達(dá)的檢測

，本研究發(fā)現(xiàn)
，P-gp和MRP蛋白參與了葛根素逆轉(zhuǎn)胃癌多藥耐藥性的過程，葛根素可以促使P-gp和MRP表達(dá)減少
，增加了化療藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度和積聚
，增強(qiáng)其療效。同時常規(guī)劑量的葛根素盡管無明顯的抑瘤效應(yīng)
，但仍然能夠檢測到P-gp和MRP表達(dá)顯著減少
，更加驗證了葛根素的逆轉(zhuǎn)作用。但其逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的作用還有待于臨床的進(jìn)一步驗證
，其作用機(jī)理更需要深入細(xì)致的研究
。

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