聚焦硝酸酯類耐藥

醫(yī)案日記 2023-06-20 09:38:33

硝酸酯類血管擴張劑是治療冠心病心絞痛的常用藥物,但是近年常有硝酸酯類耐藥的相關(guān)報道，引起了臨床醫(yī)生的重視

。

硝酸酯類耐藥現(xiàn)象

硝酸酯類耐藥是指連續(xù)用藥48～72小時后,其抗心肌缺血及擴血管效應(yīng)的降低或消失

。臨床表現(xiàn)為患者對同一劑量的硝酸酯類藥物的臨床效應(yīng)下降或消失,或伴有運動耐量的降低,必須增加劑量或合并其他措施(伍用巰基供體或短暫停藥)才能維持原來的效應(yīng)

。

在硝酸酯類耐藥現(xiàn)象中有假性和真性耐藥

。假性耐藥是指因血管外因素所致的硝酸酯耐藥現(xiàn)象，其機制為神經(jīng)

、內(nèi)分泌反饋調(diào)節(jié)和循環(huán)血容量增加,發(fā)生在硝酸甘油治療早期(24～48小時)

，即一開始大劑量的硝酸酯類就無血液動力學效應(yīng),常見于伴有右房高壓或周圍水腫的慢性心力衰竭患者。假性耐藥用利尿劑可逆轉(zhuǎn)

。

真性耐藥是指血管自身因素所致的耐藥現(xiàn)象

。其耐藥現(xiàn)象的發(fā)生、消失均迅速,任何硝酸酯類制劑連續(xù)應(yīng)用48～72小時后,即產(chǎn)生耐藥,而經(jīng)過一個短的停藥期(24小時)后,耐藥迅速消失

。

硝酸酯類還存在交叉耐藥現(xiàn)象

，即不同制劑或不同給藥途徑之間均可發(fā)生交叉耐藥,如用硝酸甘油貼膏產(chǎn)生耐藥后，若再口服消心痛也會有耐藥現(xiàn)象,這是因為所有硝酸酯類藥物都是通過生物轉(zhuǎn)化為一氧化氮而發(fā)揮作用的

。

硝酸酯類耐藥還有一個“特異耐藥現(xiàn)象”

，即：同一個體不同血管床，硝酸酯類耐藥性亦不同,一般先是靜脈血管床產(chǎn)生耐藥

，其次是小動脈

，最后為大動脈；不同系統(tǒng)器官的耐藥時間不同

，硝酸甘油治療第1小時內(nèi)就發(fā)生體液向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移

，但24~48小時的注射后，肺毛細血管楔壓才上升至治療前水平

，在治療72小時后才對心外膜冠狀動脈的舒張作用喪失

。

硝酸酯類耐藥發(fā)生機制

硝酸酯類耐藥性有關(guān)的機制尚未完全清楚,可能有幾種機制共同參與。近年來關(guān)于硝酸酯類耐藥機制的學說有多種

。

巰基耗竭學說

。這種被普遍接受的經(jīng)典學說認為，硝酸酯類在血管平滑肌的作用是通過酶與非酶反應(yīng)

，與巰基結(jié)合形成亞硝酸硫醇

，再轉(zhuǎn)化成一氧化氮。一氧化氮激活鳥苷酸環(huán)化酶,導致細胞內(nèi)環(huán)磷鳥苷(cGMP)增多,繼而胞漿內(nèi)Ca2+濃度降低,平滑肌松弛

。由于持續(xù)應(yīng)用硝酸酯類會導致巰基耗竭,激活型鳥苷酸環(huán)化酶減少

，則擴血管效應(yīng)減弱而出現(xiàn)耐藥。

神經(jīng)激素激活學說

。由于硝酸酯類的直接擴血管作用,反射性引起血漿兒茶酚胺

、精氨酸加壓素、血管緊張素II

、醛固酮水平的增加

。由于縮血管物質(zhì)增加,抵消了硝酸甘油的擴血管反應(yīng)，以及血容量增加的因素起作用。健康者硝酸甘油貼膏治療時,神經(jīng)體液會發(fā)生變化：用藥期間腎上腺素明顯升高,間歇期正常,提示治療期間有激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用

。另外

，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活在硝酸酯類耐藥中也起著很重要的作用。研究表明

，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利

、苯那普利或血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦可防止耐藥產(chǎn)生。

超氧陰離子增加學說

。這種學說認為

，硝酸酯類耐藥可能是由于激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，高水平的血管緊張素II激活血管內(nèi)膜的內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞氧化酶的活性

，而產(chǎn)生超氧陰離子

。超氧陰離子與硝酸甘油轉(zhuǎn)化的一氧化氮結(jié)合，導致大量一氧化氮失活而表現(xiàn)耐藥

。有研究發(fā)現(xiàn)

，用硝酸甘油0.4毫克/小時連續(xù)給藥3天后,去血管內(nèi)膜的兔主動脈環(huán)對硝酸甘油擴血管反應(yīng)增強,而保留血管內(nèi)膜的主動脈環(huán)反應(yīng)減弱,并發(fā)現(xiàn)硝酸甘油治療后血管內(nèi)膜超氧陰離子水平是對照組的兩倍,且其耐藥現(xiàn)象可被超氧陰離子清除劑脂質(zhì)超氧化物歧化酶所阻斷。

內(nèi)皮素-1分泌增加學說

。這種學說認為

，硝酸酯類藥物連續(xù)使用時,血管平滑肌細胞分泌內(nèi)皮素-1增加,內(nèi)皮素-1通過直接與特異性受體結(jié)合，產(chǎn)生較強的縮血管作用

，同時還激活蛋白激酶-C

，蛋白激酶-C作為縮血管物質(zhì)的第二信使,增強血管對血管緊張素II反應(yīng)。目前已經(jīng)用細胞免疫方法證實

，硝酸甘油治療后內(nèi)皮素-1增加

。

硝酸酯類耐藥的防治

間歇給藥法、偏心給藥法和增量法

。間歇給藥法可防止耐藥,其間歇期取決于藥物的半衰期,保證每日有一定的無硝酸酯期:硝酸甘油需大于8～12小時

；消心痛需大于12～14小時。偏心給藥法即在7：00

、12：00